難治性抑郁癥的精神外科治療新進展

金柳蔭,司璐佳,徐文倩,肖玲,王高華

1 前言

抑郁癥是一種常見的、機制復雜的精神障礙,以情緒低落,興趣減退,快感缺失為主要的核心癥狀并伴有焦慮,思維遲緩,認知功能損害等附加癥狀,其12個月的患病率為6.6%,終身患病率約為16.2%。在被診斷為抑郁癥的患者中大約有1/3的患者被診斷為難治性抑郁癥[1]。難治性抑郁癥目前較為被廣泛接受的觀點是經(jīng)兩種及兩種以上抗抑郁藥足量足療程治療后仍沒有效果或效果較小[2]。目前針對難治性抑郁癥主要采取的措施有優(yōu)化治療比如增加藥物劑量,與其他抗抑郁藥的增效劑聯(lián)合使用例如抗抑郁藥和非典型抗精神病藥聯(lián)合使用等,不管是聯(lián)合使用或者加大藥物劑量,都有可能產(chǎn)生一些令患者無法接受的不良反應(yīng),同時也增加了患者的經(jīng)濟負擔。精神外科手術(shù)的歷史悠久,但一開始由于其手術(shù)并發(fā)癥較為嚴重,并且隨著安全有效的治療藥物的出現(xiàn),精神外科手術(shù)逐漸被人們廢棄,并且認為該治療方法是違反人類倫理的、是不人道的,被廣泛地污名化,有著一段十分黑暗的歷史,而在媒體中的報道中也幾乎都是負面的信息[3]。然而近幾十年來隨著功能磁共振的出現(xiàn),立體定向技術(shù)的逐漸成熟,人們對于情緒的腦解剖結(jié)構(gòu)的認識進一步加深,微創(chuàng)和無創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展,深部腦刺激,皮質(zhì)電刺激,迷走神經(jīng)刺激術(shù),伽馬刀,磁共振引導下的高強度聚焦超聲內(nèi)囊前肢損毀術(shù)等手術(shù)逐漸開始用于難治性抑郁癥的治療。由于精神外科手術(shù)安全性越來越高而且部分手術(shù)方式具有可逆性,精神外科手術(shù)似乎可能成為治療難治性抑郁癥的另外一個選擇。

2 抑郁癥神經(jīng)病理機制

目前認為抑郁癥主要和前額葉皮質(zhì),島葉,邊緣葉和皮質(zhì)下區(qū)域,杏仁核,海馬,腹側(cè)紋狀體等區(qū)域的功能異常有關(guān)[4]。最近功能影像學的發(fā)展也提示了抑郁癥患者這部分腦區(qū)的功能活動的異常,通過功能磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的大腦左前扣帶回、島葉、右額下回和雙側(cè)額中回的激活模式與健康人群相比存在異常[5]。高分辨率糖代謝圖像聯(lián)合磁共振成像技術(shù)也發(fā)現(xiàn),患有抑郁癥的患者杏仁核和鄰近海馬糖代謝異常。通過對抑郁癥患者進行抗抑郁藥物治療,并且在治療后進行磁共振成像顯示這些代謝異常區(qū)域的功能獲得改善,這也進一步提示我們,抑郁癥發(fā)病的神經(jīng)病理機制可能和這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)[6]。

除了大腦某些區(qū)域的功能異常與抑郁癥發(fā)病有關(guān),也有觀點認為抑郁癥的發(fā)病與神經(jīng)環(huán)路的功能障礙有關(guān)。由于神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展,這些環(huán)路的功能和連接異常逐漸在抑郁癥患者中被觀察到。這些環(huán)路主要有默認模式環(huán)路由內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)和角回構(gòu)成。顯著性環(huán)路由扣帶回前皮質(zhì),前島葉和杏仁核等部分構(gòu)成。負性情感環(huán)路包括杏仁核、海馬、島葉和前額葉皮質(zhì)的背側(cè)和腹側(cè)部分還有獎賞環(huán)路和注意力環(huán)路等[7]。

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的進一步發(fā)展,越來越多的研究表明抑郁癥患者大腦局部區(qū)域存在功能的改變。這不僅讓我們對抑郁癥的發(fā)病機制有了進一步的了解,同時對于抑郁癥的治療也提出了新的見解和方法。

