摘 要 目的:研究參烏益腎方對慢性腎臟病(CKD)2~3期患者腎功能保護(hù)和對白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)、干擾素-γ(INF-γ)的影響。方法:選擇53例CKD 2~3期且中醫(yī)證型為氣陰兩虛證的患者給予參烏益腎方治療,觀察他們治療前后的腎功能、24 h尿蛋白定量(24hUpro)、中醫(yī)癥狀積分,INF-γ、IL-4、IL-10、INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10水平等指標(biāo)的變化。結(jié)果:與健康人群相比,CKD 2~3期患者INF-γ水平上升,IL-4、IL-10水平下降,INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10上升(P<0.05)。治療3月后,治療組中醫(yī)癥狀積分和血尿素(BUN)、肌酐(Scr)、24hUpro、INF-γ、INF-γ/ IL-4、INF-γ/IL-10水平較治療前下降(P<0.05),而IL-4、IL-10水平上升(P<0.05)。結(jié)論:參烏益腎方可改善CKD 2~3期患者的腎功能,通過改善INF-γ、IL-4、IL-10、INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10水平而調(diào)節(jié)Th1、Th2可能是其作用機制。
關(guān)鍵詞 參烏益腎方 慢性腎臟病2~3期 Th1/Th2
中圖分類號:R289.5; R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2024)23-0038-04
引用本文 沈嫻文, 朱俊, 曹俊, 等. 參烏益腎方延緩慢性腎臟病2~3期進(jìn)展及對Th1/Th2及細(xì)胞因子的影響[J].上海醫(yī)藥, 2024, 45(23): 38-41; 73.
基金項目:2019年度江蘇省第五期“333工程”資助項目(BRA2019194);泰州市科技支撐計劃(社會發(fā)展)項目指令性計劃項目(TS201929)
Shenwu Yishen decoction delays the progression of chronic kidney disease at stage 2-3 and its effect on Th1/Th2 and cytokines
SHEN Xianwen1, ZHU Jun1, CAO Jun1, ZHANG Ruilin1, TIAN Bingzhao2
(1. Department of Nephrology, Taizhou Fourth People’s Hospital; 2. Department of Traditional Chinese Medicine, Taizhou Third People’s Hospital, Taizhou 225300, China)
ABSTRACT Objective: To study the effect of Shenwu Yishen decoction on renal function protection and influence of INF-γ, IL-4, IL-10 in patients with chronic kidney disease (CKD) at stage 2-3. Methods: A total of 53 patients with CKD at stage and 2-3 and TCM syndrome type of Qi Yin deficiency were treated with Shenwu Yishen decoction and the changes in renal function, 24-hour urinary protein quantification (24hUpro), TCM syndrome scores, INF-γ, IL-4, IL-10, INF-γ/IL-4, INF-γ/IL-10 levels and other indicators before and after treatment were observed. Results: Compared with the healthy population, INF-γlevel and INF-γ/IL-4, INF-γ/IL-10 were higher and IL-4 and IL-10 levels were lower in the patients (P<0.05), TCM symptom score, blood urea (BUN), creatinine (Scr), 24hUpro, INF-γ levels, INF-γ/IL-4 and INF-γ/IL-10 in the treatment group decreased, while IL-4 and IL-10 levels increased after 3 months of treatment than before (P<0.05). Conclusion: Shenwu Yishen decoction can improve the renal function of patients with CKD at stage 2-3, and the regulation of Th1 and Th2 by improving the levels of INF-γ, IL-4, IL-10, IFN - γ/IL-4 and IFN - γ/IL-10 may be the mechanism of its action.
