基于數(shù)據(jù)挖掘研究姚新苗治療腰椎間盤突出癥用藥規(guī)律

謝騰，王一紅，郭曉，吳雨倫，陳虹指導(dǎo)：姚新苗

1. 浙江老年關(guān)懷醫(yī)院，浙江 杭州 310015

2. 杭州市上城區(qū)小營(yíng)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江 杭州 310009

3. 浙江省人民醫(yī)院，浙江 杭州 314408

4. 杭州市拱墅區(qū)半山街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江 杭州 310022

5. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，浙江 杭州 310005

腰椎間盤突出癥是指腰椎間盤發(fā)生退行性病變后，纖維環(huán)部分或全部破裂，髓核單獨(dú)或者連同纖維環(huán)、軟骨終板向外突出，刺激或壓迫竇椎神經(jīng)和神經(jīng)根引起的以腰腿痛為主要癥狀的一種綜合征[1]。據(jù)報(bào)道，約有90%的患者選擇保守治療后有效緩解癥狀[2]。相關(guān)研究指出，腰椎間盤突出癥是一個(gè)復(fù)雜的多因素共同作用的結(jié)果，除了自身因素和環(huán)境因素外，社會(huì)心理因素亦在該病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色[3]。

姚新苗教授為浙江省國(guó)醫(yī)名師，全國(guó)第五批、第六批、第七批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)骨傷科臨床和研究已四十余載，在中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說與整體觀指導(dǎo)下，提出“骨筋經(jīng)”理論，倡導(dǎo)骨筋經(jīng)動(dòng)態(tài)平衡觀，形成“以筋為主”“榮筋為先”的學(xué)術(shù)思想。通過合理運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可以發(fā)現(xiàn)方劑的配伍規(guī)律，揭示病癥與方劑之間的深層聯(lián)系，為臨床醫(yī)師提供用藥指導(dǎo)[4]。現(xiàn)通過收集姚新苗教授治療腰椎間盤突出癥的病例并進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)其用藥特點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，以供臨床參考。

1 臨床資料

1.1 病例收集收集2021 年1 月—2022 年6 月期間，姚新苗名中醫(yī)工作室門診腰椎間盤突出癥患者。所有病例全部由姚新苗教授親自診療。由侍診的名醫(yī)工作室成員及時(shí)記錄，病案內(nèi)容包括患者一般情況、病史、診斷、癥狀、證型、治法、方藥和相關(guān)理化檢查等內(nèi)容。

1.2 病例篩選

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)本研究選擇的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定的腰椎間盤突出癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。①病史：主要有慢性勞損或者急性腰部扭傷等疾病病史，同時(shí)部分患者可能伴有感受寒濕的病史；②出現(xiàn)腰椎病變，具體來講腰椎曲度變化、脊椎彎曲，患者明確出現(xiàn)壓痛感以及腰活動(dòng)受到行動(dòng)限制；③腰痛向骼部、臀部及下肢放射，患者日?；顒?dòng)當(dāng)腹壓增加（如大笑、打噴嚏、咳嗽）時(shí)疼痛加重；④直腿抬高或加強(qiáng)試驗(yàn)陽(yáng)性，挺腹試驗(yàn)或壓頂試驗(yàn)為陽(yáng)性，屈頸試驗(yàn)陽(yáng)性，膝、跟腱反射減弱或消失，下肢受累神經(jīng)支配區(qū)出現(xiàn)感覺過敏或遲鈍；⑤下肢肌肉萎縮，肌力減弱，感覺障礙和反射異常；⑥X 線攝片檢查顯示腰椎前凸消失，脊柱側(cè)彎，椎間隙變窄，相鄰椎體后緣出現(xiàn)骨贅增生。CT，MR檢查可明確顯示椎間盤突出部位及病變程度。結(jié)合相關(guān)病史，具備以上前面5 項(xiàng)中有2 項(xiàng)以上及其合并第⑥項(xiàng)就可診斷為腰椎間盤突出癥。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述腰椎間盤突出癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡為18～65 歲，男女不限；隨訪時(shí)間6 個(gè)月及以上，影像學(xué)及病例資料保存完整者；隨訪判斷為有效及具有安全性，療效評(píng)價(jià)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]；患者充分了解本次研究的目的并知情同意，愿意承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于本次研究能夠及時(shí)復(fù)診隨訪，具有良好依從性。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)合并有重要器官（心腦血管、造血系統(tǒng)、肝臟、腎臟等）的嚴(yán)重原發(fā)性疾病和精神疾病者；合并有脊柱側(cè)彎、腰椎滑脫、嚴(yán)重的脊柱退變性疾病、脊柱椎體骨折、脊髓腫瘤及非腰椎間盤突出因素造成神經(jīng)壓迫癥狀者；哺乳期、妊娠期婦女；進(jìn)行腰椎間盤突出癥髓核摘除等相關(guān)手術(shù)或近期服用過中藥可能影響本研究效應(yīng)指標(biāo)的患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)治療過程出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾??；中藥服用過程中出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥；登記病例信息不完整；多種治療同時(shí)進(jìn)行，中藥口服療效不明確者；治療周期不符合標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

