模型引導(dǎo)的精準用藥在新生兒科領(lǐng)域的應(yīng)用

摘 要 新生兒由于器官發(fā)育未成熟等原因，藥物在其體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程與在成人體內(nèi)差異顯著，同時藥物在不同新生兒個體間藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的變異性也較大。傳統(tǒng)的藥物劑量計算方法不能準確反映新生兒的個體差異，存在治療失敗或出現(xiàn)毒性的風(fēng)險。此外，臨床上對新生兒超說明書用藥現(xiàn)象普遍，這也凸顯了新生兒用藥個體化的迫切需求。模型引導(dǎo)的精準用藥（model-informed precision dosing， MIPD）可通過數(shù)學(xué)模型，結(jié)合患者個體的生理數(shù)據(jù)，優(yōu)化給藥方案，再結(jié)合治療藥物監(jiān)測，實現(xiàn)對患者的個體化治療。MIPD在新生兒使用抗菌藥物、鎮(zhèn)痛藥物、抗癲癇藥物等治療時有廣闊的應(yīng)用前景，但現(xiàn)仍面臨臨床數(shù)據(jù)獲取困難和數(shù)學(xué)模型準確性等問題的挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵詞 模型引導(dǎo)的精準用藥 新生兒 個體化治療

中圖分類號：R720.5； R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）23-0005-04

引用本文 譚波宇， 胡文娟， 王學(xué)彬， 等. 模型引導(dǎo)的精準用藥在新生兒科領(lǐng)域的應(yīng)用[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（23）： 5-8； 13.

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Application of model-informed precision dosing in neonatology

TAN Boyu， HU Wenjuan， WANG Xuebin， SUN Huajun

（Department of Pharmacy， Shanghai Children’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT The pharmacokinetic and pharmacodynamic processes in neonates differ markedly from those in adults， primarily due to underdeveloped organ systems. Additionally， substantial variability exists among individual neonates. Traditional methods for calculating drug dosages often inadequately account for these individual differences， leading to risks of treatment failure or adverse drug reactions. The widespread off-label use of medications in this population highlights the urgent need for personalized medication strategies. Model-informed precision dosing （MIPD） integrates mathematical models with individual physiological data to optimize dosing regimens， further refined through therapeutic drug monitoring for tailored treatment. MIPD shows significant promise in the administration of antibiotics， analgesics， and antiepileptic medications in neonates. However， challenges remain， including difficulties in clinical data acquisition and the limited accuracy of existing mathematical models.

KEY WORDS model-informed precision dosing； neonates； personalized treatment

新生兒，尤其是早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒，由于器官發(fā)育尚未成熟、肝腎功能還不健全等生理特點，導(dǎo)致藥物在其體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程與在成人體內(nèi)差異顯著，同時藥物在不同新生兒個體間的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)變異性也較大[1]。傳統(tǒng)的基于胎齡、體質(zhì)量或體表面積的給藥劑量調(diào)整方法不能準確反映新生兒的個體差異，可能導(dǎo)致因給藥劑量不足而治療失敗或因給藥劑量過高而毒性增加的風(fēng)險。此外，臨床上對新生兒超說明書用藥現(xiàn)象普遍，比例高達80%～97%[2]，這也凸顯了對新生兒用藥個體化的迫切需求。

為了適應(yīng)新生兒用藥個體化的臨床需求，近年來模型引導(dǎo)的精準用藥（model-informed precision dosing， MIPD）逐漸受到臨床的關(guān)注和重視。MIPD是一種有效且精確的工具，其可通過數(shù)學(xué)建模和模擬技術(shù)，利用患者的生理、病理、疾病、用藥、實驗室檢測結(jié)果等信息來預(yù)測患者個體的藥物暴露量，并據(jù)此優(yōu)化給藥方案，通常與治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring， TDM）結(jié)合使用[3]。本文探討新生兒的藥代動力學(xué)特征和傳統(tǒng)給藥劑量調(diào)整方法用于新生兒的局限性，介紹MIPD在新生兒科中應(yīng)用的必要性及其廣闊前景，同時審視MIPD在新生兒科臨床實踐中所面臨的挑戰(zhàn)，展望其未來發(fā)展方向。

1 新生兒藥物治療相關(guān)挑戰(zhàn)

