辣木葉抗糖尿病效果及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

張世奇,徐嘉洛,楊曉東,陳金梅,封超運(yùn),王標(biāo)詩(shī),2

1(嶺南師范學(xué)院 食品科學(xué)與工程學(xué)院,廣東 湛江,524048)2(廣東省辣木資源開(kāi)發(fā)與利用工程 技術(shù)研究中心(嶺南師范學(xué)院),廣東 湛江,524048)

糖尿病是由胰腺分泌功能缺陷或胰島素作用缺陷引起的,以糖升高、糖代謝紊亂為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病,也是繼心血管、腫瘤、艾滋病之后第四大易致死性疾病。據(jù)《國(guó)際糖尿病聯(lián)盟》統(tǒng)計(jì),2021年全球糖尿病約達(dá)到5.37億成年人(20～79歲),其中有670萬(wàn)人死亡(每5 s就有1人死亡),預(yù)計(jì)2045年成年糖尿病患者數(shù)將上升到7.83億[1]。近年來(lái),為適應(yīng)新的糖尿病防治形式,進(jìn)一步優(yōu)化糖尿病的治療策略,眾多醫(yī)學(xué)研究者在開(kāi)發(fā)防治糖尿病的新藥方面進(jìn)行了較為深入的研究,基于患病人群對(duì)天然植物成分接受程度較高,一些具有顯著降糖活性的天然產(chǎn)物成為目前醫(yī)學(xué)研究的關(guān)注對(duì)象。

辣木(Moringaoleifera),又稱鼓槌樹(shù),為辣木科辣木屬多年生植物,是印度北部喜馬拉雅山南麓的速生樹(shù)種,其根、莖、葉、種子等既可作為蔬菜食用,又極具藥用價(jià)值,有“奇跡之樹(shù)”之稱[2]。20世紀(jì)60年代,我國(guó)云南以藥用植物的身份引種辣木,隨后臺(tái)灣、廣東、廣西以及福建等地陸續(xù)設(shè)立辣木種植基地。隨著辣木營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和藥用價(jià)值的凸顯,國(guó)家對(duì)辣木的引種培育以及研究開(kāi)發(fā)表現(xiàn)出高度的重視。2006年10月,我國(guó)“十一五”規(guī)劃將辣木作為“商品林定向培育及高效利用關(guān)鍵技術(shù)研究”重點(diǎn)研究對(duì)象之一;2012年11月,辣木被我國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)為新資源食品[3]。至此,辣木產(chǎn)業(yè)逐漸興起,而與之相關(guān)的科學(xué)研究也逐漸開(kāi)展。研究表明,辣木葉提取物藥理作用廣泛,在降脂降糖、抗癌保肝、抗氧化等方面均有顯著活性,尤其在防治糖尿病方面具有顯著作用[4-6]。較多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明辣木葉提取物能夠通過(guò)改善糖代謝、修復(fù)損傷的肝臟和胰腺組織結(jié)構(gòu)、改善糖尿病大鼠的肝腎功能等,進(jìn)而改善血液中胰島素、甘油三酯(triglyceride,TG)、膽固醇(total cholesterol,TC)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平,最終達(dá)到降低血糖的目的[7-9]。同時(shí),也有研究表明辣木葉的抗糖尿病效果源于其所含的黃酮、蛋白或多糖等活性成分,均能顯著降低糖尿病小鼠的血糖水平[10-13],董笑克等[14]和陳逸鵬等[15]也對(duì)辣木葉的抗糖尿病效果及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了綜述,但目前尚無(wú)針對(duì)辣木葉中具體活性成分抗糖尿病效果及作用機(jī)制的系統(tǒng)綜述?；诖?為進(jìn)一步評(píng)估辣木葉中各活性成分的抗糖尿病潛力,從其改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞、抑制肝臟糖異生、促進(jìn)肝糖原合成、增強(qiáng)抗氧化作用以及降低血脂和TC等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述,對(duì)其抗糖尿病效果、作用途徑及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)降糖新藥或輔助藥物提供理論參考。

