基于數(shù)據(jù)挖掘研究中醫(yī)內(nèi)治法降低漿細(xì)胞性乳腺炎復(fù)發(fā)率用藥規(guī)律

周麗，李軍，謝丹

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺科，廣東 廣州 510405

漿細(xì)胞性乳腺炎（PCM）是一種發(fā)生在乳房部位，以乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張伴漿細(xì)胞浸潤為特點(diǎn)的難治性慢性非感染性炎癥[1]，又稱乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥。PCM 好發(fā)于非哺乳期和非妊娠期女性[2]，早期多表現(xiàn)為乳頭溢液、乳暈下腫物，易反復(fù)發(fā)作而導(dǎo)致竇道、膿腫形成[3]。根據(jù)不同階段的臨床表現(xiàn)，常將PCM 分為溢液期、腫塊期、膿腫期及瘺管期[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)PCM 主要依靠抗生素、激素等藥物控制炎癥，后期則以手術(shù)治療為主[5]。本病早期治療可取得不錯(cuò)的療效，但容易復(fù)發(fā)[6]。對(duì)于經(jīng)手術(shù)治療后再次復(fù)發(fā)患者而言，不僅會(huì)加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及心理壓力，且治療手段有限，若再次手術(shù)治療可對(duì)乳房外觀造成嚴(yán)重的破壞[7]。中醫(yī)學(xué)將PCM 歸屬于粉刺性乳癰范疇，通過口服中藥不僅可以促進(jìn)PCM 患者瘡面愈合、紅腫消退、局部結(jié)塊消散，還可降低復(fù)發(fā)率[8]。然臨證時(shí)各醫(yī)者多根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)用藥，使用方藥也不盡相同。目前，暫無中醫(yī)治療PCM 的核心方藥整合研究[2，9-10]。本研究通過收集10 年來中醫(yī)藥治療PCM 可顯著降低復(fù)發(fā)率的文獻(xiàn)，整理處方，建立數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)分析歸納其用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療PCM 提供用藥依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)滿足《現(xiàn)代乳腺外科學(xué)》[11]中PCM診斷標(biāo)準(zhǔn)，或《中醫(yī)外科學(xué)》[12]關(guān)于粉刺性乳癰的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或經(jīng)病理確診為PCM；隨機(jī)對(duì)照研究或非隨機(jī)同期對(duì)照研究；文獻(xiàn)中治療組干預(yù)措施包含中藥內(nèi)服且對(duì)照組不包含中藥內(nèi)服，或2 組均包含中藥內(nèi)服但處方用藥不同；同一文獻(xiàn)中不同分期用藥按照不同處方錄入；中藥處方有完整的藥物組成且不存在配伍禁忌；研究結(jié)果顯示治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究、經(jīng)驗(yàn)簡介、理論探討、綜述類文獻(xiàn)；方劑組成不完整；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅取1 篇；重復(fù)出現(xiàn)的處方，僅取1 首。

1.3 數(shù)據(jù)來源檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，分別于篇關(guān)摘輸入“乳腺炎和漿細(xì)胞”或“粉刺性乳癰”，在此基礎(chǔ)上以“復(fù)發(fā)率”進(jìn)行限定，再按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)行人工篩選文獻(xiàn)，篩選文獻(xiàn)時(shí)間均為2012 年1 月1 日—2022 年12 月31 日，刪除重復(fù)中藥處方的文獻(xiàn)后共納入相關(guān)文獻(xiàn)56 篇，共61 首處方。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)將篩選出的61 首處方錄入Excel 軟件，建立醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，完成錄入后，再由2 人同時(shí)審核錄入的數(shù)據(jù)，保證挖掘數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 中藥名稱規(guī)范為了避免影響藥物之間的關(guān)聯(lián)性及藥物的使用頻次，參照《中華人民共和國藥典》[13]及《中藥學(xué)》[14]對(duì)中藥藥名進(jìn)行規(guī)范，如北柴胡規(guī)范為柴胡、酒黃芩規(guī)范為黃芩、雙花及銀花規(guī)范為金銀花等。

1.6 數(shù)據(jù)分析古今醫(yī)案云平臺(tái)是集數(shù)據(jù)與方法為一體的綜合性醫(yī)案知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，主要用于解決名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)、傳承與挖掘工作中的數(shù)據(jù)采集、管理、分析、利用等問題，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的61 個(gè)處方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.5），將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理后加入分析池，進(jìn)行相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析，包括單味藥物頻次分析、藥物屬性分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等。

