逍遙散及其活性成分抗阿爾茨海默病作用的研究進(jìn)展

朱美薇，楊芳芳，聶澤卉，周小影，劉宇萌，代曉芳，管慶霞

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

阿爾茨海默病是一種與年齡高度相關(guān)的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］，可引發(fā)患者記憶定向能力減退、精神行為異常、生活自理能力喪失等變化，晚期患者因全身系統(tǒng)功能退化，多器官并發(fā)癥死亡。截至2020 年，我國(guó)阿爾茨海默病患者數(shù)量高達(dá)983 萬(wàn)例，已經(jīng)成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的第五大原因［2］，預(yù)計(jì)2030 年，我國(guó)阿爾茨海默病患者年治療總費(fèi)用將高達(dá)5 074.9 億美元［3］，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

目前，對(duì)于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的闡釋主要集中于β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)、Tau 蛋白過(guò)度磷酸化、氧化應(yīng)激、膽堿能損傷［4］。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)阿爾茨海默病是一種系統(tǒng)性疾病，其疾病起源受多因素、多層面影響，如慢性應(yīng)激［5］、肝臟疾?。?-7］、外周炎癥、外周代謝系統(tǒng)異常［8-9］等均是引起阿爾茨海默病病理形態(tài)改變的重要驅(qū)動(dòng)因素。

目前，臨床上主要使用乙酰膽堿酯酶（AChE） 抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR） 阻斷劑［10］，其靶點(diǎn)單一，無(wú)法改善阿爾茨海默病發(fā)病的系統(tǒng)性誘因，不足以逆轉(zhuǎn)病程。中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展為抗阿爾茨海默病藥物的開(kāi)發(fā)提供了潛在方向，越來(lái)越多的經(jīng)典名方被用于治療阿爾茨海默病。逍遙散為治療抑郁癥的經(jīng)方，其對(duì)中樞系統(tǒng)的阿爾茨海默病致病因子及通路的表達(dá)具有多重調(diào)控作用，可改善阿爾茨海默病的多種病理形態(tài)，且臨床研究證明其療效切實(shí)有效［11-14］。本文對(duì)逍遙散及其主要活性成分防治阿爾茨海默病的藥理作用進(jìn)行綜述，以期為其深入發(fā)展提供理論依據(jù)。

1 逍遙散全方的抗阿爾茨海默病作用

逍遙散源于《太平惠民和劑局方》，以柴胡為君藥，白芍、當(dāng)歸為臣藥，白術(shù)、茯苓、甘草、薄荷為使藥，生姜為佐藥配伍成方［15］。功效為疏肝解郁、養(yǎng)血健脾、調(diào)和肝脾。

中醫(yī)理論認(rèn)為，肝乃阿爾茨海默病發(fā)病的先天之因，脾胃為后天之本［16］。肝主疏泄，并藏血藏魂。肝血失養(yǎng)，肝力匱乏，則氣血郁滯，難養(yǎng)臟腑神魄。脾健運(yùn)，消化水谷精微。水濕停驟，則繼生痰濕，上蒙清竅； 精微不化，氣血化原不足，則不濟(jì)腦髓，神明失養(yǎng)。此外，脾土與肝木密切相關(guān)，肝之藏血，與脾之運(yùn)化相屬； 脾之運(yùn)化，賴肝之疏泄，肝郁、脾虛常常并發(fā)并存。《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病篇》云： “見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，故“肝血瘀滯、脾虛痰濕” 為阿爾茨海默病的主要病機(jī)，“疏肝健脾、氣血雙補(bǔ)、肝脾同調(diào)” 為其主要治則。逍遙散全方八味藥配伍，柴胡、白芍、當(dāng)歸滋養(yǎng)先天，茯苓、白術(shù)益補(bǔ)后天，氣血同調(diào)、行瘀化痰，去濁開(kāi)竅，濡養(yǎng)大腦，消阿爾茨海默病邪滯標(biāo)實(shí)之癥［17］。

