華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌臨床研究

范道艷，賈景香，庫玉花，王靜，段予，李芳，于瑞蒙

1. 濮陽市中醫(yī)院婦科，河南 濮陽 457001；2. 濮陽市中醫(yī)院腫瘤血液科，河南 濮陽 457001

卵巢癌指發(fā)生在卵巢的惡性腫瘤，卵巢癌早期多無癥狀，晚期可出現(xiàn)下腹不適、腹脹、食欲下降等消化道癥狀。因其起病隱匿，大部分患者臨床確診時已處于晚期，且多數(shù)已有腹腔內(nèi)廣泛播散、轉(zhuǎn)移，對女性生命造成嚴(yán)重威脅[1-2]?；熀头暖熓峭砥诼殉舶┑某Ｓ茂煼ǎ珕渭兎呕熅忻黠@的毒副反應(yīng)，大大降低了患者的生活質(zhì)量[3]。中醫(yī)學(xué)將卵巢癌歸屬于癥瘕等范疇，其病癥特點包含“瘕塊”和“虛實”兩個方面。瘕塊指在卵巢區(qū)域形成的腫塊；虛實則指腫塊的性質(zhì)，它可以是實性的（實瘕）或液體充滿的（虛瘕）。臨床上，中醫(yī)藥通常作為輔助治療，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手術(shù)、放療、化療等治療相結(jié)合，以提高治療效果。本研究觀察了華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌的臨床療效及對細(xì)胞免疫功能的影響，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]中晚期卵巢癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)臨床癥狀、體征、CT 和MRI、B 超等影像學(xué)檢查，腫瘤標(biāo)記物及病理學(xué)檢査確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]卵巢癌有關(guān)氣血虧虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見腹痛綿綿，少腹有包塊，面色少華或無華，精神萎靡，心悸氣短，頭暈?zāi)垦＃菁{呆，舌質(zhì)淡、苔薄白，脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；依從性較好，且積極配合完成治療；治療前未接受其他化療藥物或靶向治療；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)既往有相關(guān)藥物過敏史者；合并心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙者；轉(zhuǎn)移性卵巢癌，或合并其他惡性腫瘤者；伴遺傳疾病者或精神障礙者。

1.5 一般資料按隨機(jī)數(shù)字表法將2019 年1 月—2021 年1 月濮陽市中醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者106 例分為對照組與治療組各53 例。對照組年齡32～74 歲，平均（53.26±12.78）歲；病程3～8 個月，平均（5.87±1.24）個月；病理類型：漿液性囊腺癌45 例，黏液性囊腺癌1 例，子宮內(nèi)膜樣癌3 例，透明細(xì)胞癌4 例；平均體質(zhì)量指數(shù)22.42±2.08。治療組年齡33～75 歲，平均（53.31±12.80）歲；病程3.5～9 個月，平均（5.90±1.29）個月；病理類型：漿液性囊腺癌44 例，黏液性囊腺癌2 例，子宮內(nèi)膜樣癌2 例，透明細(xì)胞癌5 例；平均體質(zhì)量指數(shù)22.51±2.13。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予常規(guī)化療。多西他賽注射液（多帕菲，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041129）50 mg/m2靜脈滴注1 h，每天1 次；卡鉑注射液（波貝，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180）50 mg/m2靜脈滴注1 h，每天1 次，21 d 為1 個療程，治療1 個療程。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050846）口服，每次2 粒，每天3 次。連續(xù)治療21 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)。于治療前后抽取患者外周靜脈血4 mL（肝素抗凝管），采用堿性磷酸酶染色法，檢測T 淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平，試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作。②生活質(zhì)量。采卵巢癌特異性量表第4 版（FACT-OV4）評價生活質(zhì)量，主要包含生理狀況、功能狀況、社會狀況、情感狀況和附加關(guān)注，其中生理狀況評分、情感狀況評分和附加關(guān)注評分越高則生活質(zhì)量越差，而功能狀況、社會狀況評分越高則生活質(zhì)量越好。③不良反應(yīng)發(fā)生率。觀察記錄治療過程中的不良反應(yīng)事件，包含惡心嘔吐、頭暈頭痛、四肢麻木、皮疹等。④臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)。2 組年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、細(xì)胞免疫指標(biāo)、生活質(zhì)量評分等符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，比較采用兩獨立樣本t檢驗及配對樣本t檢驗；病理類型、療效、不良反應(yīng)等計數(shù)資料以百分比（%）描述，采用四格表χ2檢驗。雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]和國際衛(wèi)生組織腫瘤化療[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評定療效。完全緩解（CR）：病灶完全消失，且持續(xù)4 周以上，無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；部分緩解（PR）：病灶（最大直徑及其垂直直徑乘積）縮小50%及以上，持續(xù)4 周以上，無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：病灶兩徑乘積縮小不足50%，增大不超過25% ，持續(xù)4 周以上；進(jìn)展（PD）：病灶兩徑乘積增大25%及以上?？傆行?（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療組總有效率為98.11%，對照組為84.91%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后細(xì)胞免疫功能比較見表2。治療前，2 組CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平較治療前降低（P＜0.05）；且治療組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后細(xì)胞免疫功能比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

?

