中西醫(yī)對(duì)扁桃體肥大發(fā)病免疫調(diào)節(jié)作用的認(rèn)識(shí)以及研究意義 *

鞏克波 孫曉衛(wèi)

（山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/濟(jì)南市兒童醫(yī)院耳鼻喉科，山東 濟(jì)南 250022）

慢性扁桃體炎（Chronic tonsillitis，CT）和扁桃體肥大（Tonsillar hypertrophy，TH）是常見(jiàn)的扁桃體疾病，與感染和炎癥有關(guān)［1］。TH 是臨床常見(jiàn)的五官科病，好發(fā)于兒童及青少年［2］。扁桃體形狀為橢圓形，作為人體的免疫器官，是人體的第一道防線，位于腭舌弓和腭咽弓之間，能產(chǎn)生淋巴細(xì)胞和抗體，它能防止細(xì)菌和病毒侵入氣管、肺和食道，起到屏障作用。當(dāng)人體的抵抗力下降時(shí)，會(huì)引起扁桃體腫脹和疼痛［3］。當(dāng)扁桃體組織不斷被炎癥刺激，就會(huì)病理性增生肥大，并伴有張口呼吸、睡眠時(shí)打鼾、發(fā)音困難、刺激性咳嗽、聲音嘶啞、間斷憋氣憋醒或呼吸暫停、頻繁血氧飽和度下降、頻繁清嗓等臨床癥狀［4］。TH 好發(fā)于兒童群體，主要是由于兒童身體抵抗力和免疫力相對(duì)低下，常常表現(xiàn)為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）。扁桃體受到反復(fù)炎癥刺激是其增生肥大的主要原因，目前臨床上扁桃體切除術(shù)是治療該病的有效措施。然而由于扁桃體參與兒童免疫防御機(jī)制，兒童免疫功能因此下降，該方案所帶來(lái)的影響也成為家長(zhǎng)們關(guān)注的焦點(diǎn)。因此，能夠揭示該病的免疫發(fā)病機(jī)制從分子水平上來(lái)抑制TH是本研究的意義所在。

1 發(fā)病機(jī)制

調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）是一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的T 細(xì)胞，在抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)、維持免疫平衡和誘導(dǎo)免疫耐受等方面發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞亞群及Treg在TH 中發(fā)揮重要作用。不同的輔助性T細(xì)胞亞群參與免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的發(fā)?。?，6］，多個(gè)輔助性T 細(xì)胞亞群在多發(fā)性硬化、銀屑病和哮喘等典型的疾病中發(fā)揮效用［7］。當(dāng)外界病原入侵，T 細(xì)胞亞群間會(huì)產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答，一方面能清除病原體，另一方面又可以減少免疫反應(yīng)對(duì)自身組織的損害，平衡和網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)是機(jī)體發(fā)揮正常免疫自穩(wěn)功能的重要因素；如果動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，將可能誘發(fā)免疫缺陷、超敏反應(yīng)，以及自身免疫等多種異常免疫現(xiàn)象［8］。T 細(xì)胞亞群表面標(biāo)志物白細(xì)胞抗原分化簇30（CD30）是一種重要的共刺激分子，是誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)和參與維持輔助性T細(xì)胞1（Th1）/輔助性T 細(xì)胞2（Th2）免疫應(yīng)答和耐受之間生理平衡的免疫細(xì)胞。闡明Treg 功能的機(jī)制可以為預(yù)防和治療自身免疫、移植排斥、過(guò)敏和腫瘤等免疫病理疾病提供更有效的治療方法和策略，主要表達(dá)在分泌Th2 類細(xì)胞因子的CD4+和CD8+T細(xì)胞表面［9］。

