兒童青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)用藥情況及影響因素

陳平,李曉英,李紅梅,姜秋波

兒童青少年的精神障礙是主要的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題之一,早期診斷和適當(dāng)治療至關(guān)重要[1],抗抑郁藥是兒童青少年常見(jiàn)精神障礙如抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥等的主要治療藥物[2]。早期美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥在兒童青少年中使用的自殺風(fēng)險(xiǎn),并命令藥品公司在抗抑郁藥上添加黑框警告[3],國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)由于黑框警告造成兒童青少年抗抑郁藥處方的減少[4]。而后來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥在兒童青少年中使用是有效安全的無(wú)自殺風(fēng)險(xiǎn)[5-7],并且有研究發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥的不良事件很少發(fā)生,和說(shuō)明書(shū)內(nèi)用藥之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。目前國(guó)內(nèi)抗抑郁藥的藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于兒童青少年的禁忌較多,因此在使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥情況。既往國(guó)內(nèi)對(duì)于兒童青少年抗抑郁藥的使用情況了解較少,尤其是超說(shuō)明書(shū)用藥情況,因此本研究將回顧性調(diào)查某精神病專(zhuān)科醫(yī)院近年來(lái)兒童青少年抗抑郁藥門(mén)診應(yīng)用現(xiàn)狀,為促進(jìn)我國(guó)兒童青少年抗抑郁藥的合理用藥提供臨床數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2017年1月至2021年1月在煙臺(tái)市萊州榮軍醫(yī)院門(mén)診就診患者的處方,納入標(biāo)準(zhǔn):①處方的患者年齡為6～17歲;②處方為抗抑郁藥;③處方的診斷符合《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(ICD-10)精神和行為障礙分類(lèi)中抑郁障礙(抑郁發(fā)作,復(fù)發(fā)性抑郁障礙)、焦慮障礙(恐怖性焦慮障礙,驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙等其他焦慮障礙)、強(qiáng)迫障礙等的診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者開(kāi)具處方后未取藥退掉的處方;②只含有抗抑郁性質(zhì)中藥的處方。

1.2 方法 患者基本信息及處方用藥相關(guān)信息采集:采用自編臨床用藥情況調(diào)查表進(jìn)行回顧性調(diào)查,收集內(nèi)容包括患者性別、年齡、處方抗抑郁藥名稱(chēng)、開(kāi)藥醫(yī)生職稱(chēng)、疾病診斷、開(kāi)處方年份、聯(lián)合用藥情況等。通過(guò)門(mén)診電子處方系統(tǒng)查詢(xún)近4年門(mén)診就診的兒童青少年患者的處方,對(duì)抗抑郁藥處方采用自編調(diào)查表記錄患者的一般資料及臨床用藥情況。

抗抑郁藥的兒童青少年超說(shuō)明書(shū)用藥情況分析:由于藥品說(shuō)明書(shū)更新的滯后、精神疾病的復(fù)雜性、臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)積累等原因,在尚無(wú)有效或更好治療手段等特殊情況下,精神科醫(yī)師根據(jù)足夠和合理的醫(yī)學(xué)證據(jù),給予患者全面評(píng)估,權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn),減少損害并增加獲益,與患者監(jiān)護(hù)人進(jìn)行溝通,取得監(jiān)護(hù)人明確知情同意后,會(huì)給予患者超說(shuō)明書(shū)用藥,并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。本研究依據(jù)國(guó)家藥物食品監(jiān)督部門(mén)批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書(shū),采集兒童青少年用藥限制情況。藥品說(shuō)明書(shū)中“兒童和青少年的安全性和有效性尚未確定”“在兒童青少年中使用,必須權(quán)衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)和臨床需要”“謹(jǐn)慎使用”等描述,均視為可以使用;凡“禁用”“不可用于”“不推薦使用”均視為不可使用。本調(diào)查中超說(shuō)明書(shū)用藥的抗抑郁藥有帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、艾司西酞普蘭、阿戈美拉汀;未超說(shuō)明書(shū)用藥的抗抑郁藥有舍曲林、西酞普蘭、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、曲唑酮、安非他酮。一張?zhí)幏街杏袃煞N抗抑郁藥,有一種超說(shuō)明書(shū)則判定此張?zhí)幏綖榭挂钟羲幍某f(shuō)明書(shū)用藥。然后進(jìn)行超說(shuō)明書(shū)用藥情況及相關(guān)影響因素分析。

