化學新藥研發(fā)企業(yè)對臨床試驗用藥品委托制備的研發(fā)質量管理實踐

陳輝 劉俊耀 夏廣新

摘 要 臨床試驗用藥品是化學新藥研究與試驗發(fā)展（以下簡稱研發(fā)）過程中里程碑式的產品，其制備的質量直接影響到臨床受試者的用藥安全性和臨床試驗結果的有效性。為確保臨床試驗用藥品在委托制備過程中安全、有效且質量可控，本文闡明了化學新藥藥學研究在不同階段下的研究重點，深入分析了工作中對臨床試驗用藥品委托制備的質量管理所遇到的問題，探索出以“技術轉出資料管理”“委托合同”“質量協(xié)議”三位一體，協(xié)同對臨床試驗用藥品委托制備研發(fā)質量管理的模式，以期為新藥研發(fā)企業(yè)的研發(fā)質量管理提供借鑒與思考。

關鍵詞 化學新藥 臨床試驗用藥品 委托合同 質量協(xié)議 技術轉出資料管理

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）01-0065-04

引用本文 陳輝， 劉俊耀， 夏廣新. 化學新藥研發(fā)企業(yè)對臨床試驗用藥品委托制備的研發(fā)質量管理實踐[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（1）： 65-68； 79.

R&D quality management practice for commissioned preparation of investigational medicinal products in chemical new drug R&D enterprise

CHEN Hui， LIU Junyao， XIA Guangxin

（Central Research Institute， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Investigational medicinal products are milestone products in the research and experimental development（R&D） of new chemical drug， and the quality of their preparation can directly affect the safety of clinical subjects and the validity of clinical trial results. In order to ensure the safety， effectiveness and controllable quality of investigational medicinal products in the process of commissioned preparation， this article clarifies the research emphases of pharmaceutical research on new chemical drugs in different stages and analyses the problems encountered in the quality management of commissioned preparation of investigational medicinal products， explores a trinity mode of “technology transfer data management”， “commissioning contract”and “quality agreement” to cooperate with the R&D quality management of commissioned preparation of investigational medicinal products and to provide reference for the R&D quality management of chemical new drug R&D enterprises.

KEY WORDS chemical new drug； investigational medicinal products； commission contract； quality agreement； technology transfer data management

臨床試驗用藥品的制備具有特殊性[1]。在早期臨床試驗階段，原料藥/制劑的工藝和質量控制存在很多不確定性，理化及生物學特性等關鍵質量屬性研究不充分，于此建立的質量控制策略，質量標準及檢驗操作規(guī)程也較寬泛。同時，臨床試驗設計的多樣性對生產、包裝與貼簽提出更多的要求[2]，這必然使得對臨床試驗用藥品的研究與試驗發(fā)展（以下簡稱研發(fā)）的質量管理不同于商業(yè)化藥品《藥品生產質量管理規(guī)范（good manufacturing practice， GMP）（2010年修訂）》的管理模式，從而對新藥研發(fā)企業(yè)的研發(fā)質量管理提出了很大的挑戰(zhàn)。為此，須構建覆蓋化學新藥研發(fā)全過程的研發(fā)質量管理體系，遵循化學新藥研究所具有的漸進性、階段性、不確定性的特點，扎實地開展研發(fā)質量管理工作，管控研發(fā)質量風險，解決委托過程中遇到的問題，確保臨床試驗用藥品的安全、有效、質量可控。1 本文所述概念的界定

1）化學新藥是指Ⅰ類化學新藥，根據國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學藥品注冊分類及申報資料要求》中所述，是在境內外均未上市的創(chuàng)新藥，指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，并且具有臨床價值的藥品[3]。

2）臨床試驗用藥品是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品、安慰劑[2]。

3）技術轉出資料：化學新藥委外制備時，為了確保對原料藥/制劑的認知能準確轉移，及所滿足的質量要求，委托方向受托方提供原料藥/制劑的工藝和質量控制要求、理化及生物學特性等知識合集。

4）委托方是指上海醫(yī)藥集團股份有限公司中央研究院（簡稱：上藥研究院），負責臨床試驗用藥品的制備工作。

5）受托方是指受托制備臨床試驗用原料藥/制劑的企業(yè)。

2 國內關于臨床試驗用藥品的法律法規(guī)