目前，逍遙散通過(guò)“疏肝、健脾、養(yǎng)血” 三者結(jié)合協(xié)同起效的抗阿爾茨海默病作用已在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中得到驗(yàn)證，王虎平等［18］以腹腔注射D-半乳糖制備阿爾茨海默病小鼠模型，評(píng)價(jià)逍遙散全方及疏肝、健脾、養(yǎng)血拆方配對(duì)組的抗阿爾茨海默病作用，研究顯示，各給藥組阿爾茨海默病小鼠血清中丙二醛（MDA）、AchE 活性降低，同時(shí)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）、超氧化物歧化酶（SOD） 活性升高，阿爾茨海默病小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力均有提升，且逍遙散全方組防治效果最好。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）紊亂為肝郁的現(xiàn)代病理表現(xiàn)，其負(fù)反饋所引起的糖皮質(zhì)激素水平升高會(huì)導(dǎo)致海馬區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異變，從而損害認(rèn)知功能并最終致使阿爾茨海默病的發(fā)生。范耀耀等［19］研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散可通過(guò)抑制阿爾茨海默病大鼠海馬組織內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR） 抑制性蛋白FKBP51 表達(dá)增強(qiáng)GR、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF） 的激活與表達(dá)，從而維持HPA 軸的穩(wěn)態(tài)，緩解慢性應(yīng)激反應(yīng)下的海馬組織損傷，同時(shí)逍遙散還可降低阿爾茨海默病標(biāo)志物淀粉樣蛋白前體（APP） 的表達(dá)，減少病理產(chǎn)物Aβ 淀粉樣沉積。陳美秀等［20］對(duì)逍遙散起效的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)逍遙散石油醚部位組對(duì)慢性應(yīng)激復(fù)合阿爾茨海默病體外模型的細(xì)胞損傷緩解效果最佳，且逍遙散對(duì)該細(xì)胞模型動(dòng)態(tài)表達(dá)的影響與陽(yáng)性對(duì)照藥物GR 受體拮抗劑米非司酮類似，進(jìn)一步鞏固證實(shí)了FKBPs/GR/BDNF 通路介導(dǎo)的HPA 軸調(diào)節(jié)功能為逍遙散抗阿爾茨海默病的重要作用途徑。

綜上所述，逍遙散全方可調(diào)節(jié)多種與阿爾茨海默病相關(guān)的酶、遞質(zhì)及蛋白表達(dá)，但目前已探明的全方作用機(jī)制和靶點(diǎn)十分單一，對(duì)于起效內(nèi)涵仍然解釋不足。因此，衡量逍遙散主要活性成分與疾病靶點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)度，整合分析活性成分在全方抗阿爾茨海默病作用中的調(diào)控程度，并對(duì)逍遙散整體作用的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，是深入揭示逍遙散對(duì)于阿爾茨海默病系統(tǒng)性治療機(jī)制的關(guān)鍵。

2 逍遙散單味藥及其活性成分的抗阿爾茨海默病作用

2.1 白芍 白芍也稱白花芍藥，是毛茛科植物芍藥PaeonialactifloraPall.的干燥根，味苦酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血補(bǔ)肝之功效［21］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白芍中關(guān)鍵活性成分芍藥苷、齊墩果酸、丹皮酚均對(duì)阿爾茨海默病具有藥效作用。

