Sonazoid與SonoVue應(yīng)用于超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療小肝癌的對比研究

劉德林 孔梓祥 梁 妃 郭 毅 洪 霞

微波消融治療肝癌在臨床應(yīng)用已久，其具有微創(chuàng)安全、可多次治療等優(yōu)勢，特別是對最大徑≤3 cm 肝細(xì)胞癌（又稱小肝癌）的療效可與外科手術(shù)切除相媲美［1-2］。超聲引導(dǎo)下穿刺及消融具有實時監(jiān)控、操作靈活等優(yōu)勢，但很多小肝癌在常規(guī)超聲上往往顯影不清晰，臨床需通過超聲造影將小肝癌顯影清晰后再進(jìn)行穿刺，以提高穿刺布針的精準(zhǔn)性［3-4］。目前國內(nèi)臨床常用的超聲造影劑主要有Sonazoid（注射用全氟丁烷微球）和SonoVue（注射用六氟化硫微泡），本研究旨在比較兩種不同特性超聲造影劑應(yīng)用于超聲引導(dǎo)下微波消融治療小肝癌的臨床價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2021 年1 月至2022 年12 月我院經(jīng)皮微波消融治療原發(fā)性肝癌患者67 例，男54 例，女13 例，年齡38～82歲，平均（61.66±9.30）歲，腫瘤最大徑1.1～3.0 cm，平均（1.85±0.47）cm；其中26 例為復(fù)發(fā)患者（12 例有手術(shù)切除史，14 例有消融治療史）。術(shù)中使用Sonazoid者25 例（Sonazoid 組），男20 例，女5 例，年齡41～82歲，平均（60.64±9.46）歲，腫瘤最大徑1.1～2.8 cm，平均（1.78±0.45）cm；術(shù)中使用SonoVue者42例（SonoVue組），男34歲，女8歲，年齡38～78歲，平均（62.26±9.27）歲，腫瘤最大徑1.1～3.0 cm，平均（1.89±0.49）cm。兩組患者年齡、性別、腫瘤最大徑比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［5］中肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或術(shù)前穿刺活檢病理確診；②常規(guī)超聲顯影不清晰的單發(fā)小肝癌；③消融術(shù)中使用Sonazoid 或SonoVue 超聲造影將腫瘤顯示清晰后再穿刺布針。排除標(biāo)準(zhǔn)：消融后未遵循規(guī)律隨訪或失訪的患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［2020 年（科）倫審第40號］，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器及試劑：微波消融使用KY-2000 型微波治療儀（南京康友公司），配備KY-2450B-1 無菌一次性消融針，單點次消融功率60 W、消融時間6 min。使用百勝MyLab Twice 彩色多普勒超聲診斷儀，CA541 探頭，頻率1～8 MHz；配備超聲造影功能。超聲造影劑使用Sonazoid（通用電氣醫(yī)療保健公司）和SonoVue（意大利博萊科公司），兩種超聲造影劑均嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書要求配置。其中Sonazoid使用前抽取其自帶的無菌注射用水2.0 ml加入白色塊狀制劑，充分振蕩形成混懸液，每次注射劑量依據(jù)患者體質(zhì)量計算（0.015 ml/kg），經(jīng)肘靜脈快速團(tuán)注，再用5.0 ml 生理鹽水沖管；SonoVue 使用前抽取生理鹽水5.0 ml 加入白色粉狀制劑，充分振蕩形成混懸液，每次注射劑量為2.4 ml，注射方法同Sonazoid。

2.微波消融方法：患者均采用全身麻醉，依據(jù)腫瘤位置，必要時使用人工腹水、人工胸腔積液等輔助技術(shù)。微波消融術(shù)中先行常規(guī)超聲觀察病灶回聲情況，然后使用Sonazoid 或SonoVue 超聲造影觀察腫瘤顯影清晰后再穿刺布針，打開計時器，記錄開始造影到完成布針?biāo)脮r間。采用單針單點位或雙針多點位穿刺，消融腫瘤及其周邊≥0.5 cm的正常肝實質(zhì)以達(dá)到安全邊界［6］，術(shù)中即刻超聲造影評估效果，未達(dá)安全邊界者須補充消融。

3.穿刺布針難度評分：參考文獻(xiàn)［7］制訂穿刺布針過程5 分難度表，包括超聲造影后腫瘤顯影清晰度分值（1～3 分）和造影劑注射次數(shù)分值（1～2 分）。①由3位具有10年以上工作經(jīng)驗的超聲醫(yī)師對超聲造影后腫瘤顯像清晰度進(jìn)行評分，并計算平均值，顯影非常清晰者1 分、良好2 分、一般3 分；②穿刺布針過程中造影劑注射1 次者1 分，注射≥2 次者2 分。兩項相加為最后得分。