1 辣木葉及其活性成分抗糖尿病效果

1.1 辣木葉抗糖尿病效果

1.1.1 動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明辣木葉粉或其提取物具有顯著降糖作用,通過(guò)對(duì)鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)或四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠灌胃治療,該糖尿病大鼠的糖耐量、血清胰島素以及糖原水平顯著增加,TC水平降至正常值,胰島β細(xì)胞得到一定修復(fù),且其降糖效果甚至優(yōu)于一些降糖藥物(格列本脲和格列吡嗪)[16]。WATERMAN 等[17]以高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠為模型,飼喂5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))辣木葉濃縮液(66 mg/kg BW)發(fā)現(xiàn)其胰島素信號(hào)蛋白水平更高,表明辣木葉濃縮液不但能增加胰島素信號(hào),也能提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗;TOMA等[7]通過(guò)辣木葉提取物給予STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠,14 d后發(fā)現(xiàn)辣木葉提取物能夠顯著降低糖尿病大鼠的血糖水平,改善其肝腎功能,且對(duì)損傷的胰島也具有逆轉(zhuǎn)作用;也有研究表明,辣木葉提取物能夠改善四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清中的葡萄糖、TG、TC和MDA水平,增加血液中胰島素水平,并能夠?qū)p傷的肝臟和胰腺的組織結(jié)構(gòu)具有一定的修復(fù)作用[8-9]。

1.1.2 臨床實(shí)驗(yàn)

相關(guān)臨床試驗(yàn)表明,辣木葉粉或其提取物能夠明顯降低Ⅱ型糖尿病患者的餐后血糖濃度以及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)的水平[18]。國(guó)外研究者將辣木葉粉制備為藥片或膠囊,通過(guò)對(duì)II型糖尿病患者的持續(xù)治療后發(fā)現(xiàn),受試患者的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和HbA1c均有顯著下降[19];KUMARI等[20]讓55名40歲以上的Ⅱ型非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)患者每天分別口服8 g的辣木葉粉和6 g印度苦楝樹(shù)籽粉,持續(xù)服用40 d后發(fā)現(xiàn)辣木葉粉可使受試者的FBG和血脂水平降低1%,并能改善胰島素依賴型糖尿病和NIDDM患者的糖耐量和糖尿病癥狀,且其效果明顯優(yōu)于印度苦楝樹(shù)種子;ANGRAINIS等[21]將16例II型糖尿病患者分為干預(yù)組(8人)和對(duì)照組(8人),干預(yù)組給與辣木葉湯劑250 mL,持續(xù)一周后發(fā)現(xiàn)干預(yù)組血糖水平下降顯著,效果優(yōu)于常規(guī)降糖藥物。與此同時(shí),國(guó)內(nèi)學(xué)者也相繼開(kāi)展了關(guān)于辣木葉粉降糖作用的研究,如彭亮等[22]將辣木葉與桑葉、西洋參按比例復(fù)配,研究此藥劑對(duì) 45～65 歲中老年人群血糖的影響,結(jié)果表明此復(fù)合藥劑對(duì)高血糖各項(xiàng)臨床癥狀均有改善作用,FBG、餐后2 h血糖及HbA1c均顯著降低,此現(xiàn)象表明作為主要成分的辣木葉或起到關(guān)鍵作用,但不能排除其他配伍成分的功效,辣木葉的降糖功效仍然需要進(jìn)一步確定。

除針對(duì)糖尿病患者影響的研究,相關(guān)研究同時(shí)也調(diào)查了辣木葉粉對(duì)健康人群相關(guān)糖尿病指標(biāo)的影響。如KUSHWAHA等[23]通過(guò)一項(xiàng)針對(duì)無(wú)糖尿病的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)女性在3個(gè)月內(nèi)每天口服7 g辣木葉粉可顯著降低FBG水平并增加HbA1c值,但不排除背景飲食對(duì)該實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響;此外,一些研究者將辣木葉添加在飲料、曲奇餅干和保健軟糖等食品中研究其抗糖尿病效果,如AHMAD等[24]研究了辣木葉粉餅干對(duì)餐后血糖的影響,結(jié)果表明該辣木葉餅干在30和45 min時(shí)可顯著降低餐后血糖濃度,且不會(huì)對(duì)受試者的胃腸健康產(chǎn)生任何不利影響。但此類研究在樣本數(shù)量、設(shè)計(jì)方案和持續(xù)時(shí)間等方面均有一定的局限性,仍需更加科學(xué)和系統(tǒng)的研究體系對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行論證。

