復(fù)方苦參注射液聯(lián)合甲磺酸奧希替尼片治療表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變型晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究

應(yīng)衛(wèi)平，鐘國(guó)美

浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 金華 321000

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的類(lèi)型，發(fā)病較為隱匿，且進(jìn)展迅速，一旦確診，多處于中晚期，無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)治療。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活會(huì)引起腫瘤細(xì)胞凋亡被抑制，腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率升高[2]。EGFR 基因突變是NSCLC 最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因[3]，其治療一直是臨床難題。越來(lái)越多的分子靶向藥物出現(xiàn)，為肺癌的治療提供了新方向。奧希替尼是EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，2021 版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將靶向治療藥物奧希替尼納入EGFR 基因突變型晚期NSCLC 患者的一線治療用藥[4]。隨著奧希替尼在臨床廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)逐漸顯露，主要癥狀為皮膚反應(yīng)（包括皮膚瘙癢、干燥、皮疹）和腹瀉，應(yīng)用一段時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生耐藥。因此，優(yōu)化以?shī)W希替尼為基礎(chǔ)的配伍用藥方案，減少不良反應(yīng)，改善患者的耐藥情況，對(duì)提高治療效果具有重要意義。目前一線治療驅(qū)動(dòng)基因突變型NSCLC 主要采用EGFR 靶向藥物，但晚期患者的效果尚不理想[5]。NSCLC 屬于中醫(yī)學(xué)咳嗽、肺積、痰飲等范疇，痰濕毒蘊(yùn)證為常見(jiàn)證型。復(fù)方苦參注射液具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛的功效，對(duì)癌腫疼痛、出血有較好的治療作用，其可以提高機(jī)體免疫力，減少患者在放射治療、化學(xué)藥物治療期間的不良反應(yīng)[6-7]。筆者考慮復(fù)方苦參注射液的功效對(duì)應(yīng)痰濕毒蘊(yùn)證，且臨床上應(yīng)用復(fù)方苦參注射液輔助治療NSCLC、胃癌、結(jié)直腸癌，均取得了較好的療效。因此本研究采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合甲磺酸奧希替尼片治療痰濕毒蘊(yùn)型EGFR 基因突變型晚期NSCLC 患者，通過(guò)研究生活質(zhì)量改善情況、疾病控制率、客觀緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)，探討臨床療效和治療安全性，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非小細(xì)胞肺癌》[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)結(jié)果提示為EGFR 基因突變的NSCLC 患者。EGFR 基因突變：EGFR 酪氨酸激酶區(qū)域的突變發(fā)生在18～21 外顯子，包括缺失突變、錯(cuò)義突變、復(fù)制或插入突變。晚期NSCLC：TNM 分期為Ⅳ期，且至少有1 個(gè)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶雙徑可測(cè)量（＞2 cm）。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9]擬定痰濕毒蘊(yùn)型NSCLC辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見(jiàn)時(shí)有發(fā)熱，惡心，胸悶，口干口苦，心煩易怒，脅痛或腹部陣痛，身黃，目黃，尿黃，便中帶血或黏液膿血便，里急后重，或大便干稀不調(diào)，肛門(mén)灼熱。舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈弦滑或滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80 歲；Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分（KPS 評(píng)分）＞40 分；無(wú)其他惡性腫瘤病史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)研究開(kāi)始前4 周內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)；患有先天或后天免疫功能缺陷，如人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染、活動(dòng)性乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎；首次使用本研究治療藥物的前14 d 內(nèi)使用過(guò)免疫抑制藥物，吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇除外；目前正在使用其他抗腫瘤藥物；患有無(wú)法控制的高血壓[收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）或者舒張壓≥90 mm Hg]；患有心肌缺血、心肌梗死或控制不良的心律失常；首次用藥的前4 周內(nèi)，并發(fā)重度感染，首次給藥前出現(xiàn)過(guò)不明原因的發(fā)熱，體溫＞38.5 ℃；尿常規(guī)提示尿蛋白≥++，或24 h 尿蛋白定量≥1.0 g；入組前的2 個(gè)月以?xún)?nèi)，有明顯臨床意義上的出血癥狀或出血傾向，如大咯血、消化道出血、血管炎等。