4.消融后療效評估：消融后3 個月內(nèi)行增強影像學(xué)（增強MRI、增強CT或超聲造影）檢查以評估近期療效，評估標(biāo)準(zhǔn)［6］：消融灶內(nèi)部及邊緣無異常增強為完全消融；消融灶內(nèi)部或邊緣有異常增強為不完全消融；同時檢測甲胎蛋白（AFP），觀察兩組患者消融前、后AFP變化。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例或率表示，兩組比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組常規(guī)超聲檢查情況

Sonazoid 組25 例患者常規(guī)超聲表現(xiàn)為病灶呈偏低回聲15例，等回聲8例，偏高回聲2例；分別位于S2 2 例、S4 3 例、S5 3 例、S6 3 例、S7 6 例及S8 8 例。SonoVue組42例患者常規(guī)超聲表現(xiàn)為病灶呈偏低回聲21例，等回聲15例，偏高回聲6 例；分別位于S2 3 例、S3 2例、S4 3例、S5 4例、S6 6例、S7 12例及S8 12例。

二、兩組超聲造影引導(dǎo)下穿刺布針情況

Sonazoid 組25 例患者均于后血管相實施穿刺布針（圖1），造影劑注射次數(shù)均為1 次，布針用時10.5～15.0 min，中位數(shù)11.5 min。SonoVue 組42 例中，36 例患者于動脈期實施穿刺布針（圖2），其余6例于門脈期及延遲期實施，造影劑注射次數(shù)1～4次，布針用時1.0～20.0 min，中位數(shù)4.0 min。Sonazoid 組穿刺布針難度評分2.0～2.7 分，平均（2.28±0.29）分，SonoVue 組穿刺布針難度評分2.0～4.7分，平均（2.95±0.85）分，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

圖2 SonoVue組一患者（女，60歲，肝硬化10年，增強MRI發(fā)現(xiàn)左肝肝癌）超聲造影圖

三、兩組療效比較

消融后3 個月內(nèi)行增強影像檢查顯示，Sonazoid 組完全消融率為100%（25/25），SonoVue 組完全消融率為95.2%（40/42），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。消融前Sonazoid 組有11 例、SonoVue 組有18 例AFP 增高，消融后3 個月內(nèi)復(fù)查均明顯下降或恢復(fù)正常。

討論

微波消融治療小肝癌的療效較好，可以作為根治性治療手段［1-2］，超聲是臨床最常用的肝癌熱消融引導(dǎo)方式，但小肝癌在常規(guī)超聲上容易漏診［8］。Kim 等［9］研究報道，常規(guī)超聲對最大徑≤1 cm 肝癌的漏診率高達(dá)47.8%。本研究結(jié)果顯示，Sonazoid 組25 例患者常規(guī)超聲表現(xiàn)為病灶呈偏低回聲15例，等回聲8例，偏高回聲2 例；分別位于S2 2 例、S4 3 例、S5 3 例、S6 3 例、S7 6 例及S8 8 例；SonoVue 組42 例患者常規(guī)超聲表現(xiàn)為病灶呈偏低回聲21 例，等回聲15 例，偏高回聲6 例；分別位于S2 3 例、S3 2 例、S4 3 例、S5 4 例、S6 6 例、S7 12 例及S8 12 例。本研究兩組病灶常規(guī)超聲均表現(xiàn)為顯影不清晰，分析原因為：①肝硬化背景的影響。90%的原發(fā)性肝癌患者合并病毒性肝炎、肝硬化［10］，肝硬化患者肝內(nèi)常伴有多發(fā)再生結(jié)節(jié)，如有小肝癌混雜其中，則有時難以辨別，易被誤診為普通再生結(jié)節(jié)；②如小肝癌與周邊正常肝實質(zhì)回聲相近、分界不清晰，難以被發(fā)現(xiàn)；③如肝癌位置較深，超聲掃查時由于聲衰減等原因可能造成腫瘤顯影不清晰而被遺漏；④小肝癌位于包膜下，且緊貼肋骨，超聲掃查受到肋骨遮擋的影響，則易被遺漏；⑤當(dāng)超聲掃查受肺內(nèi)或腸道氣體影響時，一些病灶也不容易清晰顯示。