3 手術(shù)方式及目前的進展

3.1 深部腦刺激(DBS) DBS在1947年提出并作為一種治療精神疾病的神經(jīng)外科技術(shù),其基于電極的立體定向植入并在特定的皮質(zhì)下或深部結(jié)構(gòu)中提供高頻電流[8]。對于難治性抑郁癥的治療,DBS的主要刺激部位集中在胼胝體扣帶回,伏隔核,腹側(cè)內(nèi)囊和腹側(cè)紋狀體,內(nèi)側(cè)前腦束等,這些對于難治性抑郁癥患者的治療有效率大概在40%～60%左右[9]。最近由 Zhou等[10]發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述得出結(jié)論在刺激紋狀體、內(nèi)側(cè)前腦束和伏隔核區(qū)域時,對于抑郁癥癥狀的改善是有效的尤其是在治療的第1,3,6和12個月。在DBS治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率較低,其可接受性和安全性均較高,不良反應(yīng)基本上為短暫且可逆的,但是DBS需要時常調(diào)節(jié)刺激大小影響了其可行性,且對于DBS的安全性和有效性均基于小樣本的研究,需要進一步研究來探討其有效性與安全性[11]。

3.2 經(jīng)顱直流電刺激(tDCS) 從20世紀60年代BINDMAN 等使用tDCS刺激大鼠開始,tDCS逐漸在臨床上開始使用。tDCS是一種無創(chuàng)的腦刺激技術(shù),其使用電極對大腦施加微弱的直流電刺激進而改善抑郁癥的一些癥狀。例如Boggio等[12]使用Go-no-go任務(wù),對于26例抑郁癥患者使用假對照實驗,測量其認知功能,結(jié)果顯示使用tDCS刺激實驗組的左背外側(cè)前額葉皮質(zhì),其認知功能比假對照組有了明顯的提升,而它的不良反應(yīng)比較輕微主要集中在輕度的短暫性頭痛(持續(xù)時間小于1 h),刺激部位瘙癢感和刺激部位皮膚輕度短暫發(fā)紅等。但最近幾篇系統(tǒng)評價對于tDCS的效果存在疑問,Vigod等[13]對于tDCS治療抑郁癥在前人研究基礎(chǔ)上繼續(xù)做了系統(tǒng)綜述和Meta分析,也并沒有得到支持使用tDCS治療抑郁癥的證據(jù),實驗組和對照組在統(tǒng)計學上無顯著差異,可能與樣本含量和納入研究的樣本存在異質(zhì)性有關(guān)。

3.3 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS) VNS治療需要在抑郁癥患者左側(cè)頸部植入電極,由此發(fā)放間歇性電刺激刺激左側(cè)迷走神經(jīng)。在美國和歐洲,VNS治療被批準用于對4種抗抑郁治療無效的難治性抑郁癥患者的輔助治療。Bottomley等[14]對于從2000年至2019年的成人抑郁癥患者使用VNS同時聯(lián)合抗抑郁藥治療的文獻進行了系統(tǒng)綜述和Meta分析,最終納入了22篇文獻,認為抗抑郁藥聯(lián)合VNS對于難治性抑郁癥治療來說是有益的。Conway等[15]對328例VNS 聯(lián)合抗抑郁藥和271例僅使用抗抑郁藥的難治性抑郁癥的患者進行比較,發(fā)現(xiàn) VNS聯(lián)合抗抑郁藥治療的患者有著較好的生活水平。治療效果從治療的第3個月開始且持續(xù)了5年。目前有關(guān)VNS治療難治性抑郁癥的研究主要集中在其長期有效性和安全性的多中心研究,及其對生活質(zhì)量和認知等的影響上。由于VNS需要手術(shù)干預來植入電極和更換電池,在此過程中患者面臨著手術(shù)可能帶來的風險比如電極的植入可能會損傷神經(jīng)系統(tǒng)并且還存在電極脫落的可能性、感染等。VNS電極的植入和電池的更換價格都非常昂貴,所以盡管越來越多的研究表明VNS可以改善難治性抑郁癥患者的癥狀并且給患者帶來好處,但它的這些局限性也限制了其廣泛應(yīng)用的可能性[16]。