2 結(jié)果

2.1 中藥使用頻次分析見表1。對(duì)61 首處方統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，共涉及中藥118 味，總用藥頻次為722 次。用藥頻次按照從高到低排序，篩選出使用頻率＞35%的中藥共7 味，分別為柴胡、甘草、蒲公英、當(dāng)歸、赤芍、丹參、白花蛇舌草。柴胡使用頻率最高，為70.49%。使用頻率≥20%的藥物有17 味；其中清熱類藥物8 味，分別為蒲公英、白花蛇舌草、連翹、金銀花、梔子、夏枯草、黃芩、赤芍，囊括清熱解毒、清熱瀉火、清熱燥濕、清熱涼血類中藥；補(bǔ)虛類藥物4 味，分別為黃芪、甘草、當(dāng)歸、熟地黃，主要是補(bǔ)氣補(bǔ)血類藥物；活血化瘀類藥物3 味，分別為川芎、郁金、丹參；其余解表藥和理氣藥各1 味，分別是柴胡和陳皮。

表1 中藥使用頻次、頻率統(tǒng)計(jì)表

2.2 中藥屬性統(tǒng)計(jì)分析見表2～4。運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)118 味藥物進(jìn)行屬性功能統(tǒng)計(jì)分析，包括四氣、五味、歸經(jīng)和功效。四氣為寒、熱、溫、涼4 種不同藥性，《本草綱目》將平性亦納入其中。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，治療PCM 的中藥以寒性為主，使用頻次共計(jì)372 次，占總頻次的51.52%；其次為溫性，使用頻次共計(jì)207 次，占總頻次的28.67%。五味包括辛、甘、酸、苦、咸。通過平臺(tái)分析，得出所用中藥藥味最多為苦味，共計(jì)431 次，其次為甘（319 次）、辛（303 次）。歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)治療PCM 的中藥主要?dú)w肝經(jīng)（435 次），其次是心經(jīng)（263 次），脾經(jīng)（255 次）。

表2 中藥四氣頻次、頻率統(tǒng)計(jì)表

表3 中藥五味頻次、頻率統(tǒng)計(jì)表

表4 中藥歸經(jīng)頻次、頻率統(tǒng)計(jì)表

2.3 中藥功效頻次分析見表5。根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清熱解毒類中藥出現(xiàn)頻次最多，達(dá)158 次，其次頻次位于前7 的藥物功效分別為疏肝解郁（53 次）、消腫散結(jié)（52 次）、升舉陽氣（44 次）、解表退熱（43 次）、清熱涼血（43 次）、疏散風(fēng)熱（41 次）。

表5 中藥功效頻次、頻率統(tǒng)計(jì)表

2.4 藥物關(guān)聯(lián)度分析

2.4.1 藥對(duì)同現(xiàn)頻次分析見表6。同現(xiàn)頻次≥20 次的藥對(duì)共7 對(duì)，分別為柴胡-蒲公英、當(dāng)歸-柴胡、甘草-柴胡、白花蛇舌草-柴胡、柴胡-丹參、柴胡-赤芍、白花蛇舌草-蒲公英。

表6 藥對(duì)同現(xiàn)頻次統(tǒng)計(jì)表

2.4.2 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表7。對(duì)118 味治療PCM 的中藥進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置置信度≥0.6，支持度≥0.3，得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)中藥14 對(duì)。其中置信度最高的為白花蛇舌草-柴胡，置信度為1，置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)，后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，表示在所收集的處方中，若出現(xiàn)了白花蛇舌草，那么就一定會(huì)同時(shí)出現(xiàn)柴胡。支持度最高的為柴胡-蒲公英，支持度為0.44，支持度表示兩者同時(shí)出現(xiàn)的概率，表明在所收集的處方中，44%的處方同時(shí)包括柴胡和蒲公英。

表7 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

2.4.3 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析見圖1。使用平臺(tái)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析功能，得到藥物之間鏈接強(qiáng)度，新建Excel 表格，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytespace 進(jìn)行可視化，得到復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。圖中藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表藥物，紫色連線代表藥物之間的關(guān)系，節(jié)點(diǎn)越大，顏色越深代表該中藥在網(wǎng)絡(luò)中越重要；連線越寬，顏色越深，代表連線連段的藥物關(guān)系密切，是高頻藥物和關(guān)聯(lián)分析結(jié)果的集中體現(xiàn)?？梢姴窈?、當(dāng)歸、甘草、蒲公英、赤芍、丹參等在治療PCM 中發(fā)揮重要作用。

