中醫(yī)藥治療膜性腎病足細(xì)胞損傷的研究進(jìn)展

黎 梅 陳雙琴

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 南寧 530000

膜性腎病(membrane nephropathy，MN)是見于各年齡階段的自身免疫性腎小球疾病，主要病理特點為腎小球基底膜增厚和免疫復(fù)合物沉積；MN包括病因不明的疾病(原發(fā)性MN/PMN或特發(fā)性MN/IMN)和由其他原因(繼發(fā)性MN/SMN)引起的疾病，包括癌癥、感染(如乙型肝炎)、藥物反應(yīng)和自身免疫性疾病(如狼瘡)。PMN和SMN分別約占MN病例的75%～80%和20%～25%。MN是腎移植后復(fù)發(fā)的主要腎小球疾病，膜性腎病不僅給患者造成軀體不適與精神損害，還給社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，應(yīng)積極總結(jié)中醫(yī)藥治療膜性腎病的作用機(jī)制與療效。

文獻(xiàn)檢索：文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、重慶維普、中國知網(wǎng)、Embase 和 PubMed 數(shù)據(jù)庫。檢索年限均從各數(shù)據(jù)庫建庫至 2022年12月30日。

檢索方法：中文數(shù)據(jù)庫采用在標(biāo)題或關(guān)鍵詞中檢索 [“膜性腎病”或“特發(fā)性膜性腎病”或“繼發(fā)性膜性腎病”或“膜性腎病足細(xì)胞損傷”]且 在全文或不限定字段中檢索“中醫(yī)”或“中醫(yī)藥”或“中西醫(yī)結(jié)合”。英文數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用檢索詞：“traditional Chinese medicine”“combine traditional Chinese and western medicine”“membranous nephropathy”“Idiopathic membranous nephropathy”“secondary membranous nephropathy”。

1 膜性腎病與足細(xì)胞

膜性腎病(MN)是一種非炎癥性的器官特異性自身免疫性腎小球疾病，其主要以足細(xì)胞損傷為重要特征，表現(xiàn)為腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡而導(dǎo)致的腎小球基底膜增厚及腎小球硬化[1]。足細(xì)胞是腎小球內(nèi)臟上皮細(xì)胞，與基底膜(GBM)、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞一樣是高度分化的細(xì)胞，維持腎臟的血尿過濾屏障功能。在MN過程中，因為免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，足細(xì)胞受損，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。大量的研究表明足細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制與多種生理變化有關(guān)，如氧化應(yīng)激、炎癥、自噬和凋亡。然而，足細(xì)胞腎損傷的詳細(xì)機(jī)制尚未清楚。

2 中醫(yī)藥治療膜性腎病足細(xì)胞損傷的基礎(chǔ)和臨床研究

中醫(yī)學(xué)中無膜性腎病之病名，膜性腎病(MN)為病理診斷病名，中醫(yī)根據(jù)癥狀將MN歸于“脹滿”“腰痛”“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇。根據(jù)中醫(yī)理論，本病的病機(jī)以脾腎氣虛、氣陰兩虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛以及濕濁、血瘀、濕熱為主要病機(jī)。近年來，中醫(yī)藥醫(yī)治膜性腎病的研究曾經(jīng)獲得很大的進(jìn)展，很多研究表明中醫(yī)藥能夠減少西醫(yī)藥的用量及減輕西藥所造成的不良反應(yīng)，能在不增加不良反應(yīng)風(fēng)險的情況下提高整體治療效果，為膜性腎病足細(xì)胞損傷的治療提供新的方法。

