基于“濁毒-線粒體自噬”探討慢性腎臟病心臟損害

郭敏 楊芮 胡良偉 晏子友

摘要：心臟損害是慢性腎臟病進(jìn)展過(guò)程中常見(jiàn)并發(fā)癥之一，大量研究表明線粒體自噬能干預(yù)慢性腎臟病心臟損害的病程。線粒體自噬是當(dāng)今醫(yī)學(xué)調(diào)控慢性腎臟病心臟損害重要靶點(diǎn)及研究課題。慢性腎臟病患者體內(nèi)毒素代謝異常，同時(shí)心腎兩臟富含線粒體，慢性腎臟病后期尿毒癥毒素內(nèi)積，線粒體凋亡及受損線粒體釋放出的大量有害物質(zhì)的過(guò)程與中醫(yī)濁毒內(nèi)生相似。通過(guò)從慢性腎臟病、線粒體自噬與濁毒的關(guān)系，慢性腎臟病并發(fā)心臟損害的濁毒理論，濁毒、線粒體自噬與心臟損害的聯(lián)系，濁毒-線粒體自噬-慢性腎臟病并發(fā)心臟損害的形成，中醫(yī)藥?kù)顫岫纠碚摳深A(yù)線粒體自噬治療慢性腎臟病心臟損害來(lái)論述。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟病；心臟損害；濁毒；線粒體自噬；中醫(yī)藥治療

中圖分類號(hào)：R692

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-2349（2024）01-0018-05

Discussion on Cardiac Damage in Chronic Kidney Disease Based

on “Turbid Toxin-Mitochondrial Autophagy”

GUO Min，Yang Rui，HU Liang-wei，YAN Zi-you

（1. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330006，China;

2. The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330006，China）

【Abstract】Cardiac damage is one of the common complications in the progression of chronic kidney disease. A large number of studies have shown that mitochondrial autophagy can interfere with the course of cardiac damage in chronic kidney disease. Mitochondrial autophagy is an important target and research topic for regulating heart damage in chronic kidney disease. In patients with chronic kidney disease，the metabolism of toxins in the body is abnormal，and the heart and kidney organs are rich in mitochondria. In the late stage of chronic kidney disease，uremia toxin accumulation，mitochondrial apoptosis and a large number of harmful substances released by damaged mitochondria are similar to the process of endotoxin in traditional Chinese medicine. This paper discusses the relationship between chronic kidney disease，mitochondrial autophagy and turbid-toxin，the turbid-toxin theory of chronic kidney disease complicated with heart damage，the connection between turbid-toxin，mitochondrial autophagy and heart damage，the formation of turbid-toxin，mitochondrial autophagy and chronic kidney disease complicated with heart damage as well as the mitochondrial autophagy intervention of TCM turbid-toxin theory in the treatment of chronic kidney disease and heart damage.

【Key words】Chronic Kidney Disease; Heart Damage; Turbid Toxin; Mitochondrial Autophagy; TCM Treatment

心血管事件（cardiovascular event，CVD）是慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）進(jìn)展中的高發(fā)事件，闡述其分子生物學(xué)基礎(chǔ)是研究CKD并發(fā)CVD的關(guān)鍵。尿毒癥毒素已被證實(shí)是CKD并發(fā)CVD的一個(gè)關(guān)鍵因素，線粒體具有為人體提供能量，維持電解質(zhì)平衡，參與廢物代謝等作用。中西醫(yī)皆有通過(guò)干預(yù)線粒體治療CKD并發(fā)CVD的研究，西醫(yī)藥物研發(fā)用于臨床較少，中醫(yī)治療此病有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，許多研究表明中醫(yī)祛濁毒藥及提取物在干預(yù)線粒體治療CKD并發(fā)CVD有一定的效果，線粒體自噬能夠?yàn)榧?xì)胞清除破損線粒體，減少體內(nèi)毒素，維護(hù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)對(duì)CKD患者延緩或減少CVD起重要作用，然而長(zhǎng)時(shí)間的超負(fù)荷心肌應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體過(guò)度自噬將加重心力衰竭。