采用 SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料分析采用描述統(tǒng)計(jì),影響因素分析通過(guò)單因素χ2檢驗(yàn),將P<0.05的因素年齡、醫(yī)生職稱(chēng)、疾病診斷、聯(lián)合用藥納入二元Logistic回歸模型中進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示納入的因素預(yù)測(cè)是否超說(shuō)明書(shū)用藥的準(zhǔn)確度為71.6%,模型擬合較好。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 門(mén)診抗抑郁藥使用總體情況 門(mén)診抗抑郁藥總處方數(shù)為63 258張,使用分布情況為兒童(<12歲)處方頻數(shù)為140(0.2%),青少年(12～17歲)處方頻數(shù)為1 136(1.8%),成人(≥18歲)處方頻數(shù)為61 982(98.4%)。其中兒童青少年使用抗抑郁藥的患者1 034例,處方數(shù)為1 276張,占比2.0%。兒童青少年抗抑郁藥處方中男520張(40.8%),女756張(59.2%),平均年齡(16.67±1.84)歲。

2.2 兒童青少年各類(lèi)抗抑郁藥使用情況分析 兒童青少年抗抑郁藥中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的處方數(shù)為1 099張(84.7%),去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的處方數(shù)為82張(6.3%),其他類(lèi)的處方數(shù)為117張(9.0%)?？挂钟羲幨褂妙l率前三位為艾司西酞普蘭(41.5%)、氟伏沙明(20.8%)、舍曲林(18.0%)。使用單一抗抑郁藥的處方數(shù)為1 254張(98.3%),合用2種抗抑郁藥的處方數(shù)為22張(1.7%)。見(jiàn)表1。

表1 兒童青少年各類(lèi)抗抑郁藥使用情況

2.3 兒童青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)用藥情況分析 兒童青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)用藥的處方數(shù)為897張,占比70.3%。對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行分析,結(jié)果提示在年齡(χ2=22.908,P<0.01)、醫(yī)生職稱(chēng)(χ2=9.012,P<0.01)、疾病診斷(χ2=23.698,P<0.01)、聯(lián)合用藥(χ2=12.728,P<0.01)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兒童青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)用藥情況單因素分析

2.4 兒童青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)使用的影響因素 將具有顯著差異的因素年齡、醫(yī)生職稱(chēng)、疾病診斷、聯(lián)合用藥納入二分類(lèi)Logistic回歸模型中進(jìn)行多因素分析,結(jié)果為青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)是兒童的2.050倍,高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)生組超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)為非高級(jí)職稱(chēng)組的2.281倍;焦慮障礙與抑郁障礙的超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,強(qiáng)迫障礙、其他診斷的患者發(fā)生超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)分別是抑郁障礙的0.683倍、0.493倍;聯(lián)合用藥的患者超說(shuō)明書(shū)用藥是不聯(lián)合用藥的1.836倍。見(jiàn)表3。

表3 兒童青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)用藥多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)兒童青少年的門(mén)診抗抑郁藥使用占門(mén)診總抗抑郁藥的比例較小,占比2.0%,以SSRIs為主,使用頻率前3位為艾司西酞普蘭、氟伏沙明、舍曲林。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)兒童青少年住院患者的抗抑郁藥使用回顧性研究[9]也發(fā)現(xiàn)近年來(lái)以SSRIs為主,舍曲林、艾司西酞普蘭、氟伏沙明的使用頻率分別排在第1、2、4位,并且發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥使用以單一用藥為主,508例患者中僅有8例患者有2種抗抑郁藥聯(lián)用情況。本研究中也以單一抗抑郁藥的處方為主,占比98.3%,1276張?zhí)幏街泻嫌?種抗抑郁藥的處方數(shù)僅有22張。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)2009年至2016年法國(guó)兒童和青少年抗抑郁藥的使用趨勢(shì)的研究[10]發(fā)現(xiàn)舍曲林是青少年中最常用的處方,而阿米替林是兒童處方中最常見(jiàn)的?？紤]法國(guó)研究的時(shí)間跨度較大,且與國(guó)內(nèi)的藥品法規(guī)、用藥指南、用藥習(xí)慣等的不同,結(jié)果與本研究近4年的研究結(jié)果差異較大,本研究中兒童青少年的艾司西酞普蘭使用最多,而阿米替林處方為零。