KEY WORDS Shenwu Yishen decoction; chronic kidney disease stage 2-3; Th1/Th2
慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)是危害人類健康的常見疾病,據(jù)估計我國現(xiàn)有1.6億成年CKD患者[1]。全國三級醫(yī)院住院患者數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示,CKD已成為僅低于癌癥的住院死亡率第二高的疾病[2]。該病治療關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)和治療,以延緩腎功能進(jìn)展、減少中晚期慢性腎臟病的并發(fā)癥。根據(jù)中醫(yī)大師鄒云翔教授保腎方研制的參烏益腎片,集鄒老的臨床結(jié)晶于大成,可有效改善慢性腎臟病患者腎功能與中醫(yī)癥狀積分[3]。本研究人員自2018年起,在泰州市名中醫(yī)田炳照主任中醫(yī)師指導(dǎo)下,以參烏益腎片的組成為基礎(chǔ)方,治療CKD 2~3期的氣陰兩虛證患者取得良好療效,報道如下。
1 資料和方法
1.1 研究對象
健康者:為泰州市第四人民醫(yī)院腎內(nèi)科志愿參加研究的醫(yī)護(hù)人員,共20例。
研究對象:選取2019年1月—2022年6月在泰州市第四人民醫(yī)院就診的CKD 2~3期且中醫(yī)證型為氣陰兩虛證的患者112例。
1.2 中醫(yī)證型分型和中醫(yī)癥狀積分計算方法
慢性腎臟病的中醫(yī)證型分型方法參照《慢性腎衰竭診療指南》[4];氣陰兩虛證癥見腰酸膝軟,倦怠乏力,五心煩熱,口干咽燥,夜尿清長,脈沉細(xì),舌淡有齒痕,共7項,每項0~3分,無癥狀0分,輕度1分,中度2分,重度3分。
1.3 治療分組及治療方法
1.3.1 入組標(biāo)準(zhǔn)
1)納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18~70歲;符合2012年KDIGO指南定義與分期的CKD 2~3期患者;中醫(yī)證型為氣陰兩虛證;研究期間停用其他中藥;同意并簽署知情同意書。
2)排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性腎損傷者或慢性腎臟病短期急劇惡化者;②3個月內(nèi)使用過免疫抑制劑,或者24 h尿蛋白定量持續(xù)≥1 g、預(yù)計要使用免疫抑制劑者;③急性感染性疾病包括細(xì)菌和病毒感染;④合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾??;⑤有嚴(yán)重的心臟、肝臟、造血系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤者;⑥妊娠或哺乳期女性;⑦精神病者和不配合臨床研究者;⑧正在參加其他藥物臨床試驗者。
3)退出標(biāo)準(zhǔn) ①受試者依從性差,不能按時服藥、檢查或者失訪;②受試者要求退出試驗;③試驗中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件;④出現(xiàn)血肌酐增高,超出基礎(chǔ)值30%及以上。
1.3.2 治療分組
符合入組條件CKD 2~3期、中醫(yī)證型為氣陰兩虛證患者112例,按照隨機表法1∶1分為對照組、治療組,各56例。由于對照組有2例、治療組有3例退出研究,最終對照組為54例、治療組為53例。兩組治療前的基線資料年齡、性別、血尿素(BUN)、肌酐(Scr)、中醫(yī)癥狀積分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
1.3.3 治療方法
對照組:按照KDIGO指南治療(優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食+復(fù)方a酮酸、降壓、降糖、降脂等)。
治療組:在對照組治療的基礎(chǔ)上,予參烏益腎方治療。參烏益腎方組成(g):太子參10、制首烏10、菟絲子10、茯苓15、枸杞子10、懷牛膝10、澤蘭10、赤芍10、蒼術(shù)6、車前子10、澤瀉10、熟大黃6,每日1劑,每次煎湯200 mL,早晚口服,治療3月。
1.4 觀察指標(biāo)
檢測及比較健康者和CKD 2~3期患者血清INF-γ、IL-4、IL-10等指標(biāo)。INF-γ、IL-4、IL-10檢測外送南京金域檢驗公司,使用ELISA法測定。
治療前和治療3月后分別檢測兩組患者血清BUN、Scr、24hUpro、INF-γ、IL-4、IL-10等指標(biāo)。
