進(jìn)展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生及臨床意義

孫根林 王娜娜 鮑揚(yáng)漪

膽管癌是肝外膽管的一種惡性腫瘤,由膽管上皮細(xì)胞組成,是僅次于肝細(xì)胞癌的肝膽系統(tǒng)第二常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤,中位生存期<24個(gè)月[1]。膽管癌的發(fā)病原因不明,可能與病毒性肝炎、肝硬化、膽管的長(zhǎng)期炎癥或鈣化病變有關(guān),早期缺乏典型的臨床表現(xiàn),后期轉(zhuǎn)移率高,常常轉(zhuǎn)移到附近的淋巴結(jié),因此病死率極高[2]。膽管癌和靜脈血栓栓塞癥存在直接關(guān)系,膽管癌靜脈內(nèi)膜受損、靜脈血流緩慢局部血淤滯,增加了與靜脈內(nèi)膜相接觸的機(jī)會(huì),導(dǎo)致靜脈血栓的形成[3]。創(chuàng)傷、手術(shù)、長(zhǎng)期臥床、腫瘤因素都可能導(dǎo)致靜脈黏膜損傷,局部血栓形成,而深靜脈血栓一旦形成,在早期很容易脫落,進(jìn)而導(dǎo)致栓塞[4]。肝癌細(xì)胞直接侵入肝內(nèi)膽管,其脫離原發(fā)灶并植入肝內(nèi)和肝外膽管管腔,造成膽管海綿狀梗阻。產(chǎn)生的大量凝血酶可引起血小板結(jié)塊聚集或血小板在內(nèi)皮層沉積,導(dǎo)致血管功能受損,血液瘀滯,使活化的凝血因子無(wú)法從正常血流中稀釋和清除,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷和內(nèi)皮抗凝功能異常,促進(jìn)靜脈血栓形成。靜脈血栓栓塞有多因素參與,急性期可導(dǎo)致下半身壞死,嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)致命性肺栓塞,直接威脅患者的生命[5]。有數(shù)據(jù)顯示,約每20例住院患者中就有1例由于預(yù)防措施不足危及生命,因此對(duì)于膽管癌患者并發(fā)靜脈血栓栓塞癥臨床應(yīng)予以重視[6,7]。本研究分析65例進(jìn)展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生情況及臨床意義。

資料與方法

一、病例來(lái)源

2019年3月至2020年3月泰州市第四人民醫(yī)院收治的進(jìn)展期膽管癌患者65例,男性38例,女性27例;年齡為(43.6±1.2)歲,根據(jù)是否發(fā)生靜脈血栓栓塞癥分為發(fā)生組(n=35)和未發(fā)生組(n=30)。膽管癌診斷符合《肝門(mén)部膽管癌診斷和治療指南(2013版)》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)皮穿刺活檢等組織病理學(xué)確診;②均未經(jīng)過(guò)治療;③無(wú)手術(shù)禁忌證,如麻藥過(guò)敏等。排除標(biāo)準(zhǔn):①近期接受過(guò)血小板治療患者;②合并影響血凝功能的疾病;③妊娠期患者。患者及其家屬簽署知情同意書(shū),本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

二、研究方法

實(shí)驗(yàn)室檢查:所有患者在入院后1～2 d內(nèi)空腹抽取5 mL靜脈血,將2 mL血液置于含有3.8%檸檬酸鈉(1∶9)的抗凝管中,將3 mL血液置于真空采血管中;以3500 r/min的離心15 min,收集血清。使用上海涵飛醫(yī)療器械有限公司提供的血小板分析儀PL-12檢測(cè)血小板,美德太平洋TS6000血凝儀半自動(dòng)雙磁路四通道磁珠法檢測(cè)凝血測(cè)試儀檢測(cè)抗凝血酶Ⅲ,富士醫(yī)用MC-2000 Drypix D-二聚體分析儀檢測(cè)D-二聚體的水平,可凝固法檢測(cè)纖維蛋白原,免疫比濁法檢測(cè)白蛋白、總膽紅素、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的水平。

彩超檢查:患者以仰臥、站立或坐姿接受檢查,檢查時(shí)雙小腿完全暴露,選擇高頻血管超聲探頭,并對(duì)血管超聲模式進(jìn)行調(diào)制,按照血管由上向下進(jìn)行檢查,血管先橫向后縱向,先二維后彩色,最后進(jìn)行頻譜檢查。當(dāng)患肢被拉伸,腿部突然向外翻轉(zhuǎn)時(shí),會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果,引起小腿深層肌肉的疼痛,小腿背部的壓力引起局部疼痛。

Caprini評(píng)估表:內(nèi)容包括40個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)靜脈血栓栓塞癥的不同影響,每個(gè)因素滿(mǎn)分為5分。低風(fēng)險(xiǎn):1分,發(fā)病率<10%;中風(fēng)險(xiǎn):2分,發(fā)病率10%～20%;高風(fēng)險(xiǎn):3～4分,發(fā)病率20%～40%;極高風(fēng)險(xiǎn):≥5分,發(fā)病率40%～80%,死亡率1%～5%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示,發(fā)生組的血小板、D-二聚體、纖維蛋白原均高于未發(fā)生組,抗凝血酶Ⅲ低于未發(fā)生組,Caprini評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)占比、彩超檢查陽(yáng)性占比均高于未發(fā)生組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 靜脈血栓栓塞癥發(fā)生組和未發(fā)生組單因素比較