超說(shuō)明書(shū)用藥是指將已批準(zhǔn)用于臨床的藥物用于非批準(zhǔn)的適應(yīng)證、人群,或采用非批準(zhǔn)的用藥途徑和劑量進(jìn)行使用,又稱(chēng)藥品說(shuō)明書(shū)外用法。本研究發(fā)現(xiàn)兒童青少年超說(shuō)明書(shū)用藥比例較大,為70.30%,提示兒童青少年精神科治療的說(shuō)明書(shū)內(nèi)用藥遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足臨床實(shí)踐需求。國(guó)外兒童青少年超說(shuō)明書(shū)用藥也很常見(jiàn),一項(xiàng)對(duì)2004年至2011年間德國(guó)兒童和青少年抗抑郁藥超說(shuō)明書(shū)用藥的程度和風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn),超說(shuō)明書(shū)用藥處方占比從58.0%降低到40.9%,但仍然很常見(jiàn)[8]。另一項(xiàng)對(duì)2013年至2018年西班牙初級(jí)保健中未成年人抗抑郁藥的使用和超說(shuō)明書(shū)用藥處方的調(diào)查發(fā)現(xiàn)未成年人抗抑郁藥處方使用率呈逐漸上升趨勢(shì),而超說(shuō)明書(shū)用藥在減少,超說(shuō)明書(shū)用藥處方占比從33.12%降低到28.5%[11]。與德國(guó)、西班牙兒童青少年超說(shuō)明書(shū)處方率下降相比,我院2018年至2020年呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。處方趨勢(shì)差異可能是由于研究之間高度異質(zhì)性、處方實(shí)踐中文化差異以及其他治療方案可行性差異等,我院其他治療方案如心理治療發(fā)展不完善,可行性差。

本研究對(duì)兒童青少年群體的抗抑郁藥超說(shuō)明用藥因素進(jìn)行了多因素分析后得到年齡、疾病診斷、醫(yī)師職稱(chēng)、聯(lián)合用藥為影響因素。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[12]調(diào)查了某三甲精神疾病專(zhuān)科醫(yī)院住院患者超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)況并分析相關(guān)影響因素,發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象普遍存在,超說(shuō)明書(shū)用藥的影響因素為用藥數(shù)目、疾病診斷、醫(yī)師職稱(chēng),研究結(jié)果與本研究較為一致。本研究中青少年較兒童更易出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥情況,從安全性及耐受性考慮,醫(yī)生對(duì)兒童的超說(shuō)明書(shū)用藥更謹(jǐn)慎。強(qiáng)迫障礙較抑郁障礙超說(shuō)明書(shū)用藥情況少,跟我院使用頻率較高舍曲林為治療兒童青少年強(qiáng)迫癥常用藥物有關(guān),舍曲林為說(shuō)明書(shū)內(nèi)用藥。高級(jí)職稱(chēng)醫(yī)生較非高級(jí)職稱(chēng)超說(shuō)明書(shū)用藥多,究其原因高職稱(chēng)醫(yī)生會(huì)依據(jù)長(zhǎng)期積累的臨床經(jīng)驗(yàn)或者文獻(xiàn)資料為達(dá)到預(yù)期治療目的給予超說(shuō)明書(shū)用藥。聯(lián)合用藥的患者可能與患者病情慢性化、藥物療效不佳有關(guān),醫(yī)生更可能會(huì)采取超說(shuō)明書(shū)用藥的方法治療。

綜上所述,兒童青少年門(mén)診抗抑郁藥使用以SSRIs類(lèi)為主,超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象較常見(jiàn),受多種因素的影響。因此,建議關(guān)注兒童青少年精神疾病的藥物治療證據(jù),及時(shí)更新滯后的說(shuō)明書(shū),使用藥更加合理合法化。

不足之處在于本研究為單中心的精神病專(zhuān)科醫(yī)院調(diào)查,收集到的樣本量有限,部分影響因素未納入,尚需要開(kāi)展不同地區(qū)、不同級(jí)別醫(yī)療單位的協(xié)作研究,以全面了解國(guó)內(nèi)兒童青少年抗抑郁藥應(yīng)用現(xiàn)狀。