超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療小肝癌時，如小肝癌顯影不清晰則增加了穿刺布針及消融的難度，可能導(dǎo)致不完全消融［9］，為了能達(dá)到更好的消融效果，本研究通過注射超聲造影劑以提高腫瘤與周邊正常肝實質(zhì)的對比度，待腫瘤顯影清晰后再實施穿刺布針及消融。目前國內(nèi)常見超聲造影劑主要有Sonazoid 和SonoVue，SonoVue 在臨床應(yīng)用已久，以往肝癌熱消融術(shù)中超聲造影的應(yīng)用研究多基于此，Sonazoid于2019年4月在國內(nèi)批準(zhǔn)上市。兩種造影劑協(xié)助成像原理有所不同，SonoVue 超聲造影時相包括動脈期、門脈期和延遲期3 階段（血管相），共計5 min 左右顯影時間；而Sonazoid 在血管相基礎(chǔ)上多了后血管相，顯影時間可持續(xù)1 h 以上［11-13］。后血管相是Sonazoid 所特有的造影時相，此階段正常肝實質(zhì)內(nèi)的Kupffer細(xì)胞因吞噬全氟丁烷微球呈高增強，而肝癌等占位病變由于缺乏Kupffer 細(xì)胞常呈低增強或無增強，與周邊正常肝實質(zhì)形成鮮明對比。

采用SonoVue 超聲造影下穿刺布針，多利用其動脈早期，此時腫瘤與周邊正常肝實質(zhì)可形成鮮明對比，但清晰顯影時間僅數(shù)秒至十幾秒不等，時間短，難以滿足精準(zhǔn)穿刺布針的要求，有時需多次重復(fù)注射，本研究SonoVue 組42 例患者中36 例于動脈期實施穿刺布針，其中2 例患者造影劑注射次數(shù)多達(dá)4 次；而門脈期及延遲期腫瘤與周邊正常肝實質(zhì)對比度往往不夠顯著，其應(yīng)用價值有限，僅6 例于此期實施穿刺布針。Sonazoid 組25例患者均于后血管相實施穿刺布針，造影劑注射次數(shù)均僅為1 次，研究［14-15］表明，相對于Sonazoid 的動脈期，后血管相時肝腫瘤與周邊正常肝實質(zhì)對比更為顯著，更有利于穿刺布針，且后血管相顯影時間非常長，使術(shù)者有充足的時間進(jìn)行細(xì)致操作，以達(dá)到精準(zhǔn)穿刺布針的目的。本研究SonoVue組42例患者布針用時1.0～20.0 min，中位數(shù)4.0 min；Sonazoid組25例患者布針用時10.5～15.0 min，中位數(shù)11.5 min，分析原因為布針用時是從注射造影劑開始到完成布針?biāo)脮r間，由于Sonazoid 后血管相在注射10 min 后出現(xiàn)［16］，故Sonazoid組布針用時較SonoVue組長。

本研究消融后3 個月內(nèi)行增強影像學(xué)檢查顯示，Sonazoid 組完全消融率為100%（25/25），SonoVue 組完全消融率為95.2%（40/42），兩組患者近期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Sonazoid 組穿刺布針難度評分2.0～2.7 分，平均（2.28±0.29）分，SonoVue 組穿刺布針難度評分2.0～4.7 分，平均（2.95±0.85）分，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明于Sonazoid 超聲造影的后血管相實施穿刺布針，更易操作且方便快捷［16］。此外，由于兩種造影劑微泡外殼成分不同，SonoVue 六氟化硫微泡更易破裂，需在較低的機械指數(shù)（＜0.1）下成像，Sonazoid 可以在較高的機械指數(shù)（＞0.2）下成像，而機械指數(shù)越高，背景回聲信號抑制越弱，因此穿刺至肝內(nèi)的消融針能更清晰顯示，有利于穿刺操作，且保障穿刺安全［17-18］。

綜上所述，Sonazoid與SonoVue超聲造影在常規(guī)超聲顯影不清晰的小肝癌消融術(shù)中均具有較好的臨床應(yīng)用價值；相較于SonoVue，Sonazoid 具有獨特的后血管相，可使腫瘤長時間清晰顯影，便于術(shù)者有足夠的時間和信心進(jìn)行連續(xù)操作、精準(zhǔn)穿刺布針，有助于提高消融療效。但本研究中采用的穿刺布針難度評分具有較大的主觀性，不同經(jīng)驗的醫(yī)師判斷會有一定的差異，且為回顧性研究，樣本量偏小，兩組樣本量分布不均，待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步驗證。