肉芽腫性小葉性乳腺炎復(fù)發(fā)率及危險因素的系統(tǒng)評價

徐佳圓,邊雪梅,王燕婷

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院,浙江310053;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)是一種越來越多見的慢性乳腺良性炎癥性疾病,多發(fā)于青年及中年女性群體,病因、發(fā)病機制至今仍不明確[1]。有研究報道,國內(nèi)GLM發(fā)病呈上升趨勢[2-3]。雖是良性疾病,但因抗生素治療效果不佳,膿腫破潰形成竇道、瘺管或潰瘍,乳房外形損傷嚴(yán)重,且治療后仍有較大的復(fù)發(fā)可能,患病帶來的心理創(chuàng)傷甚至超過生理損傷,嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[4]。研究顯示,GLM的復(fù)發(fā)率為15.4%～24.8%,棒狀桿菌感染、治療方式、催乳素水平、吸煙、妊娠和治療時間等因素與GLM復(fù)發(fā)有關(guān)[5-8]。本研究擬通過Meta分析方法,系統(tǒng)收集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),計算GLM復(fù)發(fā)率,總結(jié)GLM復(fù)發(fā)的特點及其影響因素,為預(yù)防和干預(yù)GLM復(fù)發(fā)、提高病人生活質(zhì)量、指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)人員預(yù)測復(fù)發(fā)情況提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Web of Science、EMbase數(shù)據(jù)庫,搜索建庫至2023年5月16日已發(fā)表的與GLM復(fù)發(fā)相關(guān)的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括肉芽腫性小葉性乳腺炎、肉芽腫性乳腺炎、特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎、乳腺肉芽腫、非哺乳期乳癰、復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)率;英文檢索詞包括:granulomatous mastitis、granulomatous lobular mastitis、idiopathic granulomatous mastitis、recurrence*、relapse*。采用主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的檢索策略,檢索式以PubMed為例。

#1 granulomatous mastitis[MeSH]sort by:most recent

#2 recurrence[MeSH]sort by:most recent

#3 granulomatous lobular mastitis OR idiopathic granulomatous mastitis

#4 recurrence* OR relapse*

#5 #1 OR #3

#6 #2 OR #4

#7 #5 AND #6

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究設(shè)計類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的病例對照研究、隊列研究;2)研究對象:經(jīng)病理學(xué)檢查確診的GLM病人;3)研究指標(biāo):以GLM復(fù)發(fā)為結(jié)局指標(biāo),納入研究需報告復(fù)發(fā)率或復(fù)發(fā)人數(shù)等能計算復(fù)發(fā)率的數(shù)據(jù),且需報告至少1項GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素及其比值比(OR)或相對危險度(RR)值、95%置信區(qū)間(CI)等數(shù)據(jù);4)納入語種:不限;5)統(tǒng)計學(xué)方法:納入研究使用Logistic回歸分析方法。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)相同或前后數(shù)據(jù)不一致的文獻(xiàn);2)數(shù)據(jù)不完整導(dǎo)致無法分析的文獻(xiàn);3)綜述、個案報道、會議記錄、資料匯編、畢業(yè)論文等。

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由2名研究者獨立檢索,將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Note Express文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行查重,按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)瀏覽文題和摘要,排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn),對可能納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,確定是否納入研究。確定所納入的文獻(xiàn)后,分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括:1)納入文獻(xiàn)的基本信息,如第一作者、年份、國家;2)納入文獻(xiàn)的研究特征,如研究類型、平均年齡、隨訪時間、樣本量、對照組來源;3)納入文獻(xiàn)的主要結(jié)果與結(jié)論,如復(fù)發(fā)率、影響因素、OR、RR及其95%CI。提取數(shù)據(jù)后進(jìn)行交叉核對,當(dāng)2名研究者意見不一致時,咨詢第3方研究者。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[9]對納入的觀察性研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.4進(jìn)行統(tǒng)計分析。計算GLM病人術(shù)后復(fù)發(fā)率及95%CI。采用Cochran′sQ檢驗和P值分析納入研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,以I2值判斷異質(zhì)性大小。若P<0.10或I2>50%,可認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之,采用固定效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大,則采用敏感性分析探討單個研究對復(fù)發(fā)率的影響以及采用亞組分析評價不同因素對復(fù)發(fā)率的影響;采用漏斗圖、Egger′s檢驗驗證納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 070篇,經(jīng)逐層篩選,最終納入9篇文獻(xiàn)[10-18],具體篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

