胰管高壓導(dǎo)致高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

馮佳晨，張 平

吉林大學(xué)第一醫(yī)院普通外科中心-肝膽胰外一科，長春 130021

急性胰腺炎是最常見并需要緊急入院治療的消化道急癥，其發(fā)病快，病情變化復(fù)雜，預(yù)后不確定性高。急性胰腺炎在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率為每10 萬人年34 例，多數(shù)患者為輕度急性胰腺炎，并可在1 周內(nèi)自行痊愈，約20%的患者發(fā)生中度到重度急性胰腺炎，并伴有局部或全身的并發(fā)癥，或兩者兼有，死亡率高達(dá)20%［1-2］。急性胰腺炎的主要病因包括：膽源性、酒精性、高脂血癥性，其他病因還包括創(chuàng)傷性、ERCP 術(shù)后、特發(fā)性等［3-4］。高脂血癥性急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)與其他病因的急性胰腺炎相似，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在符合急性胰腺炎臨床診斷的同時血清甘油三酯濃度＞11.3 mmol/L。隨著長期吸煙、飲酒、高脂飲食的人群增加，高脂血癥性急性胰腺的發(fā)病率逐漸上升，與其他病因的急性胰腺炎相比，高脂血癥性急性胰腺炎的病情往往更嚴(yán)重，器官功能衰竭的發(fā)生率更高［5］，一項(xiàng)納入475 例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：在16 年內(nèi)，高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病率由14.3%上升為35.5%（P＜0.05），與膽源性急性胰腺炎相比，高脂血癥性急性胰腺炎的多器官功能障礙發(fā)生率更高（24.1% vs 12.1%，P＜0.05），且高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病人群趨向年輕化，其預(yù)后難以預(yù)測［6-9］。目前臨床治療方案主要為發(fā)病后的對癥治療，包括血漿置換和/或胰島素聯(lián)合肝素，他汀類、貝特類等藥物降血脂治療，腹腔穿刺引流術(shù)，營養(yǎng)支持治療，液體復(fù)蘇治療等［5，10-11］，上述方案并沒有從根本上降低高脂血癥性急性胰腺的發(fā)病率，因此需要進(jìn)一步研究該病的發(fā)病機(jī)制，探索預(yù)防和治療該病更有效的方案。

1 高脂血癥性急性胰腺炎已知的發(fā)病機(jī)制

高脂血癥性急性胰腺炎的確切發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，目前已知的發(fā)病機(jī)制可能與血清游離脂肪酸升高有關(guān)［11-12］，主要包括：（1）腺泡細(xì)胞周圍微循環(huán)障礙。血清高濃度的游離脂肪酸可攻擊胰腺腺泡細(xì)胞周圍的血管內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，腺泡細(xì)胞周圍小血管內(nèi)可形成血栓。同時，高脂血癥可引起血管收縮劑血栓素A2增多和血管舒張劑前列環(huán)素2減少，再加上血管內(nèi)乳糜微粒濃度升高，上述病理變化可引起胰腺微循環(huán)障礙并導(dǎo)致腺泡細(xì)胞發(fā)生酸中毒，使胰酶提前被激活。（2）胰腺腺泡細(xì)胞能量障礙學(xué)。血清高濃度游離脂肪酸可攻擊胰腺腺泡細(xì)胞的線粒體，線粒體被攻擊后導(dǎo)致ATP的合成量下降，胞內(nèi)鈣泵的功能發(fā)生障礙，胞內(nèi)鈣離子濃度驟然升高并導(dǎo)致胰酶被提前激活［5，11-12］。（3）胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)。血清高濃度游離脂肪酸可以產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，引起腺泡細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)。Toll 樣受體家族（Toll-like receptors，TLR）是激活先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵受體，其中TLR4與急性胰腺炎的發(fā)病有著重要關(guān)系。Wang 等［13］通過免疫組化發(fā)現(xiàn)TLR4 與NF-κBp56 主要表達(dá)于大鼠的胰腺腺泡細(xì)胞中，在急性胰腺炎的早期，TLR4的表達(dá)上調(diào)，并可以進(jìn)一步刺激NF-κBp56表達(dá)上調(diào)。并且在胰腺組織中NF-κBp56 又可以通過調(diào)控促炎因子（TNF-α、IL-6）的表達(dá)，參與重癥急性胰腺炎的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。Su 等［14］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：高脂飲食可引起小鼠血清游離脂肪酸濃度不斷升高，隨著血清游離脂肪酸濃度的增高，小鼠的急性胰腺炎病情會加重，這與Wang 的研究結(jié)果一致，而小鼠應(yīng)用TLR4 選擇性阻斷劑TAK-242后，高脂飲食引起的急性胰腺炎病情明顯減輕。