國家藥品監(jiān)督管理局為保證臨床試驗用藥品的安全、有效和質量可控，施行的相關法律法規(guī)中，對臨床試驗用藥品的規(guī)定有：

《中華人民共和國藥品管理法》中第十九條規(guī)定：開展藥物臨床試驗，應當按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定如實報送研制方法、質量指標、藥理及毒理試驗結果等有關數據、資料和樣品，經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準[4]。《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定第二十五條規(guī)定：藥物臨床試驗用藥品的管理應當符合藥物臨床試驗質量管理規(guī)范的有關要求[5]?！杜R床試驗用藥品》附錄中第二條規(guī)定：臨床試驗用藥品的制備應當遵循GMP的相關基本原則以及數據可靠性要求[1]。

至此，國家藥品監(jiān)督管理局明確了我國對臨床試驗用藥品制備的質量管理要求，為新藥研發(fā)企業(yè)及受托生產企業(yè)對于臨床樣品制備的合規(guī)性管理，提供了制度保障；同時也考慮臨床試驗階段的特殊性，采取適當的質量風險控制策略，降低風險，確保臨床試驗用藥質量，最大程度保障受試者的安全。

3 化學新藥藥學研究在不同階段下的研究重點

化學新藥研發(fā)是一個多學科、強合規(guī)、長周期的探索過程，具體包含藥物發(fā)現(xiàn)階段、臨床試驗申報（investigational new drug， IND）階段、臨床試驗研究階段和新藥上市申報（new drug application， NDA）階段。而化學新藥的藥學研究具有漸進性、階段性和不確定性特點，其研究的廣度和深度伴隨臨床試驗進展不斷推進[6]。

3.1 臨床試驗申報階段的研究重點

在臨床試驗申報階段，開展藥物的化學、制造和控制（chemical manufacturing and control， CMC）研究，就考慮成本和時效來說，必然追求以快速成功遞交IND申報資料，并獲得臨床批準通知書為首要目標。

對于原料藥研發(fā)工作而言，這一階段須快速開發(fā)出一條適合放大的合成路線，確認當下所認知的關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟，以制備用于安全性研究以及臨床申報的原料藥；與此同時，進行分析方法開發(fā)，對關鍵物料、中間體、原料藥進行檢測，積累數據，擬定關鍵物料、中間體、原料藥研究質量標準，初步確定原料藥的有關物質、溶劑殘留、含量等分析方法，并開展至少包括專屬性、靈敏度等關鍵項的分析方法驗證和通用方法的確認。這一切都是在遵循科學規(guī)律且滿足注冊法規(guī)要求下?lián)屨枷葯C，對原料藥理化特性和雜質行為等關鍵質量屬性因研究不深而了解有限。

對于制劑而言，這一階段基于對藥物的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常開發(fā)處方工藝不復雜，研制的劑型比較簡單（多為口服片劑或者膠囊），以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性。與此同時，開發(fā)制劑的分析方法，并對中間產品、制劑成品進行檢測及數據匯總，擬定中間產品、制劑成品的研究質量標準及檢驗方法，確定用于制劑成品的分析方法，開展至少包括專屬性、靈敏度等關鍵項的分析方法驗證，基于有限的穩(wěn)定性、相容性等研究信息初步確定制劑的包裝、貯藏條件。

3.2 臨床試驗階段研究重點

進入臨床試驗研究階段，根據國內法律法規(guī)的要求，須在GMP下制備滿足臨床試驗需求用的藥品。這個階段是對原料藥/制劑認識不斷加深，逐步對合成工藝/處方工藝、分析方法、質量標準等進行調整優(yōu)化的過程。

這一階段，對于原料藥研究工作，基于對關鍵工藝參數和關鍵質量屬性的深入理解，不斷優(yōu)化制備工藝，基本確定雜質譜，確保制備出的不同批次間的原料藥質量一致。同時，確定關鍵物料、中控、中間體、原料藥研究質量標準及其檢驗操作規(guī)程，隨著臨床研究的深入，至少完成關鍵物料和原料藥的方法學驗證或通用方法的確認，還需完成清潔驗證和殘留物檢測方法的驗證，確保方法的檢測能力可行、檢測數據可靠。

