你了解化療藥物相關(guān)腹瀉嗎

陳湘磊

化學(xué)藥物治療（以下簡稱“化療”）是對病原微生物、寄生蟲、某些自身免疫性疾病、惡性腫瘤等采用化學(xué)藥物治療的一種治療手段。臨床常見肺結(jié)核的化學(xué)藥物治療和腫瘤的化學(xué)藥物治療。其中腫瘤化療是治療癌癥最有效的手段之一，和手術(shù)、放療一起并稱癌癥的三大治療手段。大部分化療藥物作用于快速分裂的細(xì)胞，然而人的胃腸道黏膜細(xì)胞也處于快速分裂狀態(tài)，因此，化療藥物的使用可導(dǎo)致各種各樣的消化道癥狀，腹瀉即是其中之一，一般稱之為化療藥物相關(guān)腹瀉?；熕幬锵嚓P(guān)腹瀉是一種嚴(yán)重的、具有潛在致命性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，各種化療藥物均可引起。可能會導(dǎo)致患者頻繁住院支持治療，以及腫瘤的治療延遲、治療依從性變差，進(jìn)而影響患者的長期預(yù)后。

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物嘧啶類似物，如氟尿嘧啶、卡培他濱、伊立替康，這些藥物引起的腹瀉往往是劑量限制性，III-IV級腹瀉的發(fā)生率在5%～44%，與藥物劑量、治療方案的組成有關(guān)。

分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼等，約一半以上的患者可發(fā)生腹瀉，但I(xiàn)II-IV級腹瀉的發(fā)生率約在2%～16%。靶向表皮生長因子受體（ EGFR）的單克隆抗體，單藥或與細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合應(yīng)用均可增加嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生概率。免疫檢查點CTLA4抑制劑可引起免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉；PD-I抑制劑也可引起腹瀉，但引起嚴(yán)重腹瀉的風(fēng)險較小。

腹瀉的機(jī)制化療藥物引起的腹瀉按發(fā)生機(jī)制分可分為分泌性腹瀉、滲透性腹瀉、胃腸動力改變引起的腹瀉。氟尿嘧啶、伊立替康損害小腸黏膜，引起分泌性腹瀉。氟尿嘧啶還可引起小腸乳糖酶表達(dá)減少，導(dǎo)致乳糖不耐受，引起滲透性腹瀉。伊立替康相關(guān)的早期腹瀉是膽堿能依賴性腹瀉，與胃腸動力改變有關(guān)；遲發(fā)腹瀉為非膽堿能依賴性，與多種因素有關(guān)，如胃腸動力改變、分泌性因子增加、對腸黏膜的直接毒性。酪氨酸激酶抑制劑引起的腹瀉主要與EGFR信號通路介導(dǎo)的氯離子分泌增加、結(jié)腸隱窩損傷、胃腸動力改變、腸道菌群改變等多種因素有關(guān)。CTLA4、PD-1抑制引起的腹瀉是免疫介導(dǎo)的。

化療期間發(fā)生腹瀉的原因比較復(fù)雜，也可能是飲食不當(dāng)、腹部受涼或感染等其他原因所致，因此需要做好鑒別診斷。需要鑒別的疾病主要包括如下幾種。

小腸細(xì)菌過度生長有腸切除手術(shù)、盆腔放療史的患者更易出現(xiàn)此種并發(fā)癥，可表現(xiàn)為反復(fù)腹瀉。脂肪吸收不良、葉酸升高、脂溶性維生素缺乏是小腸細(xì)菌過度生長的間接診斷指標(biāo)。碳呼氣試驗可用于診斷約60%的患者，空腸穿刺細(xì)菌培養(yǎng)被視作診斷的參考方法，但執(zhí)行起來比較困難。

脂肪吸收不良胰腺外分泌功能不足，腫瘤浸潤引起的淋巴管血管堵塞，小腸切除過長等因素，均可引起脂肪吸收不良而導(dǎo)致腹瀉。

膽汁酸性腹瀉化療誘導(dǎo)的末端回腸上皮損傷，右半結(jié)腸切除常包含有末端回腸，這兩種情況也可引起膽汁酸性腹瀉?？蓢L試膽汁酸結(jié)合樹脂治療。

感染性腹瀉沙門菌屬、志賀菌屬、彎曲桿菌屬、大腸桿菌和艱難梭菌是引起感染性腹瀉的常見原因，可完善大便培養(yǎng)等檢查以明確。

艱難梭菌相關(guān)性結(jié)腸炎一般認(rèn)為與頻繁使用抗生素有關(guān)，但未使用抗生素僅接受化療也可能引起艱難梭菌相關(guān)結(jié)腸炎，其機(jī)制認(rèn)為與化療藥物特別是紫杉醇類藥物引起腸道黏膜損傷，導(dǎo)致艱難梭菌大量增殖有關(guān)。