2.1 單味中藥及提取物治療膜性腎病足細(xì)胞損傷 黃酮類化合物(SGT)是土茯苓提取物的主要有效成分，孫杰瑜等[2]實驗研究表明，SGT治療膜性腎病主要通過調(diào)控足細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的過程及抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(p38/ERK )、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相關(guān)分子的表達(dá)。川芎其提取物主要為川芎嗪，程閏夏等[3]研究表明，川芎嗪調(diào)控膜性腎病固有細(xì)胞的凋亡，減少足細(xì)胞的損傷，保護(hù)腎功能，主要是通過上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)和減少人單克隆抗體(Bax)的表達(dá)來實現(xiàn)的。Junqi Chen等[4]研究表明，丹酚酸B (SalB)通過上調(diào)系膜細(xì)T信號通路，從而緩解足細(xì)胞的損傷程度。Honghong Shia等[5]研究表明，雷公藤提取物治療IMN患者主要通過調(diào)控晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE信號通路)、白細(xì)胞介素17(IL-17)信號通路、腫瘤壞死因子(TNF)信號通路、toll樣受體(ALR)信號通路。Qiu Di Tu等[6]研究表明，姜黃素改善被動海曼腎炎(PHN)大鼠腎功能、抑制腎臟氧化應(yīng)激、改善足細(xì)胞的損傷程度，其機(jī)制與抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/磷脂酰肌醇-3-激酶的下游分子(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、強(qiáng)化核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)/血紅素氧合酶1(HO-1)信號通路有比較大的關(guān)系。王濤等[7]研究證實，車前子提取物治療膜性腎病患者，主要通過調(diào)控Bcl-2、Bax和半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的mRNA的表達(dá)，從而降低蛋白表達(dá)水平，減少腎組織細(xì)胞凋亡。何依玲等[8]研究結(jié)果表明，白藜蘆醇治療膜性腎病，改善足細(xì)胞，保護(hù)腎功能，主要以調(diào)控PI3K/AKt/mTOR信號通路有關(guān)。

2.2 中藥復(fù)方制劑治療膜性腎病足細(xì)胞損傷

2.2.1 經(jīng)典方藥 Xin-Hui Wang等[9]認(rèn)為，健脾祛濕和絡(luò)方(JQHF)可通過激酶1(PINK1)/ E3泛素連接酶(Parkin)通路抑制細(xì)胞凋亡和提高線粒體的自噬能力，減輕足細(xì)胞損傷的程度，保護(hù)殘存的腎功能，減緩MN的加重速度。KaiPi Wu等[10]研究表明，健脾祛濕和絡(luò)方加減有利于緩解脾腎氣虛型IMN患者的臨床癥狀，降低尿酸(UA)水平，升高Alb水平，減輕足細(xì)胞的損傷程度。Yu Gao等[11]研究表明，麻黃附子腎濁湯(MFSD)能顯著降低PHN大鼠的尿蛋白水平和緩解足細(xì)胞損傷的程度，并相應(yīng)改善腎臟病理，其改善MN的效果與環(huán)孢素A (CsA)單獨治療相當(dāng)。MSFD治療PHN大鼠模型后腎組織自噬能力提高和Wnt/β-catenin通路下調(diào)。研究證實了Wnt/β-catenin信號與MN自噬之間的聯(lián)系，也證明MFSD可通過該通路治療MN。Huan Lu等[12]研究表明，溫陽利水湯(WYD)可通過增加Bcl-2表達(dá)、降低P53基因表達(dá)來調(diào)節(jié)足細(xì)胞的凋亡，減輕蛋白尿，降低三磷酸尿苷(UTP)，恢復(fù)腎臟組織損傷，緩解足細(xì)胞損傷的程度。溫陽活血利水方能明顯緩解IMN患者的臨床癥狀、降低24小時尿蛋白保護(hù)腎功能、減少并發(fā)癥的發(fā)生，其機(jī)制可能與調(diào)控足細(xì)胞組織中Klotho基因、突觸極蛋白(Synaptopodin)、裂孔隔膜蛋白(nephrin)m RNA、瞬時受體電位通道(TRPC6)、組織蛋白酶L(CatL)的表達(dá)[13-16]，減輕纖維肌動蛋白(F-actin)的重構(gòu)，減少足細(xì)胞內(nèi)的鈣離子(Ca2+)濃度，穩(wěn)定細(xì)胞骨架，改善足細(xì)胞足突的融合有關(guān)。關(guān)冰等[17]研究證實，健脾益腎活血方能夠上調(diào)裂孔隔膜蛋白(Nephrin)、足蛋白(Podocin)的表達(dá)，維持足細(xì)胞裂孔隔膜的結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定、減輕足細(xì)胞的損傷，延緩膜性腎病的進(jìn)展，減輕膜性腎病患者的不適反應(yīng)。孫雪艷等[18]認(rèn)為益氣腎活血方對膜性腎病患者具有降低尿蛋白、改善足細(xì)胞損傷的程度、保護(hù)殘存的腎功能的作用，主要與降低血清磷脂酶A2受體抗體滴度有關(guān)。