這一階段，對于制劑而言，確定臨床樣品單位劑量的處方組成及工藝規(guī)程，基本確定雜質譜，確保制備出的不同批次間的制劑質量一致。同時，確定輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的質量標準及檢驗操作規(guī)程；隨著臨床研究的深入，確定制劑中間產品及成品的質量標準及其檢驗操作規(guī)程，開展方法學驗證和通用方法的確認；此外，也應完成清潔驗證和殘留物檢測方法的驗證，確保方法的可行性、有效性、可靠性。

4 上藥研究院對臨床試驗用藥品委托制備的研發(fā)質量管理實踐

上藥研究院制備臨床試驗用藥品，采用委外制備。上藥研究院研發(fā)質量管理團隊在實踐中構建覆蓋了從藥物發(fā)現(xiàn)、IND階段、臨床試驗、NDA階段的研發(fā)全過程及多學科的研發(fā)質量管理體系，探索出以“技術轉出資料管理”“委托合同”“質量協(xié)議”為三位一體，協(xié)同對臨床試驗用藥品委托制備質量管理的模式（圖1）。其中，“技術轉出資料管理”規(guī)范了技術轉出資料的完整性與合規(guī)性要求，是委托制備成功的基石；“委托合同”則是約定委托方和受托方各自承擔責任的法律保障，在合同中約定了質量管理要求；而“質量協(xié)議”則是管控研發(fā)質量風險，解決委托過程中遇到的質量問題，保證委托制備全過程持續(xù)符合法定要求的抓手，從而保障臨床試驗用藥品安全、有效、質量可控。

4.1 技術轉出資料管理

在委托制備過程中，對技術轉出資料的管理是委托過程的關鍵環(huán)節(jié)，關系到產品持續(xù)穩(wěn)定制備，質量持續(xù)可控。委托制備臨床試驗用藥品時，須編寫技術轉出資料，參考CTD（common technical document， 通用技術文件）格式和要求，依據在臨床試驗申報階段已掌握的原料藥/制劑的認知，諸如原料藥及制劑的工藝知識、物料及其供應商信息、質量研究知識的內容進行總結，編寫技術轉出資料。

其中對于工藝知識及其質量研究知識方面，在管理中經常遇到諸如在工藝描述中，對雜質的產生、轉化、清除過程的研究不夠充分，對雜質控制的策略描述不夠詳細；還有如未對包材的選擇、包裝要求作出說明，而導致后續(xù)的原料藥穩(wěn)定性研究時出現(xiàn)水分檢測超標現(xiàn)象。本團隊針對這些問題，在工藝知識內容方面，強調寫明包裝工序中內包材的質量標準、供應商信息（及標簽）和包裝要求；在質量研究知識方面，強調寫明雜質的信息如檢驗報告、儲存條件、雜質目錄。如此，便確保了技術資料的完整性。

其中，對于物料及其供應商的管理，本團隊曾遇到供應商拒絕提供物料的質量標準及檢測方法和檢驗報告，且拒絕接受現(xiàn)場審計，而研發(fā)人員堅持該供應商提供的物料最符合工藝要求，最終導致在開展工藝驗證時，無法對該供應商進行管理。此外，在不同階段下對物料的檢測要求也不一樣，如在臨床試驗早期階段，可憑供應商提供的檢測報告進行鑒別或核對后即可使用，無須對每個物料檢驗；而在開展工藝驗證時，則要求所有物料須全部檢驗合格后放行使用。為了保證物料管理的延續(xù)性、合規(guī)性要求，本團隊提出將所用物料，依據其放行風險分成三類：