在變應(yīng)性鼻炎中，肥大細(xì)胞被激活后通過(guò)釋放具有高活性的生物因子、趨化因子、脂質(zhì)介質(zhì)、類蛋白酶和生物胺等參與過(guò)敏反應(yīng)，引發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增強(qiáng)、腺體分泌增加，從而導(dǎo)致組織損傷和炎癥的蔓延。許多研究表明CD30 在諸多變應(yīng)性疾病（如特應(yīng)性皮炎、花粉癥、哮喘等）中起著重要的作用［10］。其中CD30 的表達(dá)能夠反映變應(yīng)性反應(yīng)的細(xì)胞機(jī)制——Th2 細(xì)胞反應(yīng)的狀態(tài)。在變應(yīng)性鼻炎的鼻黏膜組織中存在著Th2 細(xì)胞主導(dǎo)的黏膜反應(yīng)，通過(guò)研究CD30 的表達(dá)水平可了解變應(yīng)性鼻炎中Th2反應(yīng)的狀態(tài)。而變應(yīng)性鼻炎與TH息息相關(guān)，因此探討T細(xì)胞亞群間平衡狀態(tài)對(duì)研究TH等自身免疫性疾病的免疫發(fā)病機(jī)制、疾病的進(jìn)展具有重要的理論和實(shí)踐意義。

對(duì)于自身免疫活動(dòng)而言，抑制性T 細(xì)胞（suppressor T cell，Ts）起著關(guān)鍵作用，該類細(xì)胞是可抑制免疫應(yīng)答炎性反應(yīng)的細(xì)胞亞群，經(jīng)由抗原的特異性與非特異性機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。而且，上述Ts分泌或提取的可溶性因子能有效介導(dǎo)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性［11］。具體到TH“免疫介導(dǎo)”機(jī)制，國(guó)內(nèi)外專家已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)，TH的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用的就是細(xì)胞免疫異常改變。此外，體內(nèi)T 細(xì)胞亞群等免疫細(xì)胞之間的平衡是機(jī)體免疫功能正常的前提。CD30作為Th2細(xì)胞活化產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子，是一個(gè)關(guān)鍵性的免疫調(diào)節(jié)亞群，調(diào)節(jié)Th1/Th2型免疫反應(yīng)的平衡，但不是Th2 細(xì)胞的惟一標(biāo)志［12，13］。CD30在正常組織中的表達(dá)有限而在某些腫瘤中的表達(dá)增加，使其成為抗體治療的良好靶點(diǎn)［14］。Shi X F［15］等提出一種新的shRNA 傳遞策略，使用CD30 RNA 適當(dāng)下調(diào)CD30+Th2 細(xì)胞，并可作為Th17 細(xì)胞介導(dǎo)疾病的靶向治療。

深入研究發(fā)現(xiàn)：Th1/Th2、Th17/Treg 細(xì)胞的平衡與否關(guān)系到臨床上的自身免疫性疾病、感染性疾病、妊娠、腫瘤等。分解來(lái)看，Th1 細(xì)胞型反應(yīng)能增強(qiáng)宿主對(duì)病毒和胞內(nèi)病原體感染的免疫防御，Th2 型細(xì)胞反應(yīng)則與感染的病變密切相關(guān)，同時(shí)，Th17 細(xì)胞本身也與腫瘤存在密切聯(lián)系。鄺向東等［16］發(fā)現(xiàn)：慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并下呼吸道感染患者Th1/Th2 平衡向Th2 漂移，Th17/Treg 平衡向Th17 漂移，且病情嚴(yán)重者Th17/Treg 比值顯著升高。王培屹等［17］則指出：Th1/Th2、Th17/Treg 平衡對(duì)于維持免疫系統(tǒng)平衡起決定作用，如果這2 組系統(tǒng)發(fā)生失衡，機(jī)體的穩(wěn)態(tài)會(huì)被破壞，從而誘發(fā)一系列相關(guān)疾病。Hao X等［18］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：腺樣體切除對(duì)OSAHS 患兒的免疫指標(biāo)無(wú)明顯影響，如OSAHS 合并扁桃體問(wèn)題的兒童在手術(shù)前存在免疫指數(shù)紊亂，其免疫指標(biāo)在短期內(nèi)會(huì)受手術(shù)影響，1個(gè)月后趨于正常水平。

2 治療方法

2.1 低溫等離子治療低溫等離子扁桃體切除術(shù)是一種借助低溫等離子射頻刀、運(yùn)用離子氣化原理切除患者扁桃體的技術(shù)，具有良好的止血功效［19］。臨床研究［20］發(fā)現(xiàn)：CT 及TH 患者應(yīng)用該技術(shù)治療后，術(shù)中失血量明顯減少，進(jìn)一步緩解患者的臨床痛感，有助于改善患者的血清炎癥因子水平。田玲［21］則發(fā)現(xiàn)：TH 患者采用低溫等離子射頻消融術(shù)和扁桃體剝離術(shù)對(duì)比治療，低溫等離子射頻消融術(shù)臨床效果更優(yōu)，且能夠有效減少手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量、減輕疼痛及術(shù)后并發(fā)癥。