本研究納入的9篇文獻(xiàn)發(fā)表于2018—2023年,共涉及1 741例GLM病人,其中復(fù)發(fā)病人286例。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果顯示,納入研究質(zhì)量評價得分為7分或8分,以中、高質(zhì)量為主。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 GLM病人復(fù)發(fā)率

納入文獻(xiàn)均報告了GLM的復(fù)發(fā)人數(shù)及總?cè)藬?shù),合并分析9項研究異質(zhì)性較小(I2=16%,P=0.30),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示GLM病人復(fù)發(fā)率為16%[95%CI(12%,21%)]。見圖2。為進(jìn)一步驗證本次研究是否存在發(fā)表偏倚,遂進(jìn)行偏倚評估,結(jié)果顯示漏斗圖散點分布未見明顯不對稱,且Egger′s檢驗結(jié)果P=0.127,提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。因只有9篇文獻(xiàn),略去漏斗圖。

圖2 GLM病人復(fù)發(fā)率Meta分析森林圖

2.3.2 GLM復(fù)發(fā)影響因素的Meta分析

2.3.2.1 棒狀桿菌感染

2項研究[10,14]報告了棒狀桿菌感染是GLM病人復(fù)發(fā)的獨立危險因素,各研究間異質(zhì)性小(I2=24%,P>0.1),故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,OR=4.80[95%CI(1.76,13.09),Z=3.07,P<0.01],表明棒狀桿菌感染是GLM復(fù)發(fā)的危險因素。

2.3.2.2 吸煙

2項研究[10,13]報告了吸煙是GLM病人復(fù)發(fā)的獨立危險因素,各研究間異質(zhì)性大(I2=57%),故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,OR=11.01[95%CI(1.14,106.78),Z=2.07,P<0.05],表明吸煙是GLM復(fù)發(fā)的危險因素。

2.3.3 GLM復(fù)發(fā)影響因素的描述性分析

2.3.3.1 行為因素

5篇研究[11-13,17-18]報道了體質(zhì)指數(shù)與GLM復(fù)發(fā)的關(guān)系,但僅有1篇研究[11]認(rèn)為高體質(zhì)指數(shù)是復(fù)發(fā)的獨立危險因素[OR=1.308,95%CI(1.038,1.649),P<0.05]。5篇研究[11,13-15,18]報道了哺乳史與GLM復(fù)發(fā)的關(guān)系,其中4篇報道了哺乳史與GLM的復(fù)發(fā)無顯著關(guān)聯(lián)。李昕倩等[14]的研究則認(rèn)為哺乳時間≥8個月是復(fù)發(fā)的獨立危險因素[OR=3.865,95%CI(1.220,12.246),P<0.05]。此外,Deng等[17]認(rèn)為高藥物依從性是GLM復(fù)發(fā)的阻礙因素[RR=0.428,95%CI(0.224,0.867),P<0.05]。

2.3.3.2 疾病相關(guān)因素

7篇研究[10-11,13-17]報道了疾病局部癥狀與GLM復(fù)發(fā)的關(guān)系,包括腫塊大小、病變部位、病變象限、是否存在膿腫竇道等,僅有Tian等[16]的研究得出雙側(cè)乳房發(fā)病[OR=3.036,95%CI(1.753,5.255),P<0.01]、乳房皮膚損傷[OR=1.663,95%CI(1.058,2.614),P<0.05]、乳頭溢液[OR=3.356,95%CI(1.587,7.100),P<0.01]是GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素。其余研究均認(rèn)為上述局部癥狀與GLM復(fù)發(fā)無關(guān)(P>0.05)。李昕倩等[14]研究報道了乳腺感染史是GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素[OR=5.687,95%CI(1.685,19.191),P<0.05]。