1 中醫(yī)對(duì)濁毒的認(rèn)識(shí)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“濁陰”出下竅、走五臟、歸六腑即 “濁“者為精微物質(zhì)，為代謝產(chǎn)物。到漢代，許多醫(yī)家認(rèn)為“濁”者濕也，后《丹溪心法》里提出濕熱、有痰、有虛屬于濁者。后病理產(chǎn)物如濕濁、痰濁、瘀濁等也逐漸歸于“濁“的范疇?！岸尽闭呦葹楹θ酥菀?，后泛指一切致病邪氣，《素問(wèn)》“大風(fēng)苛毒“及《金匱要略心典》中明確提出邪氣蘊(yùn)結(jié)不解謂之毒。《溫病條辨》中明確提出“溫毒咽痛喉腫”，指一定的病癥。同時(shí)毒在一定條件下也指某些特殊的致病因素如水毒等，后期可分為濕毒、痰毒、瘀毒等等。濁者陰邪，漸傷陽(yáng)氣，毒者陽(yáng)邪，逐傷陰營(yíng)，濁毒往往相互夾雜，損傷陰陽(yáng)，瘀阻經(jīng)絡(luò)，耗傷氣血，戕伐五臟。“濕為濁之輕，濁為濕之重”，而“毒附濕為災(zāi)”，濕毒交互，則病情極具纏綿性、頑固性、危重性。

2 CKD、線粒體自噬與濁毒的關(guān)系

CVD事件常見(jiàn)于尿毒癥毒素內(nèi)積的CKD中后期，目前有130多種物質(zhì)可歸納至尿毒癥毒素的范疇如硫酸吲哚酚（IS）、尿酸（HUA）、晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）、尿素、肌酐等。這些毒素在中醫(yī)統(tǒng)稱濁毒。筆者認(rèn)為CKD患者后期毒素的形成與中醫(yī)正氣虧虛，濕、痰、瘀之邪湊里并在體內(nèi)積聚逐漸成毒相似，正氣虛是CKD并CVD進(jìn)程推進(jìn)的重要原因，心腎水火既濟(jì)，而正氣虛微，精微物質(zhì)不足，即西醫(yī)人體需要的能量（ATP）不足，陽(yáng)虛則濕濁內(nèi)生，郁而化痰，血虛不運(yùn)，氣不行血，腎陽(yáng)虛衰，腎水上犯致使心陽(yáng)不足以溫煦，心脈痹阻，漸而成濁毒，即虛則影響ATP的來(lái)源，加速濁毒形成，濁毒則極大影響著線粒體數(shù)量、結(jié)構(gòu)與自噬機(jī)制水平。線粒體自噬作為人體我自調(diào)節(jié)的方式過(guò)度與不足皆破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，筆者認(rèn)為這線粒體自噬失衡恰似于中醫(yī)陰陽(yáng)失和，“陰平陽(yáng)秘，精神乃治“。CKD患者機(jī)體線粒體自噬多有失常，段鵬鵬取近端腎小管上皮細(xì)胞株HK-2，加入白蛋白無(wú)血清培養(yǎng)液通過(guò)觀察其線粒體功能、自噬，氧化應(yīng)激，并予Parkin siRNA和 Parkin過(guò)表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染調(diào)控PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，發(fā)現(xiàn)上調(diào)自噬增強(qiáng)HK-2細(xì)胞線粒體的功能、減少ROS的產(chǎn)生，減輕由白蛋白引起的腎小管上皮細(xì)胞。腸腎軸功能的失調(diào)是CKD進(jìn)程及CKD并發(fā)CVD的催化劑，在研究IS對(duì)腸屏障損傷機(jī)制中IS注射小鼠腸黏膜上皮細(xì)胞被自噬小體包裹的線粒體數(shù)量明顯增加，動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Drp1）的表達(dá)則被抑制，促進(jìn)干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF1）表達(dá)，表明IS可以上調(diào)IRF1-Drp1介導(dǎo)的線粒體自噬損害腸屏障。同時(shí)封寶紅用大鼠腎細(xì)胞NRK-52E，在HUA的干預(yù)24 h下，NRK-52E細(xì)胞凋亡小體增多，線粒體腫脹、嵴結(jié)構(gòu)斷裂，細(xì)胞活力下降明顯。說(shuō)明CKD患者體內(nèi)線粒體功能有障礙，自噬機(jī)制失常，濁毒參與其中及CKD并CVD的發(fā)生。