新生兒不是“縮小版”的成人，他們在生理、代謝和發(fā)育等多個方面均與成人有顯著差異，尤其是藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程有相當?shù)奶厥庑?，給藥間隔時間、給藥方式、給藥劑量與大齡兒童迥異，甚至不同個體間的藥代動力學(xué)參數(shù)也會隨著發(fā)育程度變化而呈現(xiàn)很大的差異。

1.1 影響新生兒藥代動力學(xué)參數(shù)的生理因素

1.1.1 藥物吸收

新生兒口服藥物的生物利用度受多種因素的影響，包括胃腸道的發(fā)育程度、胃內(nèi)pH、胃排空時間、腸蠕動能力和胃腸道血流量等。新生兒胃腸道各部位的pH水平會直接影響藥物的解離程度，從而改變藥物的吸收利用效率[4]。新生兒尤其是早產(chǎn)兒的胃腸分泌功能較弱，胃內(nèi)pH相對較高。因此，與大齡兒童相比，新生兒口服不耐酸藥物的吸收增加，而口服苯巴比妥等弱酸性藥物則可能需要更高的劑量才能達到有效血藥濃度[1， 5]。此外，新生兒的胃排空時間和腸蠕動能力在出生后逐漸改善，這也會影響藥物在胃腸道中的轉(zhuǎn)運和吸收速率。

1.1.2 藥物分布

新生兒體內(nèi)的水分和脂肪占比會隨發(fā)育程度而顯著變化，這將影響藥物在體內(nèi)的分布容積。新生兒細胞外液、全身水的占比高，脂肪組織占比低，按體質(zhì)量給藥時，藥物的血藥濃度常較低。此外，藥物的分布與藥物和循環(huán)中的血漿蛋白結(jié)合率密切相關(guān)。新生兒血漿白蛋白和α1-酸性糖蛋白的水平低，導(dǎo)致新生兒的藥物血漿蛋白結(jié)合率較低，當使用高蛋白結(jié)合率的藥物時，游離的藥物有效濃度將隨之增大[5]。因此，頭孢曲松雖被批準用于新生兒抗感染治療，但禁用于高膽紅素血癥患兒。

1.1.3 藥物代謝

肝臟是藥物代謝的主要器官，含有多種參與藥物Ⅰ相和Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶類。在新生兒不同發(fā)育階段，藥物代謝酶的活性差異顯著，且藥物在新生兒中的半衰期也與在大齡兒童和成人中顯著不同。

在藥物代謝過程中，細胞色素P450（cytochrome P450， CYP450）酶系起著核心作用，其多個亞型在新生兒體內(nèi)的表達和活性呈現(xiàn)顯著的發(fā)育階段性變化[1， 6-7]。例如，CYP3A7在胎兒期即有表達，但其活性在出生后迅速降低，通常在1歲后已難以檢出[6]。而CYP3A4和CYP3A5的活性則在出生后逐步增高，其中CYP3A4的活性在出生后最初幾個月內(nèi)快速增高，有時在兒童早期會達到高于成人的水平[7]；CYP3A5的表達則多開始于新生兒期和嬰兒期，且其活性受到個體遺傳多態(tài)性的顯著影響，表現(xiàn)出較大的個體間差異。

除CYP450酶系外，與藥物Ⅱ相代謝反應(yīng)如葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化反應(yīng)相關(guān)的酶的表達和活性也在新生兒至兒童階段呈現(xiàn)持續(xù)的動態(tài)變化。例如，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphateglucuronosyltransferases， UGTs）在胎兒期便已在肝、腎組織中有表達，盡管水平較低。隨著出生后發(fā)育，UGTs的表達在出生后前6個月內(nèi)逐步增加，但2～3歲時仍未達到成人水平[8]。此外，UGTs的表達受到遺傳多態(tài)性的影響，可能在某些情況下導(dǎo)致顯著的代謝差異。氯霉素引起的灰嬰綜合征就是一個典型案例，其揭示了嬰兒在葡萄糖醛酸化代謝能力方面的局限性[9]。

新生兒期藥物代謝酶的發(fā)育差異對藥物劑量調(diào)整和個體化治療策略制定具有重要意義，因為這些差異會直接影響藥物的代謝速率和體內(nèi)暴露量，并最終影響藥物治療的效果和安全性。