2.2 啄治法啄治法為汪冰教授改良的中醫(yī)外治扁桃體炎的保守方法，通過(guò)在扁桃體表面多次啄治，刺激局部免疫功能及瘢痕收縮，從而縮小扁桃體。臨床研究［22］評(píng)價(jià)：CT 患者使用啄治法后，咽部癥狀及體征改善明顯，臨床效果甚至優(yōu)于內(nèi)服阿奇霉素。有報(bào)道［23］顯示扁桃體啄治法聯(lián)合中藥?kù)F化治療可顯著減小鼾癥患兒扁桃體體積，明顯改善患兒各項(xiàng)臨床癥狀。此外，扁桃體啄治法的優(yōu)勢(shì)在于患者基本癥狀緩解更快，抗感染及免疫調(diào)節(jié)效果提高明顯，同時(shí)不良反應(yīng)較少，安全性良好［24］。

2.3 中醫(yī)治療TH 屬于中醫(yī)學(xué)“石蛾”范疇，治療記載最早可追溯到唐代，見(jiàn)于兒童和青少年的診療醫(yī)案。患者常見(jiàn)表現(xiàn)為咽扁桃體肥大，同時(shí)兼有多種病癥，甚至出現(xiàn)腺樣體面容。在中醫(yī)藥療法中，鼻病“中醫(yī)序貫療法”對(duì)兒童肥大的咽扁桃體效果顯著，主要表現(xiàn)為咽扁桃體明顯縮小，同時(shí)一定程度上緩解其鼻塞、流涕、打鼾、夜間呼吸暫停癥狀［25］。另一種方法——中醫(yī)烙法也頗具優(yōu)勢(shì)，該法不僅較大程度上保留扁桃體組織，還能有效緩解患者諸如咽部異物感、刺激性咳嗽、咽干不適等臨床癥狀［26］。

2.4 藥物治療部分專家考慮到兒童手術(shù)全麻的風(fēng)險(xiǎn)和目前缺乏切除扁桃體后是否會(huì)對(duì)兒童的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響的綜合研究，有時(shí)也會(huì)尋求有效、安全的藥物治療方案［27］。

有研究［28］表明，白三烯受體拮抗劑和（或）鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合是治療腺樣體肥大與TH 的主要藥物。肥大的腺樣體/扁桃體組織中皮質(zhì)激素受體亞單位（GCR-alpha 與GCR-beta）和白三烯（LTs）及其受體的大量表達(dá)，與腺樣體和扁桃體的腫大嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。鐘華敏等［29］研究表明TH 病原菌以肺炎鏈球菌（31.2%）、金黃色葡萄球菌（22.0%）和流感嗜血桿菌（20.0%）為主。A 族鏈球菌是2～5 歲組的主要檢出病原菌，銅綠假單胞菌有隨年齡增大而檢出增多的趨勢(shì)，肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌則集中分布在5～8 歲組和8～11 歲組。肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、克林霉素的耐藥率達(dá)到80%以上；金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有較高的耐藥率，達(dá)到80%～90%；流感嗜血桿菌對(duì)喹諾酮類、阿奇霉素、加酶抑制劑復(fù)合物（如阿莫西林/棒酸）、二代及三代頭孢菌素類均較敏感；銅綠假單胞菌對(duì)頭孢菌素類的耐藥性達(dá)到20%～30%，對(duì)碳青霉烯類的耐藥率較低。

3 小結(jié)

綜上所述，TH 的發(fā)生發(fā)展與CD30、Th17、Treg 細(xì)胞及其在mRNA 水平的異常表達(dá)密切相關(guān)。而且，Th1/Th2、Treg/Th17 平衡狀態(tài)在TH 發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，CD30、Th17、Treg 細(xì)胞在TH 發(fā)病機(jī)制中的深入研究，可能為TH 免疫發(fā)病機(jī)制提供新的思路，并可能為TH 的免疫調(diào)控治療策略提供新的方向。