3 CKD并發(fā)CVD的濁毒理論

CKD并發(fā)CVD中的毒在中醫(yī)主要有風(fēng)毒、濕毒、瘀毒、溺毒等。濕滯痰阻，壅滯下焦，困遏下元，水液清濁難分，經(jīng)絡(luò)生腐濁之氣，而濕極易影響少陽(yáng)，少陽(yáng)樞機(jī)不利，三焦不通，水道不行，漸凝成痰化瘀，蘊(yùn)積成毒，阻塞血脈，日久血管易成斑塊，硬化等，漸生濁痹。濕郁成毒，內(nèi)不得泄，外不得透，郁于皮膚，走竄皮毛，則覺(jué)瘙癢甚見(jiàn)霜樣析出，同時(shí)免疫復(fù)合物也易于沉積，病情難愈。風(fēng)性善行數(shù)變，CKD患者后期免疫力低下、過(guò)敏體質(zhì)與風(fēng)有關(guān)，風(fēng)毒者，陽(yáng)中兼陰，善走表也易入里，客營(yíng)血，傷臟腑，風(fēng)毒擾血絡(luò)可吐血、溲血，滯經(jīng)脈則氣血互阻，且肺腎氣虛，衛(wèi)外失固，風(fēng)入腎絡(luò)，腎氣開(kāi)泄，精微蛋白失固，同時(shí)尿中多有泡沫。脾腎陽(yáng)衰，寒實(shí)內(nèi)生，血凝滯絡(luò)，即西醫(yī)腎小管壁上纖維素沉積-腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷-局部?jī)?nèi)皮血管凝血-局部管腔狹窄-血管外凝血，《讀醫(yī)隨筆·虛實(shí)補(bǔ)瀉論》謂：“病久氣血推行不利，血絡(luò)之中必有瘀凝”，瘀積日久，逐生瘀毒，“五臟之道，皆出于經(jīng)隧”，腎絡(luò)亦為五臟道，腎絡(luò)壅滯不通，各種代謝廢物無(wú)出路，在體內(nèi)潴留，濁毒內(nèi)生，心主血脈，瘀痹心脈則易出現(xiàn)胸悶胸痛。二便失常，毒素外出無(wú)門(mén)，體內(nèi)蓄積，可致頭暈，視力模糊，呼吸間有溺臭味，《重訂廣溫?zé)嵴摗吩疲骸澳缍救胙?，血毒攻心”，現(xiàn)代研究也表明許多尿毒癥毒素能通過(guò)干預(yù)心肌細(xì)胞不同的線粒體自噬信號(hào)通路及影響因子加快推進(jìn)CKD并發(fā)CVD的進(jìn)程。

4 濁毒上調(diào)心肌細(xì)胞線粒體自噬

目前尿毒癥毒素對(duì)心臟損傷的分子機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)代許多研究證明線粒體自噬失衡是導(dǎo)致很多疾病發(fā)生或加重的重要原因之一，而CKD患者尿毒癥毒素不斷刺激心肌細(xì)胞，為此認(rèn)為濁毒是導(dǎo)致CKD并發(fā)CVD的主要原因，與長(zhǎng)期毒素刺激導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體過(guò)度自噬有關(guān)。