1.3.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理仔細(xì)校對(duì)《腰椎間盤突出癥病例觀察表》內(nèi)容，對(duì)其中明顯的錯(cuò)別字或錯(cuò)誤信息進(jìn)行修正，對(duì)于觀察表中缺失的信息如分型、證型等與姚新苗教授討論后按要求進(jìn)行增補(bǔ)，完善研究所需的病例信息。參考《中醫(yī)臨床術(shù)語(yǔ)規(guī)范》《中華人民共和國(guó)藥典》等內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范化處理，按照標(biāo)準(zhǔn)建立腰椎間盤突出癥處方數(shù)據(jù)庫(kù)。藥物歸經(jīng)參考《中藥學(xué)》[6]進(jìn)行規(guī)范處理。

1.3.2 數(shù)據(jù)錄入及分析將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel 軟件，通過對(duì)腰椎間盤突出癥患者證型和藥物進(jìn)行頻數(shù)分析，整理治療腰椎間盤突出癥常見癥候和高頻使用藥物；運(yùn)用SPSS Clementine11.1 軟件分析各證型藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則及對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，尋求治療腰椎間盤突出癥的核心藥物組合及其配伍規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 辨證分型頻數(shù)分析根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過數(shù)據(jù)處理后最終得到有效腰椎間盤突出癥中藥處方771 張。將771 張?zhí)幏街嗅t(yī)辨證分型頻數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果頻次≥100 的證型有肝腎虧虛型（257 次）、瘀血停滯型（129 次）、肝郁氣滯型（127 次）、濕熱痹阻型（123 次）、寒濕凝滯型（116 次）。

2.2 常用藥物頻數(shù)分析對(duì)771 張?zhí)幏匠Ｓ盟幬镱l次進(jìn)行分析，共使用藥物199 種，頻次≥100 的藥物有30 種，前10 位的藥物分別為懷牛膝、大棗、柴胡、生姜、黃芩、炒白芍、姜半夏、茯苓、續(xù)斷、甘草，見表1。其中，使用頻次前20 位的藥物歸經(jīng)情況，見表2。其中肝腎虧虛型常用藥物有懷牛膝、熟地黃、續(xù)斷、杜仲、茯苓；瘀血停滯型常用藥物有懷牛膝、炒白芍、川芎、當(dāng)歸、雞血藤；肝郁氣滯型常用藥物有姜半夏、黃芩、大棗、柴胡、黨參；濕熱痹阻型常用藥物有黃芩、柴胡、大棗、生姜、姜半夏；寒濕凝滯型常用藥物有炒白術(shù)、懷牛膝、茯苓、桂枝、甘草，見表3。