芍藥苷是白芍中主要的萜類糖苷化合物，可穿透血腦屏障且副作用少［22］。Kong 等［23］發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可降低5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠海馬體的Aβ 斑塊沉積，并通過(guò)抑制星狀膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低相關(guān)炎癥因子水平而改善神經(jīng)炎癥，該作用可被選擇性腺苷A1 受體拮抗劑DPCPX 逆轉(zhuǎn)，提示芍藥苷可能通過(guò)激活腺苷A1 受體而作為阿爾茨海默病的潛在治療劑。丹皮酚是白芍中主要的酚酸類有效成分，可改善多種阿爾茨海默病動(dòng)物模型的認(rèn)知記憶能力，其血腦屏障穿透性好，可有效識(shí)別親脂性胺從而結(jié)合新型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白逆向轉(zhuǎn)運(yùn)穿透血腦屏障［24］，以上特性使丹皮酚成為一種頗具前景的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療劑。Meng 等［25］每天灌胃給予APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠丹皮酚20 mg/kg，連續(xù)3 周，小鼠皮層與海馬體內(nèi)Aβ42、Aβ40水平降低，Aβ 斑塊沉積減少，其學(xué)習(xí)能力和行為表現(xiàn)提升； 免疫學(xué)熒光染色結(jié)果顯示，丹皮酚還可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化而改善神經(jīng)炎癥。齊墩果酸是白芍中主要的三萜類化合物，Wang等［26］研究發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣信號(hào)通路來(lái)降低突觸神經(jīng)元Ca2＋濃度，從而維持神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和神經(jīng)元突觸的可塑性，改善Aβ25-35誘導(dǎo)的阿爾茨海默病大鼠模型記憶喪失。Castellano 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸可降低脂多糖（LPS） 誘導(dǎo)的BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎癥相關(guān)因子水平并減少一氧化氮（NO） 釋放，從而抑制該體外模型過(guò)度活化引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制與編碼炎癥因子和一氧化氮合酶（iNOS） 基因表達(dá)的降低有關(guān)。

2.2 白術(shù) 白術(shù)為菊科植物白術(shù)AtractylodesmacrocephalaKoidz.的干燥根莖，具有健脾益氣、燥濕利水的功效，被稱為“補(bǔ)氣健脾第一要藥”［28］。《神農(nóng)本草經(jīng)》 中記載：“術(shù)，味微溫……做煎餌，久服輕身延年，不饑”。白術(shù)質(zhì)多脂液，味甘可滋脾氣虧虛，性溫能燥脾健運(yùn)，以祛痰濕聰神竅為標(biāo)，利髓海生化之源為本，體現(xiàn)了逍遙散標(biāo)本兼顧治療阿爾茨海默病的原則，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)中的活性成分白術(shù)內(nèi)酯I、雙白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、綠原酸具有抗阿爾茨海默病的藥效作用。

中醫(yī)理論認(rèn)為自噬功能受阻是脾虛的表現(xiàn)，且Aβ 淀粉樣蛋白的異常聚集與體內(nèi)津液運(yùn)化失常引起的痰邪沉積具有關(guān)聯(lián)性［29］，多項(xiàng)研究表明白術(shù)可通過(guò)調(diào)控多種途徑而增強(qiáng)Aβ 淀粉的自噬與降解。初雙等［30］研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)乙醇提取物可通過(guò)激活PPAR-γ 通路促進(jìn)其核移位，并提高其下游靶基因的表達(dá)，從而促進(jìn)Aβ 淀粉的自噬過(guò)程，減少Aβ 淀粉樣沉積。吳麗敏等［31］首先在細(xì)胞趨化實(shí)驗(yàn)中初步確定了白術(shù)提取物可促進(jìn)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲(chóng)APP 蛋白的降解，減少Aβ 淀粉樣沉積從而改善學(xué)習(xí)記憶能力； 通過(guò)進(jìn)一步的細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制與上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子EB-肝臟激酶B1-單磷酸腺苷活化蛋白激酶（TFEB-LKB1-AMPK） 通路，增強(qiáng)溶酶體自噬過(guò)程有關(guān)。膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)于學(xué)習(xí)記憶功能具有重要調(diào)節(jié)作用，是抗阿爾茨海默病藥物的主要靶區(qū)。已有現(xiàn)代證候研究表明，脾虛與腦組織內(nèi)AchE 含量異常引發(fā)的神經(jīng)損傷密切相關(guān)［32］，因此從中藥當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的中樞AchE 抑制劑成為阿爾茨海默病藥物開(kāi)發(fā)的重要來(lái)源。楊郴［33］通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)初步發(fā)現(xiàn)雙白術(shù)內(nèi)酯與AchE 蛋白具有穩(wěn)定的結(jié)合性，進(jìn)一步的細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雙白術(shù)內(nèi)酯對(duì)于AchE 過(guò)表達(dá)的MEF 細(xì)胞和293T 細(xì)胞具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制可能與抑制糖原合成酶激酶3β （GSK-3β） 的活性有關(guān)。毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2 （CHRM2） 對(duì)突觸前乙酰膽堿釋放具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，可延長(zhǎng)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（LTP），緩解認(rèn)知功能損傷［34］。胡倩等［35］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)白術(shù)的有效成分、關(guān)鍵靶標(biāo)及相關(guān)通路進(jìn)行篩選與分析，結(jié)果顯示，膽堿能神經(jīng)是白術(shù)抗阿爾茨海默病作用的關(guān)鍵通路，CHRM2 為該通路的關(guān)鍵作用靶標(biāo)，提示白術(shù)對(duì)于膽堿能神經(jīng)具有直接影響作用。此外，白術(shù)中的酚酸類化合物綠原酸可通過(guò)抑制炎癥小體NOD 樣受體蛋白3（NLRP3） 活化，緩解Aβ 誘導(dǎo)的阿爾茨海默病小鼠神經(jīng)炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［36-37］。