第一類物料是上藥研究院制定質量標準的物料，如關鍵物料、工藝中特殊需求的試劑、溶劑、催化劑等，這類物料由上藥研究院提供質量標準及檢測方法；第二類物料是采用供應商質量標準的物料，如原料藥制備用的試劑、溶劑、催化劑、包材等，制劑制備用的輔料、專用溶劑、包裝材料等，也包括具有劇毒等特殊屬性或現(xiàn)場抽樣檢測困難的物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料或容器等，這類物料需委托方從供應商處索取物料的質量標準、檢測方法及檢驗報告，提供給受托方；第三類物料是采用受托方提供的納入其GMP體系的質量標準類物料，如通用試劑、溶劑等物料，這類物料的質量標準及檢測方法及檢驗報告，授權給受托方負責。這樣形成對物料的差異化管理，在臨床試驗早期階段，只需按三類物料的質量標準要求，對應進行檢測、復核、檢驗，合格后即可放行使用；而在開展工藝驗證時，對第一類和第三類物料按其質量標準檢驗合格后即可放行使用，對于第二類物料，通過對其檢測方法及檢測項目的累計數據進行評估，確定其質量標準及檢驗操作規(guī)程，進而檢驗合格后放行使用。使用的所有物料中具有劇毒等特殊屬性或現(xiàn)場抽樣檢測困難的物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料或容器等，則可通過對供應商的審計，確定其為合格供應商后，即可憑供應商的檢驗報告放行。如此一來，在寫技術資料時，強調寫明物料的類別及其供應商信息，對于不予配合的供應商，也可及時更換，避免出現(xiàn)后續(xù)管理困難。

對于物料供應商的管理，本團隊則采取部分授權給委托方負責。如對供應商的評估與選擇，授權受托方對所用物料的供貨廠商，依據其所提供的物料檢驗結果、質量投訴、不合格處理記錄等進行質量回顧分析，并提供回顧分析報告給委托方審核。委托方認可回顧分析報告后，據此對物料供應商進行質量評估，對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。而對物料供應商的質量審計，由委托方負責，受托方配合共同參與，將通過審計的廠商，列入合格供應商目錄。

針對上述管理中遇到的問題，本團隊還強化在轉出前對技術資料內容的審核，關注工藝描述中對關鍵工藝的步驟、參數是否確認；對于返工操作，是否明確返工工藝、次數；對于后處理的濃縮或者烘料操作，是否寫明終點判斷及檢測方法；對于不同類別物料的質量標準及其檢測方法、檢驗報告是否完整等。在審核相關證明材料時，關注物料供應商的信息是否完整，重點關注供應商提供的物料使用授權證書、物料的質量標準及其分析方法、檢驗報告單是否提供齊全。由此，本團隊通過對技術轉出資料的審核，確保了技術轉出資料內容的完整性、合規(guī)性要求，從而保障對原料藥/制劑的認知能準確轉移。

4.2 委托制備合同的質量管理要求

委托制備須簽訂委托制備合同，這是落實雙方各自責任的法律保障。為此，本團隊聯(lián)合法務部門一同編制了為臨床試驗用藥品委托制備專用的委托合同模板，在合同中約定了質量管理要求。

委托制備原料藥/制劑任務，在合同中約定受托方應滿足受托項目所需的GMP要求，提供與受托項目相匹配的足夠數量，且合格的人員、廠房、設施和設備；制備的原料藥/制劑應符合委托方與受托方約定的質量標準；對于所得量，原料藥規(guī)定制備批次、最終所得量；和制劑成品的批次、最終入庫量，確保滿足臨床試驗用。同時規(guī)定受托方確保過程，所有記錄遵循真實、準確、完整、可追溯原則。

對于在臨床試驗申報階段，受制于研發(fā)條件而尚未開展微生物檢測方法開發(fā)、對直接接觸產品的生產設備和用具的清潔操作和開發(fā)殘留物檢測方法的研究任務，須在臨床試驗階段完成。對此，在合同中約定委托受托方在GMP下，進行研究和技術開發(fā)，且約定受托方在完成研究任務后，負責編寫相應工藝規(guī)程、質量標準及檢驗操作規(guī)程，并書面呈送給委托方審核、確認后，受托方批準執(zhí)行。

委托制備過程，質量審計是有效管控質量風險的重要管理方式。對于質量審計的要求，在合同中約定委托方有權對受托方制備現(xiàn)場進行質量審計，受托方對審計發(fā)現(xiàn)的缺陷應及時整改，在規(guī)定時限內將整改報告上報給委托方，并得到委托方認可；委托方在接受藥品監(jiān)管部門監(jiān)督檢查時，如需提供委托研究相關資料的，受托方應當配合提供；需要開展現(xiàn)場檢查時，受托方應當予以配合。