表1 常用中藥頻數(shù)分析（頻次≥100）

表2 高頻藥物歸經(jīng)分布（使用頻次前20 位）

表3 各證型使用頻次前5 位的藥物

2.3 藥物關(guān)聯(lián)分析按照最低條件支持度15%和最小規(guī)則置信度90%與提升度大于1 的參數(shù)建模，進(jìn)行證型與藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，肝腎虧虛型常用的藥對(duì)包括熟地黃-山藥、懷牛膝-槲寄生等；瘀血停滯型常用的藥物組合包括當(dāng)歸-川芎-炒白芍、懷牛膝-槲寄生-雞血藤等；肝郁氣滯型常用的藥物組合包括：姜半夏-柴胡-黃芩、黃芩-黨參-姜半夏等；濕熱痹阻型常用藥對(duì)包括：黃芩-柴胡、炒蒼術(shù)-黃柏等；寒濕凝滯型常用的藥物組合包括：桂枝-防風(fēng)-炒白芍、炒白芍-知母-桂枝等，見表4。所生成的核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖見圖1～5。

圖1 肝腎虧虛型核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 瘀血停滯型核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 肝郁氣滯型核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 濕熱痹阻型核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 聚類分析對(duì)整體頻次前30 位的藥材進(jìn)行聚類分析，從譜系圖可以看出，茯苓、續(xù)斷、桂枝、熟地黃、澤瀉、牡丹皮、山藥、炒枳殼、木香為一類，懷牛膝、大棗、柴胡、生姜、黃芩、姜半夏、甘草、黨參、雞血藤、槲寄生、地龍、木瓜、制大黃為一類，炒白芍、炒白術(shù)、當(dāng)歸、川芎、陳皮、薏苡仁為一類，炒杜仲為一類，知母為一類，共5 類，見圖6。

圖6 聚類分析譜系圖

3 討論

3.1 基于整體觀念及“骨筋經(jīng)”理論探析腰椎間盤突出癥的診療思路中醫(yī)學(xué)本無腰椎間盤突出癥這一病名，按其癥狀表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“腰痛”“痹證”的范疇。整體觀念是中醫(yī)學(xué)的精髓，也是中醫(yī)思維的核心內(nèi)涵，貫穿了診斷、辨證和治療的各個(gè)階段，是建立在人、自然、社會(huì)三者相互關(guān)系基礎(chǔ)上的理論[7]，該思想強(qiáng)調(diào)人要順應(yīng)自然，與日月之變、季節(jié)之變相應(yīng)相合，主張將人的各種變化與自然環(huán)境、社會(huì)環(huán)境以及心理環(huán)境統(tǒng)一研究[8-9]。姚新苗教授基于整體觀念，總結(jié)提出“骨筋經(jīng)”理論，倡導(dǎo)筋骨平衡觀，認(rèn)為骨筋經(jīng)失衡是導(dǎo)致腰椎間盤突出癥的主要原因。該理論認(rèn)為：骨為根，筋為干，經(jīng)為肉，三者相互協(xié)同，使機(jī)體流利，邪不可干。筋骨的平衡是人體骨骼正常的必要支撐，腰椎間盤突出主要是由于筋骨平衡狀態(tài)被打破導(dǎo)致“筋弱骨痹經(jīng)痿”，使得機(jī)體的功能受限；同時(shí)，該病又受到外界環(huán)境及心理狀態(tài)的影響，是內(nèi)外因相互作用的結(jié)果[10]。姚新苗教授在治療上則倡導(dǎo)“以筋為主，理筋為先”，腰椎間盤突出癥的治療要重視“經(jīng)筋”的作用，注重“補(bǔ)腎為主，健脾為先，疏肝為常，活血為要”，調(diào)整好患者的肢體活動(dòng)，促進(jìn)患者的功能恢復(fù)，增強(qiáng)患者的信心。肢體流利，功能恢復(fù)，自然就會(huì)促進(jìn)“骨質(zhì)量”改善，從而達(dá)到“骨正筋柔，氣血以流”的效果。