綜上所述，白術(shù)以補(bǔ)脾健氣法論治阿爾茨海默病的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代證候?qū)W均有較為有力的理論支撐，是逍遙散治療阿爾茨海默病作用中的關(guān)鍵組成部分，但目前對(duì)白術(shù)抗阿爾茨海默病作用的研究多為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，且研究重點(diǎn)局限于較為單一的靶點(diǎn)和藥效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，缺乏廣泛的機(jī)制研究和現(xiàn)代藥理學(xué)驗(yàn)證，因此需要開(kāi)展多靶點(diǎn)、多通路、多種生物標(biāo)志物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以進(jìn)行系統(tǒng)性的探索。

2.3 柴胡 柴胡為傘形科植物柴胡BupleurumchineseDC.及狹葉柴胡BupleurumscorzonerifoliumWilld.的干燥根，味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有疏散退熱、疏肝解郁的功效［28］。

柴胡皂苷是柴胡中主要的活性成分，Li 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可通過(guò)激活細(xì)胞核Nrf2 通路負(fù)性調(diào)節(jié)β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1 （BACE1） 與核因子-κB （NF-κB） 的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，減少APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠海馬體中Aβ 淀粉樣斑塊的產(chǎn)生與沉積，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。此外，有研究表明柴胡與炙甘草配伍可增加柴胡皂苷的吸收，對(duì)柴胡藥效發(fā)揮具有積極作用，體現(xiàn)了逍遙散遵循“君臣佐使” 的整體觀思想?yún)f(xié)同治療阿爾茨海默病的辨證內(nèi)涵［39］。

槲皮素是存在于柴胡中的黃酮醇類化合物，具有廣泛的生物活性，可通過(guò)誘導(dǎo)自噬、抑制Aβ 淀粉樣沉積、增強(qiáng)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗神經(jīng)炎癥等多種途徑發(fā)揮抗阿爾茨海默病的作用［40-41］。作為一種潛在的治療阿爾茨海默病的天然小分子活性物質(zhì)，槲皮素對(duì)不同類型的阿爾茨海默病模型均有治療作用［42］。Jain 等［43］發(fā)現(xiàn)槲皮素可逆轉(zhuǎn)魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的小鼠記憶認(rèn)知功能受損，并且可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化引起的神經(jīng)炎癥從而緩解小鼠的黑質(zhì)、海馬區(qū)域的神經(jīng)病變。Olayinka 等［44］發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的阿爾茨海默病小鼠模型的記憶功能障礙具有較好的改善作用，可通過(guò)降低炎癥因子TNF-α、IL-6 水平延緩神經(jīng)炎癥引起的海馬亞區(qū)和前額葉皮層神經(jīng)元細(xì)胞凋亡過(guò)程。載脂蛋白4 （ApoE4） 作為當(dāng)前阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，其主要在肝臟和中樞系統(tǒng)生成，最新研究發(fā)現(xiàn)，肝臟途徑生成的ApoE4 還可通過(guò)破壞腦血管功能及加速Aβ淀粉樣沉積從而損害神經(jīng)突觸的可塑性［45］； 神經(jīng)系統(tǒng)星狀膠質(zhì)細(xì)胞衍生的ApoE4 可加速血腦屏障的破壞［46］，抑制海馬神經(jīng)元樹(shù)突和突觸形成所需的膽固醇生成［47］，加劇認(rèn)知功能的凋敗。Mountaki 等［48］研究表明，槲皮素可通過(guò)降低ApoE4 基因表達(dá)，抑制神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)Aβ42的攝取和氧化應(yīng)激反應(yīng)，但該研究?jī)H進(jìn)行了初步探討，目前以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)雙途徑生成的ApoE4 為靶點(diǎn)發(fā)揮抗阿爾茨海默病作用天然活性藥物的研究極少，因此相關(guān)藥物和具體的作用機(jī)制仍需要深入的篩選和發(fā)掘。