IS屬于小分子尿毒癥毒素，在CKD后期約要高出正常值50倍，能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，增加血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌纖維化及心肌肥大的風(fēng)險(xiǎn)，且與白蛋白親和力很高，在血透也難以很有效的清除。Chu Shuang等用5/6腎切除大鼠隨機(jī)分組，其中NX+IS組觀察發(fā)現(xiàn)這組大鼠主動(dòng)脈ROCK1、ROCK2表達(dá)增加，而ROCK途徑可依賴NADPH氧化酶調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS水平、上調(diào)MLC水平，同時(shí)采用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，IS可增強(qiáng)RhoA表達(dá)。有研究表明RhoA/ROCK信號(hào)直接參與形成自噬小體，商萍在肺動(dòng)脈高壓SD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)RhoA/ROCK通路被明顯激活、LC3表達(dá)明顯增多，并指出此通路連接著細(xì)胞的凋亡及自噬。為此IS可通過(guò)氧化應(yīng)激通路與上調(diào)RhoA/ROCK信號(hào)通路、下調(diào)mTDNA、誘導(dǎo)線粒體自噬誘導(dǎo)與心功能息息相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙，而IS也可能激活線粒體自噬通路損傷心肌細(xì)胞。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體功能相互聯(lián)系，而AGEs也可與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生交聯(lián)，為不可逆性，在心肌間質(zhì)內(nèi)沉積使得心肌纖維化，同時(shí)在其特異性細(xì)胞表面受體作用下可激活細(xì)胞內(nèi)有些信號(hào)通路，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變與功能的下降。在活體C57BL/6N小鼠模型中晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE4）喂養(yǎng)組的RAGE、p-JNK/JNK蛋白表達(dá)水平提升，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起線粒體功能障礙，同時(shí)用AGE4處理HK-2腎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，在RAGE的相互作用下可激活JNK信號(hào)通路，促進(jìn)活性氧ROS的產(chǎn)生。查志敏也用SD新生大鼠心肌細(xì)胞，用AGEs干預(yù)，通過(guò)用Western blotting檢測(cè)線粒體自噬相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn)，p62蛋白水平下降明顯，LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、PINK1、Parkin表達(dá)也顯著增加，證明AGEs可通過(guò)激活PINK1/Parkin導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體過(guò)度自噬，損害心肌細(xì)胞。HUA能夠引起炎癥反應(yīng)，加速血管硬化，可以活化體內(nèi)RAS系統(tǒng)，在AngⅡ與AT1作用下通過(guò)不同路徑促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及成纖維細(xì)胞數(shù)量的增加，使得心肌重構(gòu)。運(yùn)用SD大鼠構(gòu)建尿酸腎病模型深入研究線粒體損傷介導(dǎo)腎小管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中發(fā)現(xiàn)，在HUA培養(yǎng)下，氧化與抗氧化機(jī)制失衡，MDA、SOD作為氧化應(yīng)激標(biāo)志含量顯著改變，細(xì)胞的凋亡率明顯增加。高凱在此基礎(chǔ)上培養(yǎng)H9c2心肌細(xì)胞株并用HUA干預(yù)，用流式細(xì)胞儀檢其ROS、線粒體膜電位水平，Western blotting檢測(cè)相關(guān)蛋白濃度，研究HUA對(duì)于心肌細(xì)胞線粒體自噬機(jī)制實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中ROS、LC3B-Ⅱ、P62、Parkin、CaMKⅡδ水平顯著升高，膜電位也降低，表明HUA可以通過(guò)促進(jìn)ROS/CaMKⅡδ/Parkin信號(hào)通路的激活，增加自噬小體，影響氧化應(yīng)激。CKD后期血清內(nèi)磷酸鹽升高，高磷血癥致心血管疾病發(fā)生率甚于死亡率明顯增高，能增加血管鈣化、心肌纖維化與肥大。用磷酸二氫鈉處理H9c2細(xì)胞不同時(shí)間下觀察細(xì)胞自噬相關(guān)表達(dá)及細(xì)胞凋亡數(shù)，實(shí)驗(yàn)中p-mTOR、pAMPK表達(dá)上升、LC3Ⅱ、ATG7、Beclin-1活性增加，釋放的Cytc較正常要高出3倍、降低抗凋亡蛋白pBad Ser136表達(dá)水平，說(shuō)明高磷狀態(tài)下不斷激活A(yù)MPK通路干預(yù)心肌細(xì)胞線粒體自噬。為此認(rèn)為濁毒誘發(fā)線粒體過(guò)度自噬是CKD患者并發(fā)CVD的重要原因。