1.1.4 藥物排泄

腎臟是負責(zé)將細胞外液體積和滲透壓維持在一個狹窄范圍內(nèi)的主要器官。新生兒腎臟的功能與發(fā)育階段密切相關(guān)[10]，其對許多藥物的排泄能力較低[9， 11]，尤其是對那些主要通過腎臟排泄的藥物。因此，臨床實踐中需要根據(jù)新生兒的胎齡、體質(zhì)量和腎功能狀態(tài)來調(diào)整藥物劑量，以避免藥物蓄積及其相關(guān)毒性的發(fā)生。

1.2 傳統(tǒng)給藥劑量調(diào)整方法用于新生兒的局限性

上述生理上的差異使得藥物在新生兒體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程變得異常復(fù)雜，而傳統(tǒng)的基于成人或兒童用藥證據(jù)的劑量調(diào)整策略無法充分應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。例如，新生兒使用萬古霉素和氨基糖苷類抗菌藥物時常呈現(xiàn)顯著的個體差異，稍有不慎便可能出現(xiàn)耳毒性或腎毒性；新生兒使用鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)靜藥物的個體差異更為顯著，劑量不足可能導(dǎo)致治療效果不佳，劑量過高則可能發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。

對于新生兒，傳統(tǒng)的給藥劑量調(diào)整策略大多基于胎齡、體質(zhì)量或體表面積進行計算。這些方法雖然考慮了新生兒的特殊性，但并未充分整合新生兒復(fù)雜的生理特性。藥物劑量的制定通常依賴于臨床試驗數(shù)據(jù)，而臨床試驗大多在成人或大齡兒童中進行，很少涉及新生兒，尤其是早產(chǎn)兒[12]。即使有針對新生兒的臨床試驗，其樣本量也常常較低，不能反映新生兒群體的顯著個體變異性。

傳統(tǒng)的給藥劑量調(diào)整策略忽略了藥物在新生兒體內(nèi)代謝的特殊性。由于新生兒的器官功能、藥物代謝酶系發(fā)育尚未成熟，藥物在新生兒體內(nèi)的代謝和清除速率可能顯著低于預(yù)期，導(dǎo)致藥物蓄積和毒性反應(yīng)風(fēng)險增加。此外，藥物的分布容積、蛋白結(jié)合率等因素也會因新生兒個體差異而發(fā)生顯著變化，這進一步加劇了新生兒用藥劑量調(diào)整的復(fù)雜性和不確定性。

2 MIPD的基本原理與臨床價值

2.1 基本原理

MIPD可通過數(shù)學(xué)模型，結(jié)合患者個體的生理數(shù)據(jù)、實驗室檢測結(jié)果，提供精準的個體化給藥劑量建議。與傳統(tǒng)的給藥劑量調(diào)整策略不同，MIPD運用定量藥理學(xué)的方法，包括藥代動力學(xué)/藥效學(xué)、群體藥代動力學(xué)和生理藥代動力學(xué)模型，通過輸入患者個體的生理參數(shù)（如體質(zhì)量、肝腎功能指標值、遺傳信息等）來分析和預(yù)測藥物在體內(nèi)的分布容積、清除率和在各組織中的濃度，從而優(yōu)化給藥劑量，實現(xiàn)更加精準的治療[3]。

2.2 臨床價值

MIPD的實施依賴于高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，包括患者的體質(zhì)量、肝腎功能指標值、藥物代謝酶表型等。這些數(shù)據(jù)不僅用于藥代動力學(xué)模型的構(gòu)建，還用于實時調(diào)整模型參數(shù)，優(yōu)化給藥方案。此外，TDM在MIPD中也起著關(guān)鍵作用。通過定期監(jiān)測血藥濃度，MIPD能夠根據(jù)實際血藥濃度與藥代動力學(xué)模型預(yù)測值之間的差異，進一步給出優(yōu)化給藥方案的建議。結(jié)合TDM數(shù)據(jù)，MIPD可通過動態(tài)調(diào)整給藥劑量，確保治療安全、有效。

3 MIPD在新生兒科的應(yīng)用

3.1 抗菌藥物治療

抗菌藥物是新生兒科重癥監(jiān)護病房最常用的藥物之一，特別是在治療新生兒敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染性疾病時。最佳抗菌藥物劑量需要滿足既能成功清除病原菌，又不能對患者造成損害的要求。然而，在嚴重感染的情況下，疾病狀態(tài)和體液轉(zhuǎn)移會影響抗菌藥物的分布容積，導(dǎo)致藥代動力學(xué)發(fā)生改變且呈高度變異性，這可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物暴露過度或不足的問題[13]。