安全性指標(biāo):治療前及治療1月、3月時檢測患者血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)。
1.5 統(tǒng)計學(xué)分析
2 結(jié)果
2.1 細(xì)胞因子水平及其比值比較
與健康者相比,慢性腎臟病2~3期患者INF-γ水平和INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10上升,IL-4、IL-10水平下降(表1)。
2.2 不同病因間患者細(xì)胞因子水平及其比值比較
不同病因亞組間INF-γ、IL-10、INF-γ/IL-4、INF-γ/ IL-10指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00),而IL-4指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.669)。LSD法、SNK法進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn):慢性腎炎亞組、糖尿病腎病亞組與另外2個亞組間INF-γ水平和INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);慢性腎炎亞組與另外3個亞組間IL-10水平兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其他亞組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。
2.3 治療前后各項觀察指標(biāo)比較
經(jīng)過3個月治療后,治療組BUN、Scr、24hUpro、INF-γ水平和INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10、中醫(yī)癥狀積分均下降,IL-4、IL-10水平均上升;治療后對照組BUN、 24hUpro水平均下降(P<0.05)。上述指標(biāo)治療后兩組間比較均有顯著差異(表3,P<0.05)。與對照組相比,治療組BUN、Scr、24hUpro、INF-γ、INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10、中醫(yī)癥狀積分等觀察指標(biāo)改善更明顯。
2.4 不良反應(yīng)
治療組和對照組各有2例發(fā)生輕度肝功能異常,保肝治療后好轉(zhuǎn),未發(fā)生因藥物不良事件而退出研究的病例。
3 討論
CKD是危害人類健康的常見病,流行病學(xué)調(diào)查顯示全球成人CKD患病率高達(dá)10%~16%[5],部分患者一旦發(fā)展到CKD 4期,將迅速進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD)。盡管采取了規(guī)范的西醫(yī)治療,但是CKD患者一旦進(jìn)展到4期預(yù)后不佳,并將持續(xù)迅速進(jìn)展至ESRD。因此,臨床上探討在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療以延緩腎功能惡化具有重要意義。
中醫(yī)藥辨證施治能夠降低CKD患者的中醫(yī)癥狀積分,改善患者生活質(zhì)量[6]。慢性腎臟病的病因病機比較復(fù)雜,目前國內(nèi)醫(yī)家認(rèn)為本病以本虛標(biāo)實為主,脾腎氣陰兩虛是慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵,后期濁毒、瘀血更加突出[7]。參烏益腎片(原名保腎片)是現(xiàn)代腎病大家鄒云翔治療腎衰竭40余年的經(jīng)驗方。一項納入463例患者的多中心、隨機、雙盲隨訪2個月的研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,服用參烏益腎片組患者的中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組,且腎功能較治療前有所改善[8]。我們在泰州市名中醫(yī)田炳照主任中醫(yī)師指導(dǎo)下[9],以參烏益腎片組成為基礎(chǔ),使用參烏益腎方治療慢性腎臟病早中期氣陰兩虛證患者,方中太子參補氣健脾、益氣生津,屬氣陰兩補之品,緊扣病機;菟絲子、制首烏、枸杞子滋陰補腎,無寒涼損陽之弊,無滋膩礙脾之嫌;蒼術(shù)燥中焦之濕濁;茯苓協(xié)太子參健脾,共澤蘭利下焦之水,滲下焦之濕,通利前竅;澤蘭合懷牛膝行血活血;制大黃緩而不峻,通糟粕利大腸,則后竅亦通利。諸藥共湊,補脾腎之氣、滋腎之陰,前陰通利,后陰調(diào)暢,身體廢物順利排泄,能阻止慢性腎功能衰竭患者病情的進(jìn)展。癥見氣虛偏甚者,加炒黨參、炙黃芪、炒白術(shù)等甘溫之品,增加補氣之力。陰虛之證明顯、濕濁不盛者,去溫燥之蒼術(shù),以避其耗傷腎陰之弊。陰不斂陽、虛火旺者,加生地黃、玄參、石斛類壯水之主,以制陽光。脾胃虛弱,水谷不化者,去大黃,擇黨參、白術(shù)、菟絲子、雞內(nèi)金、谷麥芽溫腎暖脾和胃,消化水谷。通過治療,患者中醫(yī)癥狀明顯改善,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