2.2.2 經(jīng)驗用方 以黃芪、三七為主要成分的三七口服液(SQ)是一種治療慢性腎臟疾病的方劑型產(chǎn)品。Ruimin Tian等[19]研究表明，SQ能降低蛋白尿，升高血清白蛋白，改善足細(xì)胞的損傷。其主要機(jī)制與SQ減少C3和IgG沉積、恢復(fù)podocin和synaptopodin的表達(dá)、抑制核因子κB(NF-κB)信號通路的激活有關(guān)。結(jié)果表明，SQ能夠減少膜性腎病患者的蛋白尿、改善腎功能和提高臨床療效，與NFκB的抑制有關(guān)。Xiaowan Wang等[20]研究認(rèn)為，SQ可顯著抑制實驗性被動海曼腎炎(PHN)大鼠足細(xì)胞的凋亡，顯著降低活化的半胱氨酸蛋白酶(Caspase-3)水平或Bax/Bcl-2比值。此外，發(fā)現(xiàn)核因子紅系2相關(guān)因子-2/血紅素加氧酶1 (Nrf2/HO-1)通路介導(dǎo)了SQ在足細(xì)胞中的抗凋亡作用，證實SQ通過Nrf2/HO-1通路減輕PHN大鼠足細(xì)胞凋亡和蛋白尿。芪地固腎片治療膜性腎病大鼠，其機(jī)制可能是通過影響NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體合成及腎小球上的 M 型磷脂酶 A2 受體(PLA2R)抗原和(或)抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)的基因表達(dá)，下調(diào)白介素-1(IL-1)、白介素(IL-18)炎癥因子的表達(dá)[21-23]。雷公藤甲素在國際常用于醫(yī)治MN，Qiang Wan等[24]研究結(jié)果表明，雷公甲素能夠改善pm 2.5誘導(dǎo)的膜性腎病足細(xì)胞損傷的程度，保護(hù)殘存的腎功能，提高臨床療效，減輕膜性腎病的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，其保護(hù)作用與克制NF-κB信號通路有關(guān)。呂芳等[25]研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊可以減輕腎組織及足細(xì)胞的損傷，從而延緩特發(fā)性膜性腎病的病情進(jìn)展，其作用機(jī)制可能與百令膠囊能減低抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及血白蛋白(AIb)的水平有關(guān)。蔡小凡等[26]發(fā)現(xiàn)，參芪膜腎顆粒干預(yù)膜性腎病模型大鼠2周、4周后，參芪膜腎顆粒組24h尿蛋白顯著下降，模型組大鼠腎小球基底膜及足細(xì)胞足突融合、消失等病理損傷的情況比對照組輕，而且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其主要機(jī)制是上調(diào)Podocin、Podocalyxin等的mRNA的表達(dá)，從而減輕膜性腎病足細(xì)胞的損傷程度，保護(hù)殘存的腎功能，減輕膜性腎病患者的不適。郝文霞等[27]認(rèn)為降脂通洛膠囊減輕足細(xì)胞損傷，保護(hù)腎功能，其主要作用機(jī)制與調(diào)控磷酸腺苷依賴性蛋白激酶(MPK)-哺乳動物雷帕霉素(mTOR)通路、增強(qiáng)足細(xì)胞活性有關(guān)。馬赟等[28]研究顯示，宣通三焦、活血通路方顆粒通過上調(diào)腎組織中Nephrin與NEPH1 mRNA表達(dá)，改善脂代謝，升高血清白蛋白(ALB)，改善足細(xì)胞的損傷程度，延緩膜性腎病的進(jìn)展。賈世艷等[29]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方蛇龍膠囊能夠增加Egfr、Fgfr2、AKt3基因表達(dá)水平，從而激活Ras蛋白去調(diào)控PI3K/AKt信號通路，提高足細(xì)胞自噬水平，改善足細(xì)胞損傷的程度，延緩膜性腎病的進(jìn)展。平高華等[30]研究證實，分清化濁膠囊可以減輕腎臟的病理損害，從而延緩腎臟病進(jìn)展，其作用機(jī)制與降低尿蛋白、提高蛋白水平、改善脂代謝有關(guān)。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療膜性腎病足細(xì)胞損傷 Ying Gao等[31]研究表明，雷公藤多苷片(TWPs)聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)治療IMN具有起效快、療效確切、安全、適用范圍廣等優(yōu)點。