“廣譜”抗癌藥

羅紅

過去科研工作者研發(fā)抗癌藥，是針對(duì)癌種開發(fā)藥物，什么癌癥用什么藥，如同“一把鑰匙開一把鎖”。現(xiàn)在研發(fā)思路有些調(diào)整，慢慢盯上了“廣譜”抗癌藥，瞄準(zhǔn)“不限癌種”的抗癌藥物研發(fā)。這樣做的基本理論是，雖然不同癌癥的誘因不同、表現(xiàn)不同、部位不同、預(yù)后不同，但其本質(zhì)都是癌細(xì)胞無序裂變、失控生長(zhǎng)，其中肯定有相同的地方。找到相同點(diǎn)，不僅可以緩解癌癥威脅，而且可以把多個(gè)癌種“合并同類項(xiàng)”，一并收拾了。

基于這個(gè)思路，2022年4月，第一款可治療17種癌癥的“廣譜抗癌藥”拉羅替尼在我國上市，引起業(yè)界矚目；3個(gè)月后，第二款可治療25種癌癥的“不限癌種”抗癌藥獲批在我國上市，讓“不限癌種”“廣譜”成為腫瘤界熱門話題。

這款抗癌新藥叫“恩曲替尼”，瑞士羅氏公司生產(chǎn)，口服類靶向藥物，中文商品名“羅圣全”，英文名Entrectini。2022年7月26日獲我國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，適用于多種實(shí)體腫瘤，有100毫克、200毫克兩種規(guī)格。

恩曲替尼最早是為兒童類腫瘤研發(fā)的，2014年就已嶄露頭角，獲得“罕見兒科疾病”認(rèn)定，后來，發(fā)現(xiàn)恩曲替尼有2個(gè)“拿手本領(lǐng)”。

一個(gè)是具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)“攪局者”酪氨酸激酶的本事，屬于酪氨酸激酶抑制劑，而且能穿過“血腦屏障”（血液與腦組織之間的屏障，可限制物質(zhì)在血液和腦組織之間的自由交換，會(huì)使許多治療藥物難以或不可能到達(dá)大腦）。這一點(diǎn)非常關(guān)鍵，要知道“血腦屏障”是很多藥物無法發(fā)揮作用的“天然阻絕墻”，意味著恩曲替尼的藥效能充分發(fā)揮。

另一個(gè)是可以阻斷ROS1、ALK、NTRK基因活性。這三個(gè)基因很容易和另外的人體基因組合生成新的融合基因；而新生成的融合基因是腫瘤的龐大“后備軍”。也就是說，這三個(gè)基因和另外的基因發(fā)生了融合，就會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞異常活性，驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。恩曲替尼對(duì)NTRK特別有效，而且NTRK在大多數(shù)癌癥中都有表達(dá)，這就構(gòu)成恩曲替尼抗擊多種癌癥的基礎(chǔ)。

NTRK全稱神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶，在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、腎癌、膽管癌、前列腺癌等多達(dá)25類實(shí)體腫瘤內(nèi)有表達(dá)，且不論成年人或兒童。恩曲替尼適用于NTRK融合陽性晚期或已轉(zhuǎn)移的腫瘤（常規(guī)腫瘤治療對(duì)NTRK基因融合陽性患者效果欠佳）。也就是說，只要出現(xiàn)NTRK基因融合，不管是肺癌、乳腺癌還是腸癌等癌種，都可以考慮使用這一藥物，不限癌種，只看基因突變，屬于異病同治。

日本于2019年6月、美國于2019年8月，先后批準(zhǔn)恩曲替尼上市，我國則是2022年7月。緩幾年引進(jìn)的主要原因是觀察恩曲替尼對(duì)黃種人的藥效，收集更多臨床數(shù)據(jù)，而且同步展開國內(nèi)臨床試驗(yàn)。

恩曲替尼在中國人群中的療效數(shù)據(jù)（2022年ELCC大會(huì)發(fā)布的NCT02568267）顯示：①恩曲替尼在參與試驗(yàn)的腫瘤類型中，均實(shí)現(xiàn)客觀緩解，表現(xiàn)為腫瘤縮??；②在NTRK融合實(shí)體腫瘤患者中，客觀緩解率達(dá)到81%；③腫瘤出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中，顱內(nèi)緩解率高達(dá)100%；④使用者中位無進(jìn)展生存期（PFS）高達(dá)30.3個(gè)月。

恩曲替尼的副作用最嚴(yán)重的是充血性心衰、肝毒性、高尿酸血癥、視力障礙等，日常還有咳嗽、疲勞、便秘、水腫、惡心、嘔吐、肌肉酸痛等。

作為適宜用藥的前提，NTRK基因融合發(fā)生的概率至關(guān)重要。NTRK基因融合并不常見，臨床上遇到的概率大約為1%。但是，有數(shù)據(jù)顯示在嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌等罕見腫瘤中，存在NTRK融合的頻率高達(dá)90%～100%。

不過，恩曲替尼的價(jià)格非常昂貴，從美國數(shù)據(jù)看，每月平均花費(fèi)17000美元，年費(fèi)用約20.5萬美元，堪稱天價(jià)，普通人根本用不起。有的國家開始仿制，以老撾為例，30粒100毫克的制劑價(jià)格約6000元人民幣，60粒100毫克價(jià)格約9500元人民幣，價(jià)格仍不便宜。希望在未來短期內(nèi)，恩曲替尼經(jīng)過醫(yī)保談判、納入報(bào)銷等手段，價(jià)格有明顯下降空間，或者有國產(chǎn)“不限癌種”抗癌藥橫空出世。這樣才是真正讓普通患者用得起的抗癌藥，盡早協(xié)助制服癌癥。