3.4 伽馬刀 伽馬刀作為一種放射外科的技術(shù),近幾年來也被逐漸用于精神外科的治療。Park等[17]首先報告了使用伽瑪?shù)哆M行尾下束切開術(shù)治療一位49歲患有難治性抑郁癥的女性。該患者已經(jīng)接受30年的抗抑郁治療并且在這期間出現(xiàn)過9次想要自殺的想法。在接受手術(shù)的4個月后該患者漢密爾頓抑郁量表的得分明顯下降并且停止了抗抑郁藥物的使用,術(shù)后未見水腫。在之后隨訪的兩年半里其抑郁癥狀并無加重同時也未見神經(jīng)功能缺損[18]。但由于該手術(shù)方式存在輻射并且可能對需要手術(shù)區(qū)域之外的腦組織也同時造成損傷,故對其技術(shù)性的要求較高。臨床上對于使用伽馬刀治療難治性抑郁癥的研究較少,但作為一種無創(chuàng)性的外科手術(shù),其治療難治性抑郁癥的安全性和有效性值得進一步研究[19]。

3.5 磁共振引導下的高強度聚焦超聲內(nèi)囊前肢損毀術(shù)(MRgFUS) Lynn等于1942年發(fā)現(xiàn)高強度的超聲可以使動物的腦組織受到損傷開始,這項技術(shù)逐步被用于神經(jīng)外科疾病的治療。MRgFUS的消融部位主要集中在前扣帶回,內(nèi)囊前肢,邊緣白質(zhì)等[20]。內(nèi)囊前肢是一個白質(zhì)區(qū)域包含有腹內(nèi)側(cè)、眶額葉、扣帶皮質(zhì)和腹側(cè)紋狀體之間的纖維。Chang等[21]第一次對于4例難治性抑郁癥患者進行了MRgFUS治療,4例患者均對治療作出了反應(yīng),癥狀獲得了改善且無嚴重并發(fā)癥。MD等對患有難治性強迫癥和難治性抑郁癥的16例患者使用了MRgFUS治療,其中9例患者為難治性抑郁,7例患者為難治性強迫癥,16例患者的癥狀均有了改善且手術(shù)中并沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。Davidson等[22]對于使用MRgFU治療精神疾病后,對10例患者的認知能力進行為期12個月的評估,10例患者主要是患有抑郁癥或者強迫癥。研究表明使用MRGFUS囊切開術(shù)沒有導致這些患者認知能力的下降。

將MRgFUS用于顱內(nèi)疾病的治療是最近才開始,這得益于神經(jīng)影像技術(shù)的進展和大量臨床前研究。影像技術(shù)的發(fā)展和前臨床研究的深入對于其臨床上的運用提供了寶貴的指導意見,而將MRgFUS應(yīng)用于難治性抑郁癥的治療更是最近幾年才開展起來。MRgFUS作為一種無輻射且非侵入性的神經(jīng)外科手術(shù)方式,有其特殊的優(yōu)越性:不需要麻醉且無術(shù)后并發(fā)癥,起效快且住院時間短,一般患者在住院1 d后即可出院。但其局限性也非常明顯,尤其是當患者顱骨的密度太大的時候就不適合做這項手術(shù)。而且對于其近期和遠期的安全性和有效性還需要更多樣本和更為長期的研究[23-25]。

4 問題及展望

深部腦刺激、皮質(zhì)電刺激術(shù)對于抑郁癥治療的有效性存在爭議,主要和研究的異質(zhì)性和樣本的數(shù)量不足有關(guān),但也有觀點認為和手術(shù)所選擇的部位有關(guān)。伽馬刀和磁共振引導下的高強度聚焦超聲內(nèi)囊前肢損毀術(shù)由于其應(yīng)用于治療抑郁癥的時間尚短,故其遠期安全性和有效性仍然存在爭議,需要進一步擴大研究來驗證其安全性和有效性。不論是深部腦刺激、皮質(zhì)電刺激術(shù)、伽馬刀還是磁共振引導下的高強度聚焦超聲內(nèi)囊前肢損毀術(shù)都存在很多的局限性,其中安全性和有效性是最重要的因素,需要慎重加以考慮,同時對于患者的知情同意也是需要慎重對待。新時代發(fā)展起來的精神外科手術(shù)要非常謹慎考慮倫理方面的問題,同時要嚴格篩選進行手術(shù)治療的患者,在對患者有益且不傷害的基礎(chǔ)上進行精神外科治療。