對于不愿或不能服用糖皮激素(GC)而失去的信心的IMN患者，是一種新的治療選擇。趙榮等[32]研究發(fā)現(xiàn)溫腎通絡(luò)方加減聯(lián)合環(huán)磷酰胺可降低膜性腎病患者的HO-1、24h-UTP的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激損傷，緩解足細(xì)胞損傷，保護(hù)殘存的腎功能，從而提高臨床療效。溫腎通絡(luò)方的應(yīng)用能減少西藥的用量及西藥帶來的副作用，減輕膜性腎病患者不適感，提高整體療效。趙黎等[33]研究發(fā)現(xiàn)，五味子乙素結(jié)合潑尼松能夠調(diào)控AKt信號通路，降低膜性腎病患者膽固醇、甘油三酯、尿素氮及血清肌酐水平，提高超氧化物歧化酶(SOD)及緩解足細(xì)胞的損傷程度，保護(hù)腎功能。艾麗曼等[34]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素可以更有效改善膜性腎病患者的臨床癥狀及血脂指標(biāo)，保護(hù)腎功能，降低24小時蛋白定量(24hUTP)、腎損傷分子-1(KIM-1)水平。Wei Lv等[35]實驗研究表明，腎炎康復(fù)片聯(lián)合他克莫司治療IMN可有效改善患者腎功能，下調(diào)尿IgG4、C5b-9的表達(dá)。此外，它們能在不增加不良反應(yīng)風(fēng)險的情況下提高整體治療效果。許浩輝[36]研究發(fā)現(xiàn)，參芪地黃聯(lián)合甲潑尼龍及他克莫司可減輕腎小管損傷，改善足細(xì)胞的損傷程度，提高血清白蛋白水平，降低24h尿蛋白，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保護(hù)腎功能。莫窕梅等[37]研究發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯聯(lián)結(jié)雷公藤多苷可以改善膜性腎病患者的腎功能，其降血肌酐、血白蛋白、尿蛋白和保護(hù)腎臟損傷的作用優(yōu)于單用嗎替麥酚酯，表明與雷公藤多苷聯(lián)合治療膜性腎病能夠提高治療效果。陳玉靈等[38]認(rèn)為他克莫司聯(lián)合雷公藤多苷降低C5b-9、lgG4水平，改善足細(xì)胞損傷程度及腎功能，提高臨床療效。黃霞云[39]研究發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊聯(lián)合甲潑尼龍治療膜性腎病，改善足細(xì)胞損傷、脂代謝，促進(jìn)患者病情恢復(fù)的效果優(yōu)于單用甲潑尼龍治療，表明黃葵膠囊與甲潑尼龍聯(lián)合治療膜性腎病更安全、更有效。余光青等[40]研究發(fā)現(xiàn)，健脾益腎降濁方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療膜性腎病(脾腎兩虛型)患者可提高臨床療效，改善足細(xì)胞損傷，降低尿蛋白，減少西醫(yī)藥的用量及減輕西醫(yī)藥治療帶來的不良反應(yīng)，保護(hù)殘存的腎功能。李國英等[41]認(rèn)為腎益康膠囊聯(lián)合醋酸潑尼松片能夠改善膜性腎病患者高灌注、高壓力、高濾過的情況及改善足細(xì)胞的損傷，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)，提高整體療效。

3 小結(jié)與展望

膜性腎病發(fā)病率逐年升高，正日益成為嚴(yán)重的全球性健康問題。西醫(yī)治療膜性腎病主要以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNIs)，但面臨著臨床療效不佳、復(fù)發(fā)率高的挑戰(zhàn)，以及免疫力低下導(dǎo)致的感染、消化道反應(yīng)、血糖異常、骨質(zhì)疏松、腎損害等副作用，導(dǎo)致患者需要反復(fù)住院。而中醫(yī)藥在治療膜性腎病方面的研究取得較顯著的進(jìn)展，中藥治療MN的優(yōu)勢逐漸凸顯。綜上所述，中醫(yī)藥治療MN的研究證明單味中藥及提取物、中藥復(fù)方制劑對膜性腎病足細(xì)胞損傷有一定的緩解作用，中醫(yī)藥治療膜性腎病可以明顯緩解臨床癥狀，減少西藥不良反應(yīng)或者可以減少西藥的用量，但中西醫(yī)結(jié)合治療比單純的中醫(yī)藥治療有多途徑、多靶點及療效快、副用少等優(yōu)點，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療膜性腎病具有更好的前景。