2.3.3.3 治療相關(guān)因素

7篇研究[10-11,13-17]報道了治療方式與GLM復(fù)發(fā)的關(guān)系,其中3篇研究[11,16-17]認(rèn)為治療方式與GLM復(fù)發(fā)有關(guān)。任云等[11]認(rèn)為單純手術(shù)是GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素[OR=7.801,95%CI(1.431,42.512),P<0.05]。Deng等[17]則認(rèn)為手術(shù)與藥物聯(lián)合治療是GLM復(fù)發(fā)的促進(jìn)因素[OR=4.128,95%CI(1.026,16.610),P<0.05]。Tian等[16]則認(rèn)為需要手術(shù)治療才能完全緩解的病人復(fù)發(fā)率更高[OR=4.183,95%CI(2.439,7.175),P<0.01]。此外,Tasci等[15]認(rèn)為病程是導(dǎo)致GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素[OR=11.98,95%CI(2.60,55.13),P<0.01],即發(fā)病到確診的時間越長,GLM病人越容易復(fù)發(fā)。

2.3.3.4 生化檢查

4篇研究[12-13,17-18]報道了生化指標(biāo)、性激素與GLM復(fù)發(fā)的關(guān)系,包括白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血紅蛋白、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、清蛋白、蛋白質(zhì)含量、球蛋白、白球蛋白比率、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、血小板與淋巴細(xì)胞比率、催乳素、促黃體生成素、卵泡刺激素。其中,Huang等[12]研究顯示,治療前后催乳素的差值越大,其復(fù)發(fā)率越高[OR=21.405,95%CI(1.702,269.233),P<0.05]。Ciftci等[13]則認(rèn)為白球蛋白比率≤1.179的病人復(fù)發(fā)率更高[OR=50.70,95%CI(5.93,434.10),P<0.01]。而在Li等[18]的研究中,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率是GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素[OR=2.027,95%CI(1.183,3.473),P<0.01]。

2.3.3.5 年齡

8篇研究[10-16,18]比較了復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組之間年齡的差異,其中2篇研究[13,18]單因素分析結(jié)果顯示兩組年齡有差異(P<0.05),最后僅有Li等[18]的研究在多因素分析中得出年齡是GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素[OR=0.943,95%CI(0.893,0.996),P<0.05]。

3 討論

3.1 GLM復(fù)發(fā)率高,應(yīng)當(dāng)引起重視

本研究結(jié)果顯示,GLM病人復(fù)發(fā)率為16%,與GLM國際多學(xué)科共識[4]中報道的結(jié)果(15.4%～24.8%)一致。且本研究納入的病人年齡為30～35歲,略低于1項納入3 060例GLM病人的系統(tǒng)評價報道的平均年齡(36歲)[19]。提示,近年來GLM發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。有文獻(xiàn)報道,發(fā)病機制不明、治療標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一、創(chuàng)面遷延不愈、乳房外形損傷嚴(yán)重、治愈后易復(fù)發(fā)等原因無時無刻不在折磨著GLM病人的身心健康[20]。與此同時,目前GLM復(fù)發(fā)的影響因素尚未明確,臨床醫(yī)護(hù)人員難以預(yù)測病人的復(fù)發(fā)情況,不能預(yù)先制定針對性的干預(yù)措施,且未知的復(fù)發(fā)情況及復(fù)發(fā)影響因素更易增加病人的心理壓力及經(jīng)濟負(fù)擔(dān),進(jìn)一步影響病人的身心健康,對其疾病的康復(fù)極其不利。因此,即便GLM病人癥狀好轉(zhuǎn),仍不能掉以輕心,臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)告知病人復(fù)發(fā)的可能性,并鼓勵病人養(yǎng)成健康生活習(xí)慣,定期復(fù)查,最大限度地遏制疾病的發(fā)生、發(fā)展。

3.2 棒狀桿菌感染和吸煙易引起GLM復(fù)發(fā),提示護(hù)理人員做好預(yù)防性干預(yù)