4.4 2 組治療前后FACT-OV4 量表評分比較見表3。治療前，2 組FACT-OV4 量表各項評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組生理狀況、情感狀況和附加關(guān)注評分均較治療前降低（P＜0.05），功能狀況、社會狀況評分均較治療前升高（P＜0.05）；且治療組生理狀況、情感狀況和附加關(guān)注評分均低于對照組（P＜0.05），功能狀況、社會狀況評分均高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后FACT-OV4 量表評分比較（） 分

表3 2 組治療前后FACT-OV4 量表評分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

?

4.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，治療組發(fā)生惡心嘔吐、皮疹各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.77%。對照組發(fā)生惡心嘔吐4 例，頭暈頭痛、四肢麻木各3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.87%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.014，P=0.014）。

5 討論

卵巢癌病因目前仍不十分明確，有學(xué)者認(rèn)為可能與遺傳因素、內(nèi)分泌因素、婦科疾病、生育因素、生活因素等有關(guān)[7]。臨床針對晚期卵巢癌患者多采取紫杉醇類、鉑類等藥物聯(lián)合治療，能有效控制腫瘤，但副作用較大，降低了患者的生活質(zhì)量。多西他賽注射液聯(lián)合卡鉑是一種常用的化療方案，在一定程度上可以縮小腫瘤，控制病情，甚至能幫助患者達(dá)到部分或完全緩解，臨床用于治療多種惡性腫瘤，包括卵巢癌。多西他賽屬于一種半合成紫杉醇類藥物，能破壞微管和微管蛋白二聚體之間動態(tài)平衡，抑制細(xì)胞有絲分裂，對胃癌、卵巢癌或乳腺癌均有良好抗腫瘤作用[8-9]?？ㄣK是第二代鉑類，為細(xì)胞周期非特異性藥物，能影響DNA 合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用[10-11]。盡管多西他賽注射液聯(lián)合卡鉑化療方案在卵巢癌治療中取得較好療效，但患者的耐受性和化療反應(yīng)仍然存在差異，使其對部分患者療效欠佳。因此，尋求新的治療策略和藥物具有重要臨床意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，卵巢癌的發(fā)病與外邪、內(nèi)傷密切相關(guān)，外邪包括風(fēng)、寒、濕、熱等，內(nèi)傷主要有情志不調(diào)、飲食不節(jié)、久病虛損等因素，內(nèi)外合邪使正氣受損，氣血失和，痰瘀毒內(nèi)生，蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)形成癥瘕痞塊，發(fā)為本病。治療宜以扶正祛邪、活血解毒、軟堅散結(jié)為法。華蟾素膠囊具有清熱解毒、利尿消腫、化結(jié)軟堅作用。該藥由中華大蟾蜍干蟾皮脂溶性成分提制而成，具有清熱解毒、消腫止痛、軟堅散結(jié)的功效，臨床常用于中、晚期腫瘤的治療。華蟾素膠囊所含有效成分為吲哚生物堿、蟾蜍毒素、蟾蜍色胺等，其抗腫瘤機(jī)制為抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖、干擾細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等[12]。朱小美等[13]研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素膠囊可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕化療毒副反應(yīng)，增強(qiáng)化療效果。臨床中，對照組出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，如出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉、乏力、黏膜炎、關(guān)節(jié)痛等，造成患者心理壓力較大，生活質(zhì)量下降。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組；患者FACT-OV4量表中生理狀況、情感狀況、附加關(guān)注評分均低于對照組，功能狀況、社會狀況評分均高于對照組；不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。提示華蟾素膠囊聯(lián)合多西他賽/卡鉑方案治療晚期卵巢癌，能發(fā)揮藥效協(xié)同作用，提高臨床療效，改善患者的生活質(zhì)量，并減少化療藥物的毒副反應(yīng)。

T 淋巴細(xì)胞亞群是人體免疫系統(tǒng)重要組成部分，與腫瘤形成及擴(kuò)展、轉(zhuǎn)移相關(guān)。一般腫瘤患者免疫力低下時，CD4+T 細(xì)胞減少、CD8+T 細(xì)胞增加、CD4+/CD8+比值下降[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示華蟾素膠囊能更好地改善患者的免疫功能，從而提高臨床治療效果。

綜上所述，采取華蟾素膠囊聯(lián)合多西他賽/卡鉑方案治療晚期卵巢癌療效確切，能有效改善患者免疫功能，提高生活質(zhì)量，且更具安全性。