3.2 用藥特點(diǎn)分析本研究應(yīng)用頻數(shù)分析對(duì)姚新苗教授治療腰椎間盤突出癥的771 張中藥處方進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高頻藥物（使用頻次前20 位）的藥物包括懷牛膝、大棗、柴胡、生姜、黃芩、炒白芍、姜半夏、茯苓、續(xù)斷、甘草、杜仲、炒白術(shù)、黨參、雞血藤、當(dāng)歸、桂枝、熟地黃、槲寄生、地龍、澤瀉。從藥物歸經(jīng)上看，高頻藥物的歸經(jīng)基本上與肝、脾、腎三經(jīng)相關(guān)，歸屬于肝經(jīng)的有懷牛膝、柴胡、炒白芍、續(xù)斷、杜仲、雞血藤、當(dāng)歸、熟地黃、槲寄生、地龍；歸屬于脾經(jīng)的有大棗、生姜、黃芩、炒白芍、姜半夏、茯苓、甘草、炒白術(shù)、黨參、當(dāng)歸、地龍；歸屬于腎經(jīng)的有懷牛膝、茯苓、續(xù)斷、杜仲、雞血藤、熟地黃、槲寄生、澤瀉。其中同時(shí)歸屬于肝、腎或肝、脾兩經(jīng)的包括懷牛膝、炒白芍、續(xù)斷、杜仲、雞血藤、熟地黃、槲寄生、地龍。藥物的歸經(jīng)影響著其相應(yīng)臟腑的功能，選擇具有特定歸經(jīng)的藥物可以更有針對(duì)性地治療疾病。姚新苗教授在腰椎間盤突出癥臨證當(dāng)中著重從肝、脾、腎三經(jīng)入手，無論是補(bǔ)益肝腎、散寒除濕、清熱燥濕還是疏肝理氣都離不開對(duì)肝、脾、腎三臟的調(diào)護(hù)。從功效上來分析懷牛膝、杜仲、熟地黃、槲寄生善補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；柴胡、黃芩、姜半夏具有和解表里、疏肝解郁之功，大棗、茯苓、甘草、炒白術(shù)、黨參可健脾益氣；炒白芍、雞血藤、當(dāng)歸、地龍有活血通經(jīng)之效。結(jié)合各證型的高頻藥物，可看出補(bǔ)腎、疏肝、健脾、活血的用藥思路貫穿于姚新苗教授治療腰椎間盤突出癥的始終。補(bǔ)腎、疏肝、健脾、活血的內(nèi)涵為“補(bǔ)腎為主，健脾為先，疏肝為常，活血為要”。在辨證論治的同時(shí)，從整體觀念及“骨筋經(jīng)”理論出發(fā)，關(guān)注患者的腎氣是否充足，脾胃是否健運(yùn)，肝氣是否調(diào)暢，氣血是否流利。部分患者由于疼痛的時(shí)間較長(zhǎng)，影響睡眠及正常生活，最終影響患者的情緒問題，進(jìn)而會(huì)影響疼痛后續(xù)時(shí)間和治療效果[11-12]，姚新苗教授在治療時(shí)會(huì)佐以安神、調(diào)神之藥來幫助患者康復(fù)。