圖1 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.5 聚類分析見圖2。將頻次排列于前22 位的高頻中藥進(jìn)行聚類，采用層次聚類，聚類分析采用最長距離法，距離類型采用歐氏距離，生成的樹狀圖中，橫軸距離與藥物間親密度成反比。在距離為6.0 時(shí)，可將高頻中藥聚為3 類。第1 類為柴胡、赤芍、當(dāng)歸、丹參、連翹、夏枯草；第2 類為郁金、陳皮、川芎、甘草、熟地黃、肉桂、炮姜；第3 類為金銀花、蒲公英、白花蛇舌草、黃芪、白術(shù)、茯苓、皂角刺、黃芩、梔子。

圖2 聚類分析圖

3 討論

本研究分析發(fā)現(xiàn)，治療PCM 的中藥中使用頻率≥20%有17 味，其中柴胡在所用中藥中頻次最多。說明大多數(shù)醫(yī)家治療PCM 時(shí)，都傾向于加入這味藥，柴胡為解表類藥物，歸肝膽二經(jīng)，可疏肝理氣，對(duì)于因平素情志不暢，肝氣郁滯，乳汁不暢，從而導(dǎo)致乳房腫塊、乳頭溢液，進(jìn)而發(fā)展為粉刺性乳癰的患者，起到對(duì)因治療的效果，改善體質(zhì)，降低復(fù)發(fā)率。林飛武等[15]研究發(fā)現(xiàn)柴胡的主要成分柴胡皂苷具有抗抑郁作用，與中醫(yī)所言“解郁”相互印證；此外柴胡可通過抑制脂多糖，減少炎癥相關(guān)因子分泌，達(dá)到抗炎作用，減輕炎癥反應(yīng)，改善癥狀。甘草為補(bǔ)氣藥，亦俗稱“國老”，常與多種藥物一起配伍使用，具有調(diào)和諸藥的作用。蒲公英是清熱類藥物中出現(xiàn)頻次最多的藥物，具有清熱解毒的作用，主治乳癰，是治療乳癰的要藥，臨床上也常單獨(dú)使用蒲公英治療乳腺炎，無論是鮮藥搗碎外敷還是飲片煎湯內(nèi)服都取得了不錯(cuò)的臨床療效[16]。藥理學(xué)研究顯示，蒲公英有抗菌、抗炎的作用，有天然抗生素之美稱[17]，并對(duì)部分病毒或真菌有一定的抑制作用[18]。

PCM 是一種炎癥性疾病，歸屬于中醫(yī)學(xué)粉刺性乳癰范疇，辨證屬于熱證?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗诽岢龊疅岵∽C的基本治則為寒者熱之、熱者寒之，以寒治熱是該病的基本治法。經(jīng)本研究分析發(fā)現(xiàn)，治療該病的藥物以寒性為主，使用頻次達(dá)372 次，如用藥頻次較多的蒲公英、赤芍、丹參、白花蛇舌草等等。溫性藥物亦出現(xiàn)較多，使用頻次達(dá)207 次，僅次于寒性藥物，是“陽和通腠”理論指導(dǎo)下的結(jié)果，這體現(xiàn)了中醫(yī)的辨證論治?！锻饪谱C治全生集》提出以陽和通腠、溫散寒凝法治療陰疽。劉麗芳教授[19]認(rèn)為，粉刺性乳癰溢液期、腫塊期以陽氣虧虛為基礎(chǔ)，以氣滯血瘀痰凝為特點(diǎn)，化膿期以痰瘀郁久化熱為核心，瘺管期以營血內(nèi)敗，氣血虧虛，正虛無力祛邪外泄為病機(jī)，因此，對(duì)于陽虛寒凝型粉刺性乳癰應(yīng)以溫消為主。

苦者能泄、能燥、能堅(jiān)，苦能泄熱，具有清熱解毒功效的藥物多為苦寒之性。經(jīng)本研究分析發(fā)現(xiàn)，治療PCM 所用中藥藥味最多為苦味，達(dá)431 次，其次為甘、辛。究其原因，可能是PCM 潰后傷口愈合階段，使用苦味藥物可燥濕使創(chuàng)面滲液減少加速愈合，同時(shí)苦能堅(jiān)陰，減少陰液消耗，避免加重該時(shí)期的氣血虧虛狀態(tài)。甘能補(bǔ)能緩，也有助于后期恢復(fù)，辛能散能行，腫塊期使用可促進(jìn)腫塊消散。