本研究結(jié)果顯示,棒狀桿菌感染和吸煙是GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素,以克氏棒狀桿菌多見,克氏棒狀桿菌是一種罕見的親脂性棒狀桿菌,由于乳房對脂質(zhì)的依賴,乳房是其生長和增殖的有利場所[21],其在乳腺炎中的發(fā)病機制尚不明確[8],多項研究從乳腺膿液中檢測到這種細(xì)菌,且被認(rèn)為是女性乳腺炎的新興復(fù)發(fā)因素之一[22-24]。李昕倩等[14]認(rèn)為乳腺感染史是GLM復(fù)發(fā)的獨立危險因素,也從側(cè)面印證了棒狀桿菌在GLM復(fù)發(fā)中的作用。有學(xué)者認(rèn)為,棒狀桿菌感染與GLM復(fù)發(fā)相關(guān)是因為其增加了GLM病人病情的復(fù)雜性,延誤了診治[8]。因此,建議對所有疑似GLM病人的乳腺膿液進(jìn)行微生物檢查,針對檢測出棒狀桿菌的病人,首先考慮對棒狀桿菌進(jìn)行鑒別,針對性地使用脂溶性及非青霉素類抗生素進(jìn)行治療,有效降低GLM的復(fù)發(fā)[10,14]。吸煙與GLM復(fù)發(fā)的關(guān)系不明確,盡管Ciftci等[13]和Michael等[10]將其描述為GLM復(fù)發(fā)的危險因素,但在其他研究中觀察到吸煙與GLM復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系[25-26]。有研究顯示,GLM病人中吸煙比例在復(fù)發(fā)組明顯更高[13]。因此,針對GLM的吸煙病人,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)告知病人吸煙對GLM的危害,并密切關(guān)注病人的癥狀、體征,待病人痊愈離院時,做好出院后的宣教與定期隨訪工作。

3.3 關(guān)注引發(fā)GLM復(fù)發(fā)的其他危險因素

本研究納入的文獻(xiàn)還報告了GLM病人復(fù)發(fā)的其他危險因素,如哺乳史、藥物依從性、治療方式及生化指標(biāo)等,因其僅有1篇文獻(xiàn)報道,無法進(jìn)行定量分析,且爭議較大,無法確定其在GLM復(fù)發(fā)中的作用。值得一提的是,在生化指標(biāo)及性激素水平中,催乳素水平過高一直被認(rèn)為是導(dǎo)致GLM發(fā)病的相關(guān)因素,分泌過量所致的刺激、泌乳會導(dǎo)致乳管、腺泡上皮細(xì)胞破壞,導(dǎo)致乳汁樣分泌物進(jìn)入乳腺小葉的結(jié)締組織,引起細(xì)胞活化,產(chǎn)生浸潤性局部反應(yīng),從而導(dǎo)致GLM的發(fā)生[27]。因此,對催乳素水平的觀察在GLM治療期間或是痊愈后仍不可忽視。此外,白球蛋白比率、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率這些特征性的指標(biāo),若能成為GLM復(fù)發(fā)的預(yù)測因子,將有助于開發(fā)GLM風(fēng)險分層系統(tǒng),更準(zhǔn)確地預(yù)測復(fù)發(fā)的發(fā)生,增加GLM治療的有效率[13]。

3.4 本研究的局限與展望

本研究納入文獻(xiàn)較少,且局限于中國及土耳其兩個國家,可能與GLM主要好發(fā)于亞洲或地中海地區(qū)有關(guān)[26];本研究納入文獻(xiàn)報道的影響因素較少,受納入研究數(shù)量的限制,無法合并進(jìn)行定量分析,且多數(shù)存在爭議,尚待更多高質(zhì)量、大樣本的研究予以驗證。GLM是一種相對少見的疾病,非相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)者可能不甚了解,且因疾病反復(fù)不愈,病變局部千瘡百孔而被稱為“不死的乳腺癌”[28],對病人的身心損害極大。本研究通過對其復(fù)發(fā)影響因素的探究,為臨床GLM治療和護(hù)理提供目前可以檢索到的依據(jù)。