2.4 當(dāng)歸 當(dāng)歸是傘形科草本植物當(dāng)歸Angelicasinensis（Oliv.） Diels 的干燥根［28］，性溫潤(rùn)燥，味辛散上揚(yáng)，歸肝、心、脾經(jīng)，既可行血通滯，又可補(bǔ)血濡虛，為“血中之氣藥”，其氣血同調(diào)之功效可對(duì)應(yīng)治療阿爾茨海默病病機(jī)“瘀阻腦絡(luò)癥”［49］。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸所富含的功效成分當(dāng)歸多糖、阿魏酸、藁本內(nèi)酯均對(duì)阿爾茨海默病有較好的藥效作用。王虎平［50］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸揮發(fā)油可劑量依賴性地提高阿爾茨海默病大鼠血清中乙酰膽堿（Ach） 水平，并降低海馬組織MDA、APP、Aβ1-42水平，縮短阿爾茨海默病大鼠在水迷宮內(nèi)的逃避潛伏期和首次達(dá)到原平臺(tái)的潛伏期，提升其學(xué)習(xí)記憶能力。Kudoh 等［51］的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含有阿魏酸和當(dāng)歸提取物的膳食補(bǔ)充劑對(duì)于輕度認(rèn)知障礙（MCI） 具有明顯的治療作用。Du等［52］發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖可通過(guò)激活腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-原肌球蛋白相關(guān)受體kinase B-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（BDNF/TrKB/CREB） 途徑降低神經(jīng)炎癥相關(guān)因子的參數(shù)，從而緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡數(shù)量。阿魏酸是當(dāng)歸的特征性酚酸類有效成分，具有抗神經(jīng)炎癥和抗氧化應(yīng)激作用，被廣泛應(yīng)用于嚙齒類動(dòng)物的阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)中，目前已有大量研究結(jié)果表明阿魏酸對(duì)阿爾茨海默病具有顯著的治療作用［53］。Wang 等［54］研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸可結(jié)合內(nèi)皮素受體-A （ETRA） 以抵消內(nèi)皮素-1 （ET-1）介導(dǎo)的腦毛細(xì)血管收縮，改善小鼠海馬毛細(xì)血管密度和直徑的降低，從而顯著緩解海馬組織內(nèi)的Aβ 斑塊沉積。許英等［55］在穩(wěn)定表達(dá)人APP 蛋白的體外模型SH-APP 細(xì)胞中初步考察了阿魏酸的抗阿爾茨海默病作用，研究證實(shí)阿魏酸能夠抑制Aβ 分泌，并通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸化GSK-3β 蛋白及抑制促凋亡蛋白caspase-9 表達(dá)從而提高細(xì)胞活力發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。藁本內(nèi)酯是當(dāng)歸中含量較高的揮發(fā)油成分之一，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、改善神經(jīng)元功能及血腦屏障通透性等作用，其分子量小，分子極性表面積小，對(duì)血腦屏障穿透力強(qiáng)，口服利用度較高，是改善中樞神經(jīng)損傷疾病極具潛力的天然活性成分［56］。Zhao 等［57］研究發(fā)現(xiàn)，藁本內(nèi)酯可通過(guò)上調(diào)肝臟激酶B1-腺苷酸活化蛋白激酶-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（LKB1-AMPK-mTOR） 通路增強(qiáng)細(xì)胞自噬功能及線粒體活性，從而抑制具有神經(jīng)元細(xì)胞特征的氧葡萄糖剝奪/再灌注PC12 細(xì)胞的凋亡。藁本內(nèi)酯的抗阿爾茨海默病作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也有驗(yàn)證，快速老化癡呆模型小鼠（SAMP8） 與人類阿爾茨海默病的病理特征和行為癥狀具有很高的一致性。Zhu 等［58］研究發(fā)現(xiàn)，藁本內(nèi)酯可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體融合與分裂蛋白 （Mfn1、Mfn2、PDrp1） 動(dòng)態(tài)平衡，從而預(yù)防SAMP8 小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的線粒體損傷，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的細(xì)胞凋亡。