血性腹瀉腸出血性大腸桿菌、阿米巴屬感染有可能引起血性腹瀉。

中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎這是接受化療或造血干細(xì)胞移植的白血病患者的最常見的腸道并發(fā)癥。

缺血性結(jié)腸炎晚期乳腺癌患者含多西紫杉醇方案治療后4～10天有發(fā)生缺血性結(jié)腸炎的風(fēng)險。常以腹痛起病，腹痛發(fā)生后的24小時內(nèi)發(fā)生腹瀉。

糞便嵌塞是一種溢出性腹瀉，糞便從嵌塞周圍溢出，可表現(xiàn)為頻繁的軟便或稀便，肛門指診可以快速發(fā)現(xiàn)糞便嵌塞。

淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎阿柏西普治療期間可發(fā)生淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎，常表現(xiàn)為貫穿整個治療過程的腹瀉，布地奈德治療常有效。

根據(jù)NCI CTCAT進(jìn)行腹瀉嚴(yán)重程度的評估，共分為IV級。I級：較基線水平，大便次數(shù)／日增加小于4次，接受造口術(shù)的患者大便排出量較基線水平輕度增加。II級：較基線水平，大便次數(shù)／日增加4～6次，接受造口術(shù)的患者大便排出量較基線水平中度增加；III級：較基線水平，大便次數(shù)／日增加大于7次，接受造口術(shù)的患者較基線大便次數(shù)顯著增加。IV級：危及生命，需要立即進(jìn)行干預(yù)。

如存在以下危險因素：腹痛，≥II級的惡心／嘔吐，體能狀況PS下降，發(fā)熱，可能存在敗血癥，中性粒細(xì)胞減少，大量血便，脫水，胸痛，既往因化療藥物導(dǎo)致的腹瀉而住院。則考慮患者為復(fù)雜性腹瀉。

在應(yīng)用高風(fēng)險致腹瀉化療藥治療腫瘤前，目前尚無有效預(yù)防方法，也沒有統(tǒng)一的預(yù)防操作指南。盡管有一些研究認(rèn)為UGTIAI（尿苷二磷酸葡糖醛酸一葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶）、DPD（二氫嘧啶脫氫酶）基因的多態(tài)性可能與伊立替康、氟尿嘧啶等藥物的致腹瀉風(fēng)險相關(guān)，但在臨床上并未獲廣泛應(yīng)用。目前唯一比較明確的是，如患者已確診或懷疑有Gilbert綜合征，伊立替康的劑量可減少25%以降低腹瀉風(fēng)險。

首先進(jìn)行初始評估，主要包括以下方面：①腹瀉出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、大便次數(shù)／日、大便性狀（水樣便、血便）；②接受造口術(shù)者，評估大便量；③是否有發(fā)熱、腹痛、疲乏無力等伴隨癥狀；④評估用藥史、進(jìn)食情況，尋找可能引起腹瀉的藥物與食物。

如評估為NCI CTCAE III-IV級腹瀉，或I-II級腹瀉伴有可歸類為復(fù)雜腹瀉的危險因素，則應(yīng)收住院。可停用腫瘤化療藥物，注意補液糾正電解質(zhì)紊亂，考慮應(yīng)用洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯片、奧曲肽（洛哌丁胺難治性腹瀉時考慮應(yīng)用）等藥物治療?？鼓憠A能藥物有時也可考慮應(yīng)用。必要時可完善血常規(guī)、血培養(yǎng)、腸鏡等檢查，應(yīng)用抗感染藥物。除藥物治療外，腹瀉治療也應(yīng)該考慮非藥物措施。飲食上應(yīng)避免引起腹瀉加重的食物；腹瀉時常存在暫時性的乳糖不耐受，應(yīng)避兔含乳糖飲食；腹瀉時也應(yīng)該避免飲用含有酒精、咖啡因的飲料。