5 濁毒-線粒體自噬-CKD并發(fā)CVD的形成

因此濁毒可以通過(guò)干預(yù)RhoA/ROCK、PINK1/Parkin、AMPK不同信號(hào)通路調(diào)控心肌細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過(guò)度自噬，加速正常線粒體去極化，破壞其功能，使得心臟可用線粒體數(shù)量、ATP減少，心肌細(xì)胞的凋亡速度加快，心臟泵血能力下降，產(chǎn)生或推進(jìn)了心力衰竭的發(fā)展。線粒體自噬異常增加影響著線粒體磷酸化的動(dòng)力相關(guān)蛋白，線粒體融合與分裂的平衡被打破，線粒體質(zhì)量無(wú)法得以保證，在20mM尿素（HU）培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，血清尿素濃度可影響線粒體分裂和融合蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，使得線粒體融合到分裂發(fā)生持續(xù)性的轉(zhuǎn)變，同時(shí)也干預(yù)線粒體自噬，而線粒體動(dòng)力學(xué)的紊亂是心室重塑的重要原因。HUA、IS、AGEs等可以刺激炎癥小體及因子的產(chǎn)生，受濁毒的不斷刺激自噬，線粒體大量受損，其釋放出的mtROS能夠活化NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，激活心肌成纖維細(xì)胞，使膠原代謝紊亂，最終使心肌僵硬度不斷增加，心肌纖維化。線粒體自噬參與的高磷誘導(dǎo)的血管鈣化也可進(jìn)一步加重心臟損傷，鈣化的形成與成骨細(xì)胞密切相關(guān)，高磷狀態(tài)下，ROS上升，NF-κB信號(hào)通路被激活，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞成骨樣分化，從而加重血管鈣化。

6 中醫(yī)藥?kù)顫岫緳C(jī)理干預(yù)線粒體自噬治療CKD并發(fā)CVD

CKD并發(fā)CVD患者腎衰毒聚，中醫(yī)認(rèn)為祛除濁毒的同時(shí)需兼顧補(bǔ)虛，國(guó)醫(yī)大師皮持衡認(rèn)為當(dāng)以“間者并行，甚者獨(dú)行“為治療原則。筆者認(rèn)為泄毒相當(dāng)于清除細(xì)胞線粒體過(guò)度自噬致使的炎癥因子、ROS、細(xì)胞碎片等有害物質(zhì)，而補(bǔ)虛則能為機(jī)體提供能量，兩者交互，有利于維持細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保護(hù)心肌細(xì)胞，補(bǔ)虛祛毒當(dāng)貫穿于治療CKD并發(fā)CVD的始終。積雪草具有解毒利濕的功效，積雪草素能減少C57BL/6小鼠模擬心肌缺血再灌注損傷模型中能夠誘導(dǎo)線粒體自噬的ROS的生成，從而減少因ROS積聚導(dǎo)致的BcI2磷酸化，維持了BcI2和Beclin-1之間的平衡，避免線粒體過(guò)度自噬，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。血流瘀滯，CKD后期瘀毒作祟，則病情纏綿不去。紅景天具有潤(rùn)肺祛瘀的作用，用C57BL/6J小鼠心肌細(xì)胞研究紅景天注射液（HJT）干預(yù)心肌缺血再灌注損傷線粒體自噬機(jī)制，HJT組ATP、p-mTOR、BcI2/Bax的比值上升，LC3-Ⅱ、p-AMPK表達(dá)、Caspase3裂解水平降低，并可通過(guò)AMPK/mTOR途徑調(diào)節(jié)自噬，增加細(xì)胞能量，避免自噬過(guò)分增強(qiáng)，減少細(xì)胞凋亡。王慶忠用H9C2心肌細(xì)胞構(gòu)建H/R損傷模型研究黃芪多糖（APS）對(duì)H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬機(jī)制中，APS組自噬小體下降明顯、LC3-Ⅱ降低、HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路被抑制，相關(guān)蛋白水平下降，心肌細(xì)胞線粒體自噬被抑制。

7 小結(jié)

綜上所述，筆者認(rèn)為體內(nèi)尿毒癥毒素蓄積與中醫(yī)濕、痰、瘀內(nèi)蘊(yùn)日久化毒相似不斷破壞細(xì)胞線粒體自噬平衡，CKD后期濁毒可通過(guò)不斷干預(yù)心肌細(xì)胞線粒體自噬信號(hào)通路破壞自噬穩(wěn)態(tài)，引發(fā)過(guò)度自噬損害心臟。相信基于CKD-濁毒-線粒體自噬-心臟損傷相關(guān)性，通過(guò)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床的進(jìn)一步研究，控制線粒體自噬水平的精準(zhǔn)線的研究將成為中西醫(yī)治療CKD并發(fā)CVD的一新靶點(diǎn)，同時(shí)可為中醫(yī)藥從祛除濁毒機(jī)理治療CKD并發(fā)CVD提供科學(xué)理論依據(jù)。

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（收稿日期：2023-07-11）