二、 多因素logistic回歸分析膽管癌患者靜脈血栓栓塞發(fā)生的影響因素

結(jié)果顯示,血小板、D-二聚體、纖維蛋白原、抗凝血酶Ⅲ、Caprini評(píng)估結(jié)果3分以上、彩超檢查結(jié)果陽(yáng)性是進(jìn)展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 進(jìn)展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的多因素logistic回歸分析

討 論

膽管癌是一種起源于肝外膽管的惡性腫瘤,在病因?qū)W上可能與膽結(jié)石和原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病有關(guān)[9,10]。大多數(shù)膽管癌患者在早期癥狀不明顯,發(fā)現(xiàn)時(shí)可能已經(jīng)到達(dá)中晚期,平均生存時(shí)間不到6個(gè)月,5年生存率不到10%[11]。靜脈血栓栓塞癥是膽管癌患者的常見(jiàn)并發(fā)癥,也可能是首發(fā)癥狀,約10%的自發(fā)性或原發(fā)性血栓患者在血栓形成的幾年內(nèi)被診斷為癌癥[12,13]。伴靜脈血栓栓塞癥的患者比單獨(dú)患有癌癥的患者預(yù)后差[14]。

2016年版《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[15]中推薦Caprini量表作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,其是一種有效、方便、實(shí)用、經(jīng)濟(jì)的靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估工具,可以協(xié)助臨床醫(yī)生選擇預(yù)防方案[16]。本研究結(jié)果顯示,發(fā)生組的Caprini評(píng)估高風(fēng)險(xiǎn)占比、彩超檢查陽(yáng)性占比均高于未發(fā)生組,而且Caprini評(píng)估結(jié)果3分以上、彩超檢查結(jié)果陽(yáng)性是進(jìn)展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Caprini量表有助于識(shí)別有靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)的膽管癌患者,幫助選擇預(yù)防方案,從而降低靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率,改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。在成像技術(shù)廣泛使用之前,通常根據(jù)臨床癥狀和體征來(lái)診斷靜脈血栓,現(xiàn)多采用多普勒超聲、靜脈造影和實(shí)時(shí)超聲,但多普勒超聲缺乏解釋聲音信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn),而靜脈造影具有侵入性,所以一般不作為常規(guī)篩查工具,實(shí)時(shí)B型超聲波作為一種非侵入性的成像技術(shù),可以準(zhǔn)確、清晰地診斷血栓癥,超聲的實(shí)時(shí)成像能力可以在術(shù)中明確腫瘤切除的范圍、清晰顯現(xiàn)血管的位置和血流狀況。與其他檢查方式相比,彩超可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)找到臨床需要的信息,避免腦脊液以及腫瘤切除所導(dǎo)致的腦部移位誤差。且其無(wú)創(chuàng)性可以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行重復(fù)檢查。超聲的聲像特征可以清晰的顯示腫瘤實(shí)質(zhì)和周?chē)哪X水腫變化情況,與MRI和CT相比,其有一定的優(yōu)勢(shì)[17]。

本研究結(jié)果顯示,發(fā)生組的血小板、D-二聚體、纖維蛋白原均高于未發(fā)生組,抗凝血酶Ⅲ低于未發(fā)生組,是進(jìn)展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。靜脈血栓栓塞癥導(dǎo)致靜脈血流速度減慢和組織缺氧,細(xì)胞代謝受損,局部積累凝血酶,引起細(xì)胞破壞,由于細(xì)胞破壞而釋放5-羥色胺和組胺、內(nèi)皮細(xì)胞萎縮,其下的基底膜被剝離,使流動(dòng)中的血液粘附在其上,凝血物質(zhì)釋放和激活,血小板水平增加[18]。D-二聚體是纖維蛋白經(jīng)過(guò)水解和活化產(chǎn)生的特定降解產(chǎn)物,由于其穩(wěn)定性和高靈敏度,是體內(nèi)纖維蛋白溶解后易發(fā)高凝狀態(tài)的特定指標(biāo),D-二聚體水平升高表明體內(nèi)發(fā)生了彌散性血管凝血和腫瘤、感染以及組織壞死等?？鼓钢饕诟闻K中合成,而在進(jìn)展期膽管癌中,由于肝功能?chē)?yán)重受損,合成抗凝血酶的能力下降,導(dǎo)致抗凝血酶Ⅲ水平低下[19-20]。

綜上所述,進(jìn)展期膽管癌患者為靜脈血栓栓塞癥高發(fā)患者,血小板、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體、纖維蛋白原、Caprini量表、彩超檢查可在一定程度上預(yù)測(cè)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生情況。然而,本研究選擇的樣本量少,需要更多的樣本進(jìn)行臨床比較試驗(yàn),以提升膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的診斷準(zhǔn)確率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。