1.2 辣木葉活性成分抗糖尿病效果

隨著研究的逐漸深入,辣木葉中所含活性成分也成為相關(guān)學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)。如陳瑞嬌等[10]的研究表明辣木葉中的黃酮能產(chǎn)生與藥物磷酸西格列汀相似的作用,通過(guò)減少β細(xì)胞的調(diào)亡,保護(hù)胰島β細(xì)胞,糖尿病大鼠胰島素分泌量增加,達(dá)到降低血糖的效果,其降血糖效果優(yōu)于消渴丸藥物,并且發(fā)現(xiàn)該黃酮對(duì)正常小鼠的血糖水平無(wú)顯著作用;同樣,辣木葉中的蛋白具有顯著降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖的效果[13];汪芳等[25]的研究結(jié)果也表明辣木葉多糖具有降血糖的作用,能夠改善胰島素抵抗現(xiàn)象且無(wú)明顯的毒副作用。

綜上,大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均表明辣木葉粉或其提取物具有抗糖尿病作用,具備作為降糖藥物或輔助藥物的潛力,一些研究進(jìn)一步探究表明其降糖效果或源于辣木葉中所含的黃酮、多糖或蛋白等活性成分。綜合現(xiàn)有研究(如表1所示),較多文獻(xiàn)均表明辣木葉顯著的抗糖尿病作用或來(lái)源于其中所含的黃酮物質(zhì),少量的文獻(xiàn)表明辣木蛋白或多糖同樣具有改善糖代謝和降血糖效果,或起到輔助治療糖尿病的作用,推測(cè)辣木葉黃酮或?yàn)閮?yōu)勢(shì)降糖成分。

表1 辣木葉及其活性成分降糖作用Table 1 Hypoglycemic effect of Moringa oleifera leaf and its active ingredient

2 辣木葉降糖機(jī)制

2.1 改善胰島功能

2.1.1 修復(fù)受損胰島β細(xì)胞及促進(jìn)胰島素分泌

糖尿病的發(fā)病機(jī)制可歸納為不同病因?qū)е乱葝uβ細(xì)胞分泌缺陷及(或)周圍組織胰島素作用不足。胰島素分泌缺陷可由于胰島β細(xì)胞組織內(nèi)興奮胰島素分泌,及合成的信號(hào)在傳遞過(guò)程中的功能缺陷,亦可由于自身免疫、感染、化學(xué)毒物等因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞,數(shù)量減少。研究表明,胰島β細(xì)胞的損傷主要是由于機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激作用失衡,產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基攻擊胰島β細(xì)胞,以及環(huán)境中有毒物質(zhì)的攝入所致,進(jìn)而導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病或者Ⅱ型糖尿病的發(fā)生[41-42]。YASSA等[43]通過(guò)辣木葉提取物治療糖尿病大鼠,降糖作用顯著,且對(duì)糖尿病大鼠受損或退化的胰島β細(xì)胞具有顯著的修復(fù)效果,并能減少丙酮酸羧化酶的表達(dá),用Gomori染色法觀察得到被修復(fù)后的胰島β細(xì)胞的形態(tài)、大小和密度等與正常的大鼠相差無(wú)幾。但辣木葉如何降低胰島細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不明確,可能與辣木葉總黃酮中的主要成分之一山奈酚有關(guān),相關(guān)研究表明山奈酚具有改善慢性高血糖受損的胰島β細(xì)胞活力和胰島素分泌功能,其機(jī)制可能與Akt信號(hào)通路(刺激胰島素分泌)、cAMP/PKA和PI3K/Akt信號(hào)通路(阻止β細(xì)胞的調(diào)亡)的激活,以及上調(diào)FoxO1信號(hào)通路中胰島素受體2(insulin receptor substrate 2,IRS2)的表達(dá)(促進(jìn)β細(xì)胞的增殖)相關(guān),且通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照得出山奈酚的降糖作用與格列本脲相當(dāng)?shù)慕Y(jié)論[11,29,44-45]。