3.3 用藥配伍規(guī)律分析從本研究的處方辨證分型頻數(shù)分析中可看出，除了常見的肝腎虧虛、瘀血停滯、濕熱痹阻和寒濕凝滯等證型外，頻次較高的還有肝郁氣滯型。根據(jù)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，肝腎虧虛型的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合有熟地黃-山藥，熟地黃滋腎水，益精填髓，山藥健脾胃、益腎氣，兩者合用加強(qiáng)補(bǔ)腎健脾之效，臨床中常配伍懷牛膝、續(xù)斷、槲寄生、狗脊等藥物強(qiáng)化補(bǔ)益肝腎之功。瘀血停滯型的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合有當(dāng)歸-川芎-炒白芍組合，當(dāng)歸、芍藥養(yǎng)血調(diào)肝，活血化瘀，柔筋止痛。當(dāng)歸質(zhì)潤(rùn)而膩，養(yǎng)血活血，川芎辛溫而燥，活血行氣。二藥合用，當(dāng)歸之潤(rùn)可制川芎辛燥，川芎辛燥又防當(dāng)歸之膩，祛瘀而不耗傷氣血，養(yǎng)血而不致血壅氣滯，川芎配伍炒白芍以川芎之辛散配白芍之收斂，同樣具有血行而不耗血的作用。臨證常佐以懷牛膝、雞血藤補(bǔ)益肝腎，活血通絡(luò)。肝郁氣滯型的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合有柴胡-黃芩-姜半夏，柴胡配伍黃芩清疏并行，散郁氣，發(fā)郁火，利樞機(jī)，清濕熱。有統(tǒng)計(jì)顯示，柴胡-黃芩藥對(duì)可通過如甲狀腺激素信號(hào)通路、趨化因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)揮抗抑郁的作用[13]。兩者合用可增強(qiáng)疏肝解郁之效。佐姜半夏降逆和胃，暢達(dá)三焦。濕熱痹阻型的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合有黃芩-柴胡，制大黃-炒白芍-柴胡，從藥物組成上可見針對(duì)此證型腰腿痛的治療姚新苗教授以大柴胡湯為主，因濕熱之邪纏綿互結(jié)，腰痛久病不愈，易致肢體倦怠、情緒焦躁。本方可作用于少陽(yáng)樞機(jī)不利又兼陽(yáng)明里實(shí)，具有和解少陽(yáng)、通下腑實(shí)、疏肝理脾、清熱化瘀等功用，濕熱盛者加蒼術(shù)、黃柏，蒼術(shù)妙于燥濕，黃柏妙于去熱，佐懷牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，引藥下行，用于改善濕熱下注引起的下肢麻木等癥狀。寒濕凝滯型的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合有桂枝-防風(fēng)-炒白芍。其中，桂枝溫經(jīng)通絡(luò)、通陽(yáng)氣、行血脈，防風(fēng)勝濕止痛、散風(fēng)寒、舒筋骨，兩者合用可相互協(xié)同、增強(qiáng)療效。桂枝配伍白芍調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，緩急止痛。研究表明，桂枝、防風(fēng)、白芍均具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用[14-15]。臨床應(yīng)用中最常配伍炒白術(shù)-茯苓，可健脾、溫中、益氣，有助于祛濕利水。通過對(duì)高頻藥物的聚類分析得出3 類方，第1 類為六味地黃丸加減，重在滋陰補(bǔ)腎，佐以枳殼、木香理氣健脾；第2 類為柴胡類方加減，配伍懷牛膝、槲寄生、雞血藤等補(bǔ)益、活血藥物，意在疏肝健脾、益腎強(qiáng)筋、活血通經(jīng)；第3 類為當(dāng)歸芍藥湯加減，旨在養(yǎng)血榮經(jīng)，健脾通絡(luò)。通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，無論是辨證分型、藥物組合還是方劑選擇均體現(xiàn)了姚新苗教授治療腰椎間盤突出癥的筋骨平衡理念，注重內(nèi)外因及心理因素對(duì)該病的影響，強(qiáng)調(diào)“補(bǔ)腎為主，健脾為先，疏肝為常，活血為要”，揭示了補(bǔ)腎、疏肝、健脾、活血的用藥規(guī)律，最終達(dá)到腎氣充足，肝氣暢達(dá)，脾氣健運(yùn)，血脈暢通，骨正筋柔，氣血以流。

本研究因處方樣本量的局限性和中醫(yī)病案信息的復(fù)雜性，可能尚未完全充分的反映名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)在進(jìn)一步研究中繼續(xù)完善，以期更好地總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。