2 胰管高壓導(dǎo)致高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制研究

2.1 胰管高壓是急性胰腺炎的重要發(fā)病機(jī)制之一 通過對臨床的研究可以發(fā)現(xiàn)：高脂血癥是臨床上十分常見的一種慢性疾病。高脂血癥患者的發(fā)病因素包括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。原發(fā)性因素主要為遺傳變異，繼發(fā)性因素多為肥胖、糖尿病、環(huán)境改變等，但患有高脂血癥并不一定就會發(fā)生急性胰腺炎。研究［15］表明，全球只有5%的高脂血癥患者會發(fā)生急性胰腺炎。因此，高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制除了目前已知的發(fā)病機(jī)制外，還存在其他的發(fā)病機(jī)制?；仡櫦毙砸认傺装l(fā)病機(jī)制的研究成果可以發(fā)現(xiàn)，胰管高壓是急性胰腺炎發(fā)病的重要機(jī)制之一。Harvey 等［16］在實(shí)驗(yàn)中向貓的胰管內(nèi)分別注入膽汁、乙醇、胰酶并引起胰管高壓時，貓均可以發(fā)生急性胰腺炎。Lerch 等［17］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，負(fù)鼠的膽總管堵塞和膽汁反流進(jìn)入胰管均不是負(fù)鼠發(fā)生急性胰腺炎的關(guān)鍵因素，而胰管結(jié)扎和膽胰管共同通道堵塞引起的胰管高壓是負(fù)鼠發(fā)生急性壞死性胰腺炎的關(guān)鍵因素。近年來，有關(guān)壓電1（Piezo1）離子通道和鈣調(diào)磷酸酶信號通路的研究成果進(jìn)一步證實(shí)了胰管高壓是急性胰腺炎的重要發(fā)病機(jī)制。Piezo1 是一種壓力激活性離子通道，它在胰腺組織中廣泛表達(dá)于胰腺腺泡細(xì)胞中，此通道激活后可以引起細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度升高，導(dǎo)致胰酶被提前激活。Romac 等［18］發(fā)現(xiàn)，向小鼠的胰管內(nèi)注入緩沖鹽水引起胰管高壓時，小鼠可以發(fā)生急性胰腺炎，這與Harvey 和Lerch的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，并且對發(fā)生急性胰腺炎小鼠的腺泡細(xì)胞進(jìn)行基因檢測時，可發(fā)現(xiàn)Piezo1的顯著表達(dá)，而當(dāng)小鼠應(yīng)用Piezo1 阻斷劑GsMTx4 后或小鼠發(fā)生Piezo1 基因缺失時，再向小鼠的胰管內(nèi)注入緩沖鹽水引起胰管高壓，小鼠的急性胰腺炎發(fā)病率會顯著下降。Swain 等［19］發(fā)現(xiàn)，Piezo1 的激活可以同時引起香草樣亞家族4 通道（TRPV4）的開放，而TRPV4 的開放又可以幫助更多的Piezo1被激活，兩者相互協(xié)同，引發(fā)腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子的持續(xù)內(nèi)流。Wen 等［20］在研究中向小鼠的胰管內(nèi)注入生理鹽水并引起胰管恒定的瞬時高壓時發(fā)現(xiàn)，胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)促炎因子IL-6、IL-1B、TNF 的表達(dá)上調(diào)，在這些促炎因子的作用下鈣調(diào)磷酸酶信號通路被激活，腺泡細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣離子振蕩，胰酶被提前激活，引發(fā)急性胰腺炎［21］。