此外,辣木葉對(duì)胰島素的分泌也具有促進(jìn)作用,如OLAYAKI等[32]發(fā)現(xiàn)辣木葉可以增加四氧嘧啶腹腔注射誘導(dǎo)糖尿病大鼠的血清胰島素水平,認(rèn)為辣木葉具有增加胰島素釋放的作用;ANTHANONT等[30]招募10名健康志愿者,連續(xù)口服一周以上的辣木葉粉劑,發(fā)現(xiàn)受試者的平均血漿胰島素水平顯著增加,且與辣木葉服用劑量呈正相關(guān),表明辣木葉促進(jìn)胰島素分泌或?yàn)槠浣堤堑淖饔脵C(jī)制之一。但也有一些研究結(jié)論與此相悖,WILLIAM等[28]通過(guò)在NIDDM病人的早餐中加入 50 g辣木葉粉(試驗(yàn)餐),并與食用標(biāo)準(zhǔn)餐的病人對(duì)照,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組病人的餐后1和2 h的血漿葡萄糖水平均下降,但其血漿胰島素含量卻未發(fā)生變化,這一結(jié)果又表明辣木葉粉的降糖作用與胰島素分泌量的增加無(wú)關(guān),其原因或許能用辣木葉在健康和患病人群中存在不同的作用機(jī)制進(jìn)行部分解釋,又或者尚存在其他未知機(jī)制。

2.1.2 改善胰島素抵抗

Ⅱ型糖尿病約占糖尿病總數(shù)的90%以上,如何降低Ⅱ型糖尿病人發(fā)病率成為防治糖尿病的關(guān)鍵,而胰島素抵抗在Ⅱ型糖尿病發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用,改善胰島素抵抗有助于改善血糖控制,從而降低糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)代胰島素抵抗的概念是泛指胰島素在周圍組織攝取和清除葡萄糖的作用減弱,糖尿病患者體內(nèi)需要分泌超過(guò)正常量的胰島素,才能在胰島素的效應(yīng)器官產(chǎn)生正常的生理效應(yīng),其主要的效應(yīng)器官是肝臟、骨骼肌及脂肪組織。有胰島素抵抗時(shí),效應(yīng)器官需要更多的胰島素才能產(chǎn)生正常的生理效應(yīng),所以改善胰島素抵抗,提高其敏感性無(wú)疑是改善Ⅱ型糖尿病的重要手段。

相關(guān)報(bào)道表明辣木葉及其提取物具有改善胰島素抵抗、增加胰島素分泌,并能提高酵母細(xì)胞葡萄糖耐量和葡萄糖攝取率的作用,推測(cè)辣木葉中所含的酚酸、黃酮、蛋白質(zhì)及多糖等活性物質(zhì)或?yàn)橹饕堤浅煞?其主要機(jī)制可能是由于上述活性成分對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)造成顯著影響,改善了胰島β細(xì)胞的數(shù)量和功能,從而提高胰島素對(duì)外周組織的影響[46-47]。如WATERMAN等[17]研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食中加喂5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))辣木葉濃縮液的小鼠與單喂高脂飲食的小鼠相比,其胰島素信號(hào)的蛋白水平顯著升高,表明辣木葉能增強(qiáng)胰島素信號(hào),提高胰島素敏感性;SHAAT等[26]研究發(fā)現(xiàn)在高脂飼料中添加5%～10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))辣木葉可以顯著降低STZ(35 mg/kg BW)與高脂飲食聯(lián)合誘導(dǎo)的糖尿病模型兔的血糖值、胰島素抵抗指數(shù)和MDA含量,增加總抗氧化能力、過(guò)氧化氫酶(catalase, CAT)及其mRNA的表達(dá);一些研究者利用乙醇提取辣木葉中的活性成分,飼喂STZ誘導(dǎo)糖尿病模型大鼠發(fā)現(xiàn)高劑量辣木葉乙醇提取物(500 mg/kg BW,2周)可影響患病大鼠的攝食行為,保護(hù)其胰島和肝臟組織,改善胰島素抵抗[33];HIDAYATI等[34]研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的辣木葉乙酸乙酯提取物(12.5、25和50 mg/kg)可以顯著降低STZ(65 mg/kg BW)誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠血糖值、TC和LDL-C含量,顯著增加骨骼肌和肝臟中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的表達(dá),表明其可以提高GLUT4表達(dá)增強(qiáng)胰島素敏感性,進(jìn)一步驗(yàn)證了適量辣木葉提取物可顯著增強(qiáng)胰島素敏感性。

此外,相關(guān)研究表明辣木葉中分離出來(lái)的多酚、黃酮和多糖等多種活性成分均可調(diào)控胰腺、肝臟、骨骼肌、白色脂肪等主要效應(yīng)器官中的信號(hào)通路,提高周圍組織對(duì)胰島素的敏感性,進(jìn)而起到治療糖尿病的作用,也可充當(dāng)抗氧化劑、酶抑制劑、受體激動(dòng)劑或拮抗劑發(fā)揮作用[48-49]。