MIPD用于抗菌藥物治療具有顯著的優(yōu)勢。通過藥代動力學(xué)模型，結(jié)合新生兒的藥代動力學(xué)參數(shù)，MIPD能準確地預(yù)測藥物在體內(nèi)的分布容積、清除速率，進而給出優(yōu)化給藥劑量和給藥頻率的建議。例如，在使用萬古霉素治療時，MIPD可根據(jù)新生兒的實際腎功能情況，及時給出調(diào)整給藥方案的建議，確保藥物的血藥濃度維持在治療窗內(nèi)，從而減少耳毒性和腎毒性的發(fā)生風(fēng)險[14-16]。

3.2 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的個體化治療

在新生兒接受手術(shù)或侵入性操作時，不可避免地要使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物。然而，新生兒對這類藥物的反應(yīng)存在顯著的個體差異，傳統(tǒng)的基于體質(zhì)量的給藥劑量調(diào)整方法往往難以同時兼顧治療效果和安全性。通過監(jiān)測藥物的血藥濃度并結(jié)合新生兒個體的生理數(shù)據(jù)，MIPD能給出精準的給藥劑量優(yōu)化建議，從而在保證鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果的同時，減少藥物蓄積的風(fēng)險。例如，在使用芬太尼、咪達唑侖等藥物時，MIPD可根據(jù)新生兒個體的生理數(shù)據(jù)，給出給藥劑量調(diào)整建議，確保藥效，同時避免過量用藥引發(fā)的不良反應(yīng)[17–19]。MIPD能通過給出這種個體化的給藥劑量優(yōu)化建議，顯著提高新生兒使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的安全性和有效性。

3.3 抗癲癇藥物的個體化治療

新生兒抗癲癇治療的個體化精準給藥要求高，尤其是早產(chǎn)兒或高危新生兒?？拱d癇藥物如苯巴比妥在新生兒中的治療窗非常窄，給藥劑量不足可能導(dǎo)致癲癇控制不良，劑量過高則有引發(fā)嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險。傳統(tǒng)的給藥劑量調(diào)整策略往往難以同時兼顧治療效果和安全性，特別是在藥物代謝個體差異較大的新生兒中。

MIPD能在抗癲癇藥物治療開始前即預(yù)測藥物在新生兒體內(nèi)的血藥濃度，結(jié)合TDM，動態(tài)調(diào)整給藥劑量，就可實現(xiàn)個體化的精準給藥[20]。在使用苯巴比妥、苯妥英鈉這類藥物時，MIPD能通過對新生兒進行定期的TDM和肝腎功能評估，并據(jù)此及時調(diào)整給藥劑量，確保血藥濃度維持在有效治療范圍內(nèi)[21]，從而顯著提高治療效果，同時減少藥物蓄積及其毒性。

MIPD能使抗癲癇藥物的個體化治療變得更加安全和高效，尤其是對于存在復(fù)雜藥代動力學(xué)特征的早產(chǎn)兒或患有嚴重代謝障礙的新生兒，MIPD可大大提高治療成功率，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 MIPD面臨的挑戰(zhàn)與局限性

4.1 臨床數(shù)據(jù)獲取較為困難

盡管MIPD在理論上具有顯著優(yōu)勢，但要廣泛應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，首先是高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)獲取困難。對于新生兒這一特殊群體，由于存在倫理學(xué)問題，加之該群體自身的特殊性，數(shù)學(xué)建模所需的臨床研究數(shù)據(jù)的獲取較成人群體復(fù)雜和困難得多。例如，新生兒體質(zhì)量輕、血容量小，血液樣本采集的數(shù)量和頻率受到嚴格的限制[22]。尤其是對于早產(chǎn)兒和病情嚴重的新生兒，頻繁的血液樣本采集可能會對患者的健康產(chǎn)生負面影響。

此外，MIPD實施所必需的肝腎功能、生物標志物、遺傳等生理信息也可能在臨床實踐中不易獲得。例如，對于藥物代謝酶活性的評估，通常需有精密的實驗室檢測設(shè)備，而這些檢測設(shè)備在很多醫(yī)療條件有限的地區(qū)或醫(yī)院還未普及。