2.2 高脂血癥引發(fā)胰管堵塞后胰管高壓的研究進(jìn)展目前，有關(guān)胰管高壓導(dǎo)致高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病的研究并沒有得到足夠的重視。臨床上胰管堵塞或醫(yī)源性、創(chuàng)傷性胰管損傷導(dǎo)致的胰液流通不暢均可引起胰管高壓。而最新研究結(jié)果表明高脂血癥可以通過引起胰管堵塞，進(jìn)而導(dǎo)致胰管高壓。高脂血癥引起胰管堵塞的機(jī)制包括：（1）高脂血癥性胰管增生。高脂血癥可以引起胰管增生并造成胰管管腔變窄，引發(fā)胰管堵塞。Nordstoga 等［22］在對發(fā)生高脂血癥性急性胰腺炎的水貂胰管進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，水貂的胰管管腔變窄并堵塞，胰管內(nèi)有大量的增生，其特征性表現(xiàn)為胰管上皮內(nèi)脂質(zhì)巨噬細(xì)胞的堆積。（2）膽胰管匯合部蛋白栓形成：血清甘油三酯濃度升高可刺激胰腺的外分泌功能，其中以腺泡細(xì)胞分泌胰蛋白酶原增多為主。Kaneko 等［23］發(fā)現(xiàn)，胰腺腺泡細(xì)胞分泌的胰蛋白酶原與結(jié)石穩(wěn)定素可以通過膽胰合流進(jìn)入膽道，胰蛋白酶原在膽道中被膽汁激活為胰蛋白酶，其可將結(jié)石穩(wěn)定素裂解，被裂解后的結(jié)石穩(wěn)定素在膽胰管匯合部重新聚集并形成蛋白栓，蛋白栓可直接堵塞胰管［24］。趙成思等［25］在對33例高脂血癥性急性胰腺炎患者行ERCP 檢查時也發(fā)現(xiàn)，高脂血癥性急性胰腺炎患者的膽胰管匯合部乃至胰管內(nèi)存在蛋白栓，蛋白栓可引起胰管堵塞，并且血清甘油三酯濃度越高，蛋白栓出現(xiàn)的概率越高。在行胰管蛋白栓取出、胰管支架植入術(shù)后，胰液得到充分引流，胰管高壓被解除，患者的急性胰腺炎得到緩解。且與保守治療的患者相比，ERCP治療的患者病情好轉(zhuǎn)更快（P＜0.005）。同時根據(jù)膽胰管匯合部結(jié)構(gòu)的不同，蛋白栓引起胰管堵塞的程度也不同。膽胰管匯合部可以分為兩大類：無合流型與有合流型，無合流型既膽總管與胰管分別匯入十二指腸壁，此分型膽管胰管相互獨(dú)立，蛋白栓不會引起胰管堵塞。有合流型可分為正常合流型與異常合流型，根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)：若蛋白栓在正常合流中的V 型、小Y 型，異常合流中B-P型或P-B型膽胰管匯合部形成，則更容易引起胰管堵塞，導(dǎo)致胰管高壓（圖1～4）［25-26］。（3）高脂血癥損傷胰管的分泌功能。人類的胰腺每天可以分泌2～3 L堿性的胰液，其主要成分包含大量的水、碳酸氫根，多種胰酶、胰石蛋白等。水和碳酸氫根對胰管起著不斷沖刷，帶走有害物質(zhì)的作用，保持胰液的通暢引流。若胰管的分泌功能受到損傷，引起水和碳酸氫根的分泌量減少，就會導(dǎo)致胰液變黏稠，胰管內(nèi)更容易成蛋白栓或黏液栓堵塞胰管，并造成胰管高壓［27］。囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）是一種在腺上皮頂端膜表達(dá)的負(fù)離子通道，廣泛表達(dá)于胰管、肺、輸尿管等上皮細(xì)胞中，該通道開放在胰管上皮細(xì)胞內(nèi)參與碳酸氫根與水的分泌［28］。高脂血癥產(chǎn)生的大量游離脂肪酸可攻擊胰管上皮細(xì)胞表面的CFTR，損傷胰管的分泌功能。Maléth 等［29］發(fā)現(xiàn)，被敲除CFTR 基因的豚鼠胰管內(nèi)幾乎不分泌胰液。當(dāng)對野生型豚鼠大量應(yīng)用游離脂肪酸時，可發(fā)現(xiàn)CFTR 開放明顯減少，胰管內(nèi)胰液的分泌量明顯下降，豚鼠的急性胰腺炎發(fā)病率上升。由此不僅證明CFTR 對胰管分泌起著重要作用，并且還說明高脂血癥可以引起CFTR 開放減少，損傷胰管的分泌功能，導(dǎo)致胰管堵塞。LaRusch 等［30］在總結(jié)了大量的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)與臨床研究成果后，同樣證實(shí)了CFTR 的開放減少是導(dǎo)致急性胰腺炎發(fā)病的重要原理。上述研究進(jìn)展充分說明了胰管高壓是高脂血癥性急性胰腺的發(fā)病機(jī)制，但仍然需要繼續(xù)深入地研究。

圖1 正常膽胰管合流-V型Figure 1 Normal bile pancreatic duct confluence -V type

圖2 正常膽胰管合流-小Y型Figure 2 Normal biliary pancreatic duct confluence -small Y pattern

圖3 異常膽胰管合流B-P型Figure 3 Abnormal biliary pancreatic duct confluence B-P type

圖4 異常膽胰管合流P-B型Figure 4 Abnormal biliopancreatic duct confluence P-B type

3 小結(jié)與展望

高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病率不斷上升，表明以降低血脂濃度為主的治療方案已不能很好地預(yù)防和治療此病。有關(guān)高脂血癥引起胰管增生變窄、形成膽胰管匯合部蛋白栓、損傷胰管分泌功能的研究結(jié)果充分地揭示了高脂血癥引發(fā)胰管堵塞并造成胰管高壓的機(jī)制，但仍需要通過進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究來發(fā)掘其中更深層次的原理。未來，深入探索高脂血癥與胰管高壓之間的關(guān)系，將為進(jìn)一步闡明高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制和尋求新的治療方案提供更多的理論依據(jù)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張平負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；張平、馮佳晨進(jìn)行查閱文獻(xiàn)并起草論文，論文撰寫及修改、校閱論文。