2.2 調(diào)控糖代謝

糖尿病是以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病,調(diào)控糖代謝也成為防治糖尿病的關(guān)鍵途徑之一,辣木葉活性成分對(duì)糖異生、糖原合成以及腸道對(duì)碳水化合物吸收的影響成為眾多醫(yī)學(xué)研究者所關(guān)注的話題。肝臟是糖異生的主要器官,肝糖原的分解與合成是調(diào)節(jié)血糖的重要途徑之一,當(dāng)機(jī)體內(nèi)胰島素分泌下降或出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí),此時(shí)肝糖原的合成水平下降,抑制肝糖原分解作用減弱,從而導(dǎo)致肝糖原含量下降,血糖水平上升[50]。研究表明辣木葉提取物能下調(diào)磷酸烯醇型丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphates,G6Pase)mRNA表達(dá),通過(guò)阻斷肝臟糖異生過(guò)程中的限速酶發(fā)揮作用,且提取物中含有的綠原酸及異硫氰酸鹽可以減少肝臟糖異生和肝糖原分解,從而降低機(jī)體的血糖水平[17],其阻斷細(xì)胞中的葡萄糖產(chǎn)生作用顯著,效果甚至優(yōu)于二甲雙胍[51-52];OLAYAKI等[32]使用2種不同劑量的辣木葉乙醇提取物(300和600 mg/kg BW)對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠(120 mg/kg BW)進(jìn)行治療,灌胃6周后發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的血清胰島素顯著提高(1.3～1.7倍),糖原合成酶活性和肝糖原合成顯著增加,從而推測(cè)辣木葉提取物的降糖作用機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)肝臟中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(glucose transporter 2,GLUT2)的表達(dá),刺激胰島素的釋放,從而增加葡萄糖的攝取和糖原的合成,最后達(dá)到降糖目的。相關(guān)報(bào)道表明山奈酚可通過(guò)調(diào)控糖酵解酶和糖異生酶,進(jìn)而改善STZ糖尿病組織中的葡萄糖穩(wěn)態(tài),并且在100 mg/kg BW的劑量時(shí),山奈酚可達(dá)到與降糖藥物(格列本脲)等同的降糖效果,而辣木葉中恰恰含有豐富的此種黃酮類物質(zhì)——山奈酚[45],其可能是上述作用的主要活性成分。

此外,辣木葉活性成分還可以通過(guò)以下幾種途徑來(lái)調(diào)控腸道對(duì)碳水化合物的吸收,從而達(dá)到降低血糖的作用:(1)增加腸道菌群多樣性,調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群的種類結(jié)構(gòu)分布,并能顯著抑制腸道α-葡萄糖苷酶,延緩腸道對(duì)碳水化合物的消化吸收,從而降低餐后血糖,防止糖尿病患者出現(xiàn)餐后的血糖急劇上升[35];(2)促進(jìn)胰島素抵抗細(xì)胞(IR-HepG2)對(duì)葡萄糖的吸收,其意義在于能夠有效緩解胰島素抵抗,從而起到降低血糖的作用[53];(3)抑制人類的唾液α-淀粉酶,通過(guò)抑制淀粉的分解,進(jìn)而減少葡萄糖在腸道的吸收,降低血糖水平[54];(4)辣木葉提取物中的酚類、黃酮類、鞣質(zhì)可能通過(guò)抑制小腸蔗糖酶、胰α-淀粉酶的活性起到降糖的作用[14]。