4.2 模型應(yīng)用的局限性

藥代動力學(xué)模型在MIPD中起著關(guān)鍵作用，但其構(gòu)建和應(yīng)用仍存在顯著的局限性。由于新生兒群體的顯著個體差異，尤其是在極早產(chǎn)兒和患有復(fù)雜或危重疾病的新生兒中，單一疾病條件下所構(gòu)建的藥代動力學(xué)模型難以擬合所有疾病狀態(tài)的新生兒病理生理特征。此外，藥代動力學(xué)模型的構(gòu)建依賴于大量臨床數(shù)據(jù)，而針對新生兒的臨床數(shù)據(jù)相對缺乏，導(dǎo)致許多現(xiàn)有新生兒藥代動力學(xué)模型的泛化性和準確性不理想。

不同藥物的藥代動力學(xué)特性差異顯著，尤其是對于代謝途徑復(fù)雜、治療窗窄的藥物，如抗菌藥物和抗癲癇藥物，藥代動力學(xué)模型的準確性至關(guān)重要。藥代動力學(xué)模型的不適用性可能導(dǎo)致給藥劑量預(yù)測不準確，使得MIPD無法實施。因此，新生兒藥代動力學(xué)模型必須經(jīng)過多中心、大規(guī)模數(shù)據(jù)的驗證，以提高藥代動力學(xué)模型的預(yù)測能力和準確性。

5 MIPD的未來發(fā)展

5.1 大數(shù)據(jù)和人工智能的應(yīng)用

隨著醫(yī)療數(shù)據(jù)的大規(guī)模積累和人工智能技術(shù)的飛速發(fā)展，MIPD有望在未來得到進一步的優(yōu)化。大數(shù)據(jù)技術(shù)能夠幫助收集、整理并分析來自不同新生兒群體的臨床數(shù)據(jù)，推動更加復(fù)雜和精準的藥代動力學(xué)模型的構(gòu)建。人工智能則可通過機器學(xué)習(xí)等技術(shù)，基于新生兒個體的生理和病理數(shù)據(jù)，快速篩選出最佳治療方案，給出更加精準的給藥劑量建議。

此外，人工智能技術(shù)能在數(shù)據(jù)量龐大、變量復(fù)雜的情況下，幫助醫(yī)療團隊快速作出判斷，縮短治療決策的時間。通過自動化的數(shù)據(jù)分析和模型優(yōu)化，人工智能用于MIPD可顯著提高藥物治療的效率與精準度，減少人為因素引起的差錯。

5.2 基因組學(xué)信息的融入

隨著基因組學(xué)技術(shù)的不斷進步，MIPD有望進一步融入基因組學(xué)相關(guān)信息，推進新生兒藥物治療的個體化進程。由于新生兒藥物代謝酶的基因多態(tài)性會顯著影響藥物的代謝速率和藥代動力學(xué)，故MIPD中融入基因數(shù)據(jù)非常必要。例如，丙戊酸和伏立康唑的代謝速率高度依賴于特定的代謝酶亞型[20， 23]。通過基因檢測，MIPD可確定新生兒的代謝酶是否具有特定的基因型，據(jù)此調(diào)整給藥劑量并給出建議，從而確保藥物治療安全、有效。

6 小結(jié)與展望

MIPD為新生兒科的藥物治療帶來了全新的思路和方法。通過藥代動力學(xué)模型，結(jié)合新生兒個體的生理數(shù)據(jù)，MIPD可給出精準度更高的給藥劑量調(diào)整建議，從而確保藥物治療安全、有效。盡管MIPD在新生兒科的應(yīng)用面臨臨床數(shù)據(jù)獲取、技術(shù)成本和藥代動力學(xué)模型適用性等方面的挑戰(zhàn)，但其用于抗菌藥物、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物、抗癲癇藥物等治療已初見成效，尤其是用于治療窗窄、個體差異大的藥物治療時最具價值。

未來，隨著大數(shù)據(jù)、人工智能和基因組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，MIPD有望進一步推進新生兒藥物治療的個體化進程，真正實現(xiàn)“量身定制”的精準治療。通過持續(xù)的研究和臨床實踐，我們將迎來一個真正個體化治療的新時代，造福新生兒患者，提高整體臨床治療水平。

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