綜上所述，逍遙散全方及其主要活性成分對(duì)阿爾茨海默病具有多方位的藥理作用，此外，方中甘草及其活性成分也對(duì)阿爾茨海默病具有較為明顯的防治作用，逍遙散抗阿爾茨海默病的具體機(jī)制見(jiàn)圖1 所示［59-81］。

圖1 逍遙散及其主要活性成分抗阿爾茨海默病作用機(jī)制

3 結(jié)語(yǔ)與展望

逍遙散及其活性成分可通過(guò)減少Aβ 沉積、抑制Tau 蛋白過(guò)度磷酸化、抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、改善神經(jīng)炎癥、調(diào)節(jié)自噬、減輕氧化應(yīng)激等多種途徑協(xié)同發(fā)揮抗阿爾茨海默病作用，具有廣闊的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用前景。然而，現(xiàn)階段的研究仍顯不足。

中藥藥理成分的雜泛性賦予了中藥復(fù)方多靶點(diǎn)協(xié)同起效的優(yōu)勢(shì)，但也造成了具有針對(duì)性的天然藥物活性成分難以篩選的難題。逍遙散治療阿爾茨海默病的起效形式及各成分之間的相互影響尚不明晰，其作用機(jī)制與量效關(guān)系仍然難以完全闡明，缺乏定量指標(biāo)和給藥依據(jù)，現(xiàn)階段在關(guān)于逍遙散治療阿爾茨海默病的臨床研究中，用法用量仍非常具有主觀性，使其治療應(yīng)用受到限制。

肝性腦病及肝腦軸的病理學(xué)聯(lián)系為探究疏肝解郁類中藥以系統(tǒng)生物學(xué)角度論治阿爾茨海默病提供了啟示，逍遙散對(duì)阿爾茨海默病及其相關(guān)誘因性疾病如抑郁癥、非酒精性脂肪肝、2 型糖尿病等均有較好的治療作用，可有效降低外周及中樞系統(tǒng)阿爾茨海默病致病因子及通路的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)阿爾茨海默病疾病過(guò)程的整體調(diào)控作用。但目前其大部分研究重點(diǎn)僅指向神經(jīng)系統(tǒng)，未能揭示其對(duì)阿爾茨海默病系統(tǒng)性的疾病起源以及廣泛的共病基礎(chǔ)的影響，中藥及逍遙散對(duì)阿爾茨海默病的調(diào)控機(jī)制仍有待挖掘。因此，如果能將阿爾茨海默病的中醫(yī)分證病理與現(xiàn)代病理學(xué)相聯(lián)系統(tǒng)一，將進(jìn)一步拓寬中藥對(duì)于阿爾茨海默病臨床治療的應(yīng)用思維，同時(shí)也將為中醫(yī)藥疏肝健脾法防治阿爾茨海默病提供更廣闊的可能途徑。

經(jīng)典名方凝聚著祖國(guó)中醫(yī)藥文化傳承數(shù)千年以來(lái)的智慧結(jié)晶，隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷推進(jìn)，生物組學(xué)、指紋圖譜、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子印跡技術(shù)、分子對(duì)接技術(shù)等現(xiàn)代技術(shù)及研究方法與傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究日益融合，必將推動(dòng)中藥復(fù)方抗阿爾茨海默病作用的研究與傳統(tǒng)制劑的二次開(kāi)發(fā)，加快中醫(yī)藥現(xiàn)代化的腳步，傳揚(yáng)中醫(yī)藥的文化精髓。