2.3 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病的主要致病機(jī)制之一,抑制氧化應(yīng)激過(guò)程則能有效防止糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,較多的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了辣木葉及其提取物具有較強(qiáng)的抗氧化活性[11]。如RENGARAJAN等[36]研究發(fā)現(xiàn)口服辣木葉乙醇提取物(200 mg/kg BW)可增強(qiáng)SOD、谷胱甘肽過(guò)氧物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和CAT活性,抑制白細(xì)胞介素-1、天然腫瘤壞死因子α和細(xì)胞介素-6炎癥因子表達(dá),暗示糖尿病治療效應(yīng)與增強(qiáng)抗氧化水平和抑制炎癥因子表達(dá)有關(guān)。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了這一結(jié)果,如NUNTHANAWANICH 等[31]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)表明辣木葉水提物能夠有效抑制糖化反應(yīng)中還原性單糖誘導(dǎo)的晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成,以及抑制蛋白質(zhì)氧化和蛋白質(zhì)交聯(lián);張幸怡等[27]發(fā)現(xiàn)辣木葉粉可明顯提高SD大鼠血液及肝臟的抗氧化活性,調(diào)節(jié)甲狀腺激素分泌以及肝脂的過(guò)氧化作用,其作用機(jī)理是辣木葉中含有CAT和SOD兩種抗氧化酶,SOD能高效清除小鼠體內(nèi)的氧自由基,CAT則通過(guò)催化小鼠體內(nèi)的脂類過(guò)氧化物分解,防止羥自由基的產(chǎn)生,降低MDA含量,從而達(dá)到抗氧化的目的。

隨著研究的進(jìn)一步深入,辣木葉中所含的黃酮、多糖以及多酚類的抗氧化作用也被相續(xù)報(bào)道。如孫朦等[37]通過(guò)FRAP法、Feton法、鄰苯三酚法等對(duì)辣木葉中總黃酮的抗氧化能力進(jìn)行測(cè)定,得出黃酮不僅能夠提高構(gòu)成抗氧化劑防御系統(tǒng)有關(guān)酶的生物活性,而且清除羥自由基的能力比維生素C更強(qiáng),將該黃酮作用于正常小鼠和四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠后發(fā)現(xiàn),正常小鼠的血糖水平不受影響,但糖尿病小鼠的血糖水平卻顯著下降,推測(cè)其作用機(jī)理可能是辣木葉中黃酮的抗氧化作用導(dǎo)致SOD活力提高以及MDA含量減少,使胰島β細(xì)胞免于氧化應(yīng)激和凋亡的損傷且對(duì)受損的胰島β細(xì)胞進(jìn)行修復(fù),增強(qiáng)胰島素的分泌而達(dá)到降糖的目的;梁鵬等[39]從辣木莖葉干粉中提取出水溶性多糖并對(duì)其體外抗氧化能力進(jìn)行了評(píng)估,發(fā)現(xiàn)辣木多糖在低濃度(0.1～6 mg/mL)下對(duì)羥自由基和超氧陰離子的清除作用效果顯著;裴斐等[40]通過(guò)體外試驗(yàn)對(duì)比辣木葉多酚與維生素C的抗氧化作用,充分地證明了辣木葉多酚具有較強(qiáng)的抗氧化活性,其還原力,以及對(duì)DPPH自由基、超氧陰離子自由基的清除能力均高于維生素C,并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證辣木葉中的多酚類物質(zhì)可以降低小鼠體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量,減少谷胱甘肽濃度,并增加肝腎SOD和POD的活性。

2.4 降血脂和降膽固醇

高脂血癥是代謝綜合征的高危因素之一,Ⅱ型糖尿病患者常見(jiàn)的血脂異常為T(mén)G和TC的升高并伴隨高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平的下降,較高的TC、TG、LDL-C含量與較低的HDL-C含量可導(dǎo)致高血脂癥的發(fā)生,繼而又會(huì)誘發(fā)脂肪肝的產(chǎn)生,因此改善高脂血癥和脂肪肝在防治糖尿病方面具有重要意義[55-57]。辣木葉提取物在抗高脂血癥以及改善脂質(zhì)代謝方面效果顯著,如沙子珺等[58]研究證實(shí)了辣木葉水提物能夠顯著降低高脂飼料誘導(dǎo)的高脂血癥金黃地鼠血脂水平,改善肝臟病理變化,發(fā)揮抗高脂血癥作用;ATTAKPA等[59]以高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠為模型,驗(yàn)證了辣木葉提取物可以通過(guò)提高小鼠的肝臟過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α,PPAR-α)水平、降低固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1)水平,使脂肪酸氧化增加、肝臟脂質(zhì)儲(chǔ)存減少,從而改善肝臟脂肪變性,降低血糖水平,但究竟是辣木葉提取物中的何種成分起到上述作用,相關(guān)研究者也對(duì)此進(jìn)行了深入探究。如孫朦等[38]利用辣木葉黃酮治療高脂膳食小鼠,結(jié)果表明小鼠血清中TC、TG、LDL-C的含量顯著降低,HDL-C含量和SOD的活性得到顯著提升,血液黏稠及TC的積累均顯著降低,高血脂癥得到很好的改善。