研究發(fā)現(xiàn),在慢性腎小球疾病的炎癥反應(yīng)中,T細(xì)胞發(fā)揮了主導(dǎo)作用[10],Th1/Th2的失衡與腎小球病變密切相關(guān)。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn),輕中度系膜增生性非IgA腎小球腎炎患者IFN-γ高表達(dá),IL-10下降,INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10比值均明顯高于正常人群,提示患者中存在Th1偏移,可能是系膜增生性腎小球腎炎的發(fā)病機制之一[11]。Th1和Th2細(xì)胞是Th細(xì)胞的兩個主要亞群,Th1主要分泌IFN-γ介導(dǎo)細(xì)胞免疫,Th2分泌IL-4、IL-10介導(dǎo)體液免疫,受限于本單位實驗室條件,不能進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng),所以使用Th1和Th2分泌的細(xì)胞因子IFN-γ、IL-4、IL-10作為檢測指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn),與健康人群相比, CKD 2~3期患者INF-γ水平上升,IL-4、IL-10水平下降,INF-γ/IL-4、INF-γ/IL-10比值上升,在不同病因患者中普遍存在上述指標(biāo)的異常,證實CKD患者中存在Th1/ Th2的失衡,且向Th1方向偏移。本研究還發(fā)現(xiàn),不同病因的CKD患者中,Th1/Th2失衡程度不一,慢性腎炎、糖尿病腎病患者上述指標(biāo)改變更明顯。臨床上糖尿病腎病、慢性腎炎導(dǎo)致的慢性腎臟病,進(jìn)展要快于其他病因患者,這一現(xiàn)象是否與Th1/Th2免疫失衡有關(guān),值得進(jìn)一步研究和關(guān)注。
參烏益腎方可抑制INF-γ的分泌,刺激IL-4、IL-10的保護(hù)性增加,改善Th1/Th2的平衡,提示在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上,參烏益腎方對腎臟的保護(hù),作用機制可能與通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡有關(guān)。Th1/Th2平衡紊亂可能是CKD進(jìn)展的非傳統(tǒng)因素之一,這為我們進(jìn)一步研究慢性腎臟病的進(jìn)展與藥物治療機制提供了思路。除了我們的研究,近年來國內(nèi)亦有報道中藥可以調(diào)節(jié)慢性腎炎患者體內(nèi)Th1/Th2免疫平衡,取得較好療效[12-14]。我們還發(fā)現(xiàn),慢性腎炎、糖尿病腎病患者使用參烏益腎方治療后INF-γ、IL-4、IL-10等指標(biāo)的變化似乎較高血壓腎病等其他病因患者變化更加明顯,遺憾的是本研究治療組進(jìn)一步亞組分層后,部分亞組樣本量較小,未能從統(tǒng)計學(xué)證實。我們將采用多中心合作研究繼續(xù)擴大樣本量,觀察和分析這一現(xiàn)象,Th1/Th2調(diào)節(jié)是否可以成為延緩慢性腎炎、糖尿病腎病患者腎臟病進(jìn)展的治療靶點,研究結(jié)果值得期待。
參烏益腎方治療慢性腎臟病患者,可改善腎功能和中醫(yī)癥狀,除了Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)機制,是否有其他機制參與參烏益腎方對腎臟的保護(hù),是我們以后工作中繼續(xù)研究的重點。我們還將繼續(xù)長期隨訪,通過療效和機制的研究,推廣參烏益腎方等經(jīng)驗方在慢性腎臟病治療中的應(yīng)用,進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥在慢性腎臟病防治中的優(yōu)勢,將祖國醫(yī)學(xué)發(fā)揚光大。
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