老年男性COPD合并骨質(zhì)疏松病人睪酮及FGF23、MMP-9水平的變化

姬澤萱 馮平 李峰 項(xiàng)保利 馮改霞

COPD是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病,其患病率、致殘率及病死率高,尚無有效的治愈手段。老年COPD病人常常并發(fā)心血管疾病、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、糖尿病、焦慮、抑郁等,增加了病情的復(fù)雜程度和治療難度。近期一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,我國COPD病人骨質(zhì)疏松患病率高達(dá)33.3%[1]。骨質(zhì)疏松作為COPD病人常見并發(fā)癥,直接影響病人活動(dòng)能力,進(jìn)而降低生活質(zhì)量,并對病人的康復(fù)干預(yù)造成極大的影響。目前,COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有研究表明,COPD病人睪酮表達(dá)降低,成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)增高[2-3],但上述指標(biāo)與COPD合并骨質(zhì)疏松相關(guān)性的研究較少。探索其與COPD 并發(fā)骨質(zhì)疏松的關(guān)系,將有助于COPD病人骨骼狀況的早期判定以及對疾病嚴(yán)重程度的評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1—12月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院門診及住院治療的年齡≥65歲的COPD穩(wěn)定期病人120例,年齡(71.34±5.29)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K2022098),所有對象均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)男性;(2)年齡≥65歲;(3)符合2019年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》COPD穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肝腎功能不全、糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常、骨軟化癥、骨關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤、腫瘤骨轉(zhuǎn)移或骨腫瘤及各種遺傳性、體質(zhì)性骨病等可能影響骨代謝的病人;(2)近1年長期使用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、類固醇激素、抗驚厥藥、利尿劑、甲狀旁腺激素、雌激素和雌激素受體調(diào)節(jié)劑等可能影響骨代謝藥物的病人;(3)患有COPD之外的其他呼吸系統(tǒng)疾病者,如哮喘、支氣管擴(kuò)張等。

1.2 研究方法 收集所有入組病人年齡、吸煙指數(shù)、BMI等信息,并完成肺功能(FEV1、FVC、FEV1%pred)、骨密度(BMD) 測定。依據(jù) WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn),以腰椎L1～L4為受檢部位,依據(jù)T值(T≤-2.5為骨質(zhì)疏松)分為非骨質(zhì)疏松組(84例)和骨質(zhì)疏松組(36例)?？崭钩槿≈獠快o脈血,采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清睪酮水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-9、FGF23水平。

2 結(jié)果

2.1 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組臨床特征比較 2組病人的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);FEV1/FVC、FEV1%pred、BMI、吸煙指數(shù)以及血清睪酮、MMP-9、FGF23水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表1。

表1 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組臨床特征比較

2.2 骨質(zhì)疏松組血清睪酮與MMP-9、FGF23水平的相關(guān)性 Pearson 相關(guān)分析顯示,血清睪酮水平與MMP-9、FGF23水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.348、-0.591,P均<0.05)。

3 討論

研究表明,骨質(zhì)疏松與COPD病人生存率、肺功能的顯著降低密切相關(guān)[4]。目前認(rèn)為,除增齡、吸煙、營養(yǎng)不良外,長期慢性缺氧、免疫功能異常、肺功能下降、維生素D缺乏、全身炎癥反應(yīng)及糖皮質(zhì)激素的使用均可影響骨代謝,導(dǎo)致骨量流失。

睪酮是人體內(nèi)非常重要的內(nèi)分泌激素,可以抑制破骨細(xì)胞的骨吸收,還可以刺激成骨細(xì)胞形成,在正常骨生長、代謝、骨量維持中起重要的調(diào)節(jié)作用。近年來,睪酮是否參與COPD合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展引起了廣泛關(guān)注。黃華等[5]的研究提出,COPD病人血清睪酮水平明顯下降,睪酮水平與骨量呈正相關(guān),并隨著疾病嚴(yán)重程度呈遞減狀態(tài)。陳蘭波等[6]的研究指出,COPD合并骨質(zhì)疏松癥病人的血清睪酮水平下降顯著,且與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。本研究亦提示:骨質(zhì)疏松組較非骨質(zhì)疏松組睪酮水平降低。因此,我們認(rèn)為,睪酮水平在COPD合并骨質(zhì)疏松病人中明顯下降。Wang等[7]對COPD大鼠進(jìn)行睪酮替代治療,證實(shí)其可對COPD的肺泡上皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用,這可能成為我們未來研究方向。

蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡學(xué)說在COPD 發(fā)病機(jī)制中占有重要的地位,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組由鈣離子激活的含鋅離子內(nèi)肽酶,可對呼吸道和肺內(nèi)的結(jié)構(gòu)復(fù)合物如細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜起分解作用,如異常升高可造成氣道重塑、氣流阻塞,從而影響肺功能。另外,在破骨細(xì)胞中,MMP-9特異性表達(dá),其能夠促使骨質(zhì)疏松的快速形成,在破骨性骨吸收中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用[8]。國外有研究表明,COPD病人血清MMP-9的高表達(dá)可促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤,誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖,降解細(xì)胞外基質(zhì)[9]。符英等[10]的研究指出,血清MMP-9表達(dá)水平與肺功能(FEV1/FVC、FEV1%pred)呈顯著負(fù)相關(guān),提示COPD病人血清MMP-9升高程度越大,肺功能越差,病情越重。另外,有研究表明,MMP-9在病人肺損傷、BMD下降的發(fā)生發(fā)展過程中可能存在著某種正向的協(xié)同作用[11]。FGF23屬于成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)家族成員,由成骨細(xì)胞分泌,屬于鈣磷調(diào)節(jié)因子。最近,FGF23被證實(shí)可能參與了COPD激活的炎癥途徑,因此,FGF23可能是COPD病人肺功能受損的新型生物標(biāo)志物[12]。本研究發(fā)現(xiàn),在COPD合并骨質(zhì)疏松病人中,FGF23、MMP-9水平均明顯上升,提示其不僅與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān),同時(shí)還可能間接影響COPD病人的骨代謝途徑,在COPD與骨質(zhì)疏松的病理生理中作為一種非常重要的調(diào)節(jié)因素參與其中,從而促進(jìn)了骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

另外,本研究中骨質(zhì)疏松組睪酮水平與FGF23及MMP-9水平呈負(fù)相關(guān),提示睪酮水平的下降可能通過某種途徑影響FGF23及MMP-9的代謝,但仍需進(jìn)一步研究深入探討。