上述研究表明辣木葉提取物具有顯著的降低血脂和TC的作用,對(duì)糖尿病患者高血脂并發(fā)癥的預(yù)防和改善具有重要的研究意義,黃酮或?yàn)橹饕{(diào)控物質(zhì),其相關(guān)調(diào)控機(jī)制可能與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、腺苷酸激活蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK)及JAK激酶(janus kinase,JAK)-STAT等信號(hào)通路相關(guān),推測(cè)癌基因PIK3CB、PIK3CA、AKT1、細(xì)胞凋亡相關(guān)半胱氨酸肽酶(CASP3)、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(BCL2)可能為其關(guān)鍵靶點(diǎn),但具體的作用機(jī)制尚未明確。

3 結(jié)論

綜上,辣木葉活性成分降糖效果顯著,對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥兼具預(yù)防和改善的功效,其作用機(jī)制具有多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的特點(diǎn),且對(duì)糖尿病患者和健康人群的作用機(jī)制或有所不同。結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn),歸納辣木葉活性成分的抗糖尿病作用機(jī)理如圖1所示,辣木葉活性成分(黃酮、蛋白和多糖等)通過(guò)3條作用途徑體現(xiàn)其抗糖尿病效果:(1)作用于胰腺,通過(guò)調(diào)控Akt信號(hào)通路(刺激胰島素分泌)、cAMP/PKA和PI3K/Akt信號(hào)通路(阻止β細(xì)胞的調(diào)亡)和上調(diào)FoxO1信號(hào)通路中胰島素受體2(insulin receptor substrate 2,IRS2)的表達(dá)(促進(jìn)β細(xì)胞的增殖)改善胰島功能;(2)作用于肝臟,通過(guò)上調(diào)PPAR-α(改善肝臟病變)和GLUT2 mRNA表達(dá)(促進(jìn)糖原合成),下調(diào)SREBP-1(改善脂肪變性)、PEPCK和G6Pase mRNA表達(dá)(抑制糖異生),從而改善肝功能及糖代謝;(3)作用于腸道,通過(guò)抑制唾液α-淀粉酶、胰α-淀粉酶、腸道α-葡萄糖苷酶和蔗糖酶活性,進(jìn)而抑制淀粉的分解和腸道對(duì)糖吸收,并通過(guò)增加菌群多樣性以及調(diào)控菌群紊亂的作用改善腸道功能。最終,通過(guò)上述3條作用途徑達(dá)到抗糖尿病的目的。

圖1 辣木葉抗糖尿病作用機(jī)理路線圖Fig.1 The hypoglycemic mechanism roadmap of M. oleifera leaf

目前,隨著辣木資源的開(kāi)發(fā)利用及其相關(guān)的研究愈發(fā)深入,其降糖效果也被市場(chǎng)所看好,具有降糖功效的辣木葉茶、辣木葉膠囊以及辣木葉精片等產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入市場(chǎng),彰顯了辣木葉在抗糖尿病以及緩解其并發(fā)癥中的防治潛力,但仍然存在幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題有待進(jìn)一步研究:(1)基于糖尿病患者以及健康人群服用辣木葉的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,是否針對(duì)2種人群分別存在不同的作用機(jī)制尚未可知;(2)辣木葉降糖途徑繁多,各途徑之間是否存在互作效應(yīng)(增益或拮抗作用);(3)較多文獻(xiàn)側(cè)重于對(duì)辣木葉抗糖尿病的研究,從宏觀指標(biāo)方面證明了辣木葉顯著的降糖作用,但具體作用途徑和機(jī)制尚未探明,僅有少量文獻(xiàn)對(duì)辣木葉活性成分(黃酮、蛋白和多糖等)進(jìn)一步挖掘研究,但3種成分究竟何為優(yōu)勢(shì)降糖成分,目前仍缺乏同維度的抗糖尿病效果比較(相同劑量、相同飼養(yǎng)時(shí)間和相同實(shí)驗(yàn)對(duì)象等),目前尚無(wú)研究定論,僅能依據(jù)現(xiàn)有研究推測(cè)辣木葉黃酮或?yàn)橹饕堤浅煞?。因?明確辣木葉的優(yōu)勢(shì)降糖成分,并解析其具體降糖機(jī)制對(duì)糖尿病研究和辣木資源的有效利用均具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。