1.5 一般資料回顧性分析2019 年1 月—2022 年1 月于浙江金華廣福腫瘤醫(yī)院住院治療的80 例EGFR 基因突變型晚期NSCLC 患者的臨床資料，根據(jù)治療方案分為觀察組和對(duì)照組。觀察組40 例，男28 例，女12 例；年齡45～90 歲，平均（60.13±12.40）歲；平均體質(zhì)量（64.28±12.81）kg；既往吸煙者13 例，肝繼發(fā)轉(zhuǎn)移者2 例，骨繼發(fā)轉(zhuǎn)移者2 例。對(duì)照組40 例，男29 例，女11 例；年齡45～88 歲，平均（64.67±9.25）歲；平均體質(zhì)量（64.26±9.98）kg；既往吸煙者15 例，肝繼發(fā)轉(zhuǎn)移者3 例，骨繼發(fā)轉(zhuǎn)移者2 例。2 組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組甲磺酸奧希替尼片（泰瑞沙，Astra Zeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170167，規(guī)格：80 mg/片×30 片），每次口服1 片，每天1 次。

2.2 觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021230）治療。每次將12 mL 復(fù)方苦參注射液加入到250 mL 0.9%氯化鈉注射液中稀釋?zhuān)o脈滴注，滴速為每分鐘40～60 滴，控制在1 h 內(nèi)滴完，每天1 次。

2 組均以治療6 周為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①KPS 評(píng)分。采用KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，總分0～100 分，得分越高，代表健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來(lái)的不良反應(yīng)。②不良反應(yīng)。記錄2 組患者的皮膚反應(yīng)（包括皮膚瘙癢、干燥、皮疹）和腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)隨訪時(shí)間截止至出院后1 個(gè)月。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)治療12 周后，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[10]評(píng)估臨床療效。完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持4 周；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和較治療前減少≥30%，且至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和未達(dá)到PR 標(biāo)準(zhǔn)，或增大未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最大徑之和較治療前增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（ORR）=（CR例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療后，觀察組DCR 高于對(duì)照組（P＜0.05）；2 組ORR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較見(jiàn)表2。治療前，2 組KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，觀察組KPS 評(píng)分高于治療前（P＜0.05）；對(duì)照組KPS 評(píng)分高于治療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組KPS 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較[M（P25，P75）]分

4.4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表3。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例

5 討論

肺癌歸屬于中醫(yī)學(xué)肺積范疇，以肺氣不足為內(nèi)在根本，癌毒為主要發(fā)病條件。國(guó)醫(yī)大師周仲瑛提出“癌毒”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致癌毒侵肺，進(jìn)而造成肺氣郁閉，宣降失司，集聚成痰，痰凝氣滯，郁阻絡(luò)脈，久病必瘀，痰、氣、瘀、毒交結(jié)，日久形成積塊[11]，蘊(yùn)結(jié)于肺而成痰濕毒蘊(yùn)證，針對(duì)此證型，以清熱解毒、化痰利濕為主要治療原則。復(fù)方苦參注射液的主要成分為苦參、白土茯苓，具有清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛的功效，可用于治療痰濕毒蘊(yùn)證?？鄥⒕哂锌共《?、抗炎、抗癌、平喘化痰等多種作用[12]。李素娟等[13]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化學(xué)藥物治療中晚期食管癌患者可有效提高臨床療效，提高患者的免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平與不良反應(yīng)發(fā)生率。張錚[14]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可通過(guò)抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）基因和蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而起到抗腫瘤的效果。曾建昌等[15]發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合奧希替尼可通過(guò)抑制PI3K/AKT途徑抑制H1975 細(xì)胞增殖、侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。雖已有研究報(bào)道復(fù)方苦參注射液治療肺癌具有一定臨床療效，但目前該藥物用于治療EGFR 基因突變型NSCLC 尚未見(jiàn)報(bào)道，所以在本次臨床試驗(yàn)中，筆者應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合甲磺酸奧希替尼片治療EGFR 基因突變型晚期NSCLC 患者，以求達(dá)到增效的作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組DCR 高于對(duì)照組，KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，提示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合甲磺酸奧希替尼片可提高療效，改善患者的健康狀況，增強(qiáng)對(duì)化學(xué)藥物治療的耐受性。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示加用復(fù)方苦參注射液并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生情況。

綜上所述，采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合甲磺酸奧希替尼片治療痰濕毒蘊(yùn)型EGFR 基因突變型晚期NSCLC 患者，能夠提高療效，對(duì)患者的健康狀況有明顯的改善作用。本研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，存在樣本量小、單中心研究等不足，研究結(jié)果或存有偏倚，未來(lái)可通過(guò)多中心、大樣本的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究以進(jìn)一步驗(yàn)證治療效果。