團隊通過對合同中質量管理要求的約定，形成委托方和受托方共同遵守和維護的基本準則，從而實現(xiàn)對委托制備全過程的質量合規(guī)把控。

4.3 質量協(xié)議的質量管理要求

在《臨床試驗用藥品（試行）》中第六條中，明確規(guī)定，對于臨床試驗用藥品委托制備，雙方需簽訂質量協(xié)議[1]。為此，本團隊專門編制了為臨床試驗用藥品委托制備專用的質量協(xié)議模板，作為委托制備合同的附件。

按國家法規(guī)要求，臨床申請人對臨床試驗用藥品的質量承擔全部責任；又面臨著藥學研究所具有的漸進性、階段性和不確定性特點，為了管控研發(fā)質量風險，本團隊積極開展委托制備的質量審計工作，對受托方進行委托前、委托中和委托后的質量審計，實現(xiàn)對委托制備全過程的質量合規(guī)把控。

委托制備前，對于首次委托制備臨床試驗用藥品的受托方，本團隊積極開展對受托方委托制備前的質量審計工作，對受托方的生產條件、技術水平和質量管理情況進行評估，確認受托方具有受托生產的條件和能力，能持續(xù)符合GMP以及委托生產產品的生產質量管理要求?？疾焱ㄟ^后，委托方與受托方簽訂合同及質量協(xié)議（包括保密協(xié)議）后，委托方向受托方提供委托生產藥品的且通過本團隊審核過的技術轉出資料，約定受托方應依據委托方提供的技術轉出資料，編制工藝規(guī)程，質量標準及檢驗標準操作規(guī)程，穩(wěn)定性試驗方案等文件，并書面呈送給委托方審核，重點關注受托方的數據信息跟委托方轉出的數據信息相一致，給出審核意見，并書面反饋給受托方。由此，加強了委托方、受托方間的溝通，使得受托方深入理解項目的需求，團隊也起到了在過程中管理的作用。

委托制備過程中，由于藥學研究的漸進性、階段性、不確定性特點，偏差與變更是必然事件，但這不同于商業(yè)化藥品GMP管理模式。為此，團隊對于偏差、變更的管理，會依據風險管控原則，對于重大偏差/變更及時跟蹤審核把關，必要時進行現(xiàn)場審計管理的方法：規(guī)定受托方與委托方應基于研究數據進行風險評估，分析根本原因，將涉及重大偏差/重大變更的文件書面呈送給委托方審核；委托方給出審核意見，并書面反饋給受托方；受托方按審核意見執(zhí)行；受托方在重大偏差/變更關閉后，將其報告發(fā)送給委托方評估實施效果。而對于一般偏差/變更，則授權給受托方按規(guī)程管理，且受托方在產品出廠放行后，將其報告發(fā)送給委托方審核。委托制備結束后，團隊對受托方制備現(xiàn)場開展質量審計，審計通過后，以便委托方批準臨床藥品放行，確保臨床藥品的安全、有效、質量可控負責。與此同時，在質量協(xié)議中也明確了藥品檔案管理，規(guī)定受托方在制備完成后，需提供項目相關的資料給委托方，從而有利于委托方對整個項目進行回顧性管理。

5 總結與展望

臨床試驗用藥品是化學新藥研發(fā)過程中里程碑式的產品，其制備的質量可控性直接影響臨床受試者的用藥安全性和臨床試驗結果有效性的判斷，進而關系到對化學新藥的評價和上市價值。

從新藥研發(fā)企業(yè)內部而言，進一步完善新藥研發(fā)質量管理體系，夯實“三位一體”的管理模式，遵循新藥研究所具有的漸進性、階段性、不確定性的特點，強化研發(fā)風險管控，并不斷推廣到對生物藥、中藥的管理中，扎實地開展研發(fā)質量管理工作，全面提升企業(yè)對臨床試驗階段委托制備的合規(guī)性管理水平。

從藥品監(jiān)管部門的角度而言，針對臨床試驗用藥品的管理，應進一步理清關鍵問題，比如在臨床藥品制備中，設置了“臨床藥品放行責任人”，這與質量負責人、質量授權人的法律地位的定位又應如何劃分等問題。針對種種情況與問題，藥品監(jiān)管部門應進一步明確，切實加強藥品全生命周期管理，充分保證臨床試驗用藥品的安全、有效和質量可控，最大程度保障受試者的安全。

參考文獻

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