歸經(jīng)學(xué)說是中藥藥性理論的重要組成部分之一，歸經(jīng)是藥物的歸屬，表明藥物對(duì)所歸臟腑的特殊親和作用。歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，治療PCM 的中藥主藥歸肝經(jīng)達(dá)435 次，其次是歸心經(jīng)、脾經(jīng)。乳頭屬肝，乳房屬胃，足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行，足陽明胃經(jīng)行貫乳中，故該病用藥以肝胃二經(jīng)為主。臨床上粉刺性乳癰多表現(xiàn)為乳暈旁腫塊，乳頭溢液，故而與肝經(jīng)更為密切；且女子以肝為先天，肝失疏泄，氣滯血瘀痰凝互結(jié)于乳房發(fā)為本病，因此治療用藥時(shí)以肝經(jīng)藥最為多見。諸熱瞀瘛，皆屬于火；諸痛癢瘡，皆屬于心，心主火主熱，故可認(rèn)為一切痛、癢、瘡病與心的病變有關(guān)[20]。

粉刺性乳癰是瘡病的一種，常伴有疼痛和一派熱象，常用治療瘡癰的藥物如連翹、梔子。兩者均歸心經(jīng)，連翹，可清心火，解瘡毒，又可消散癰腫結(jié)聚。經(jīng)本研究分析發(fā)現(xiàn)，清熱解毒類中藥出現(xiàn)頻次最多，達(dá)158 次；次之為疏肝解郁、消腫散結(jié)等。針對(duì)紅腫熱痛，主要使用清熱解毒、消腫散結(jié)類中藥使腫塊盡早消退，防止進(jìn)一步發(fā)展成膿；同時(shí)可用疏肝解郁類中藥改善肝氣不疏，氣滯郁于胸中的病理狀態(tài)，防止疾病復(fù)發(fā)。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，治療PCM 的中藥藥對(duì)同現(xiàn)頻次≥20 次共7 對(duì)，其中蒲公英-柴胡排名第一。梅碧[21]認(rèn)為粉刺性乳癰的病機(jī)可歸為肝郁氣滯，營血不從，氣血瘀滯，結(jié)而成塊，郁久化火，腫塊蒸釀肉腐而成膿，因此內(nèi)治法主張疏肝清熱，檢索查閱治療該病的臨床研究與名家經(jīng)驗(yàn)，可發(fā)現(xiàn)疏肝理氣與清熱解毒藥物是治療該病不可或缺的藥物。張帥等[22]應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中醫(yī)藥治療PCM 的文獻(xiàn)進(jìn)行分析歸納，亦發(fā)現(xiàn)高頻中藥依次為柴胡和蒲公英，且兩者支持度較高，本文分析后也得出同樣結(jié)果。可見多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為柴胡和蒲公英在治療PCM 中發(fā)揮重要的作用，柴胡疏肝行氣，蒲公英清熱解毒，兩者共奏疏肝清熱之效，不僅可以提高療效，改善癥狀，阻斷病程，對(duì)癥治療的同時(shí)針對(duì)病因進(jìn)行治療，從而降低復(fù)發(fā)率。

本研究對(duì)治療PCM 的中藥經(jīng)聚類分析發(fā)現(xiàn)，第1 類為柴胡、赤芍、當(dāng)歸、丹參、連翹、夏枯草，主治氣滯血瘀所致的乳癰初起，乳癰初起紅腫熱痛明顯，氣機(jī)阻滯，血液瘀滯，氣血瘀滯，久而化熱。其中柴胡疏肝解郁以行氣滯，當(dāng)歸、丹參活血化瘀，連翹、夏枯草清熱解毒、消腫散結(jié)。第2 類為郁金、陳皮、川芎、甘草、熟地黃、肉桂、炮姜，主治陽虛寒凝型乳癰。此類藥中可見陽和湯法之義，陽虛寒凝之陰疽，非陽和通腠之法不可解，其中熟地黃、肉桂、炮姜溫陽散寒，陰寒之毒已散，氣血運(yùn)行恢復(fù)?！夺t(yī)碥》曰：“百病皆生于郁，人若氣血流通，病安從作，一有怫郁，當(dāng)升不升，當(dāng)降不降，當(dāng)化不化，或郁于氣，或郁于血，病斯作矣?！倍艚鹦袣饨庥?，調(diào)暢情志；陳皮行氣化痰，可解胸中之痰飲；川芎為血中氣藥，活血行氣止痛。第3 類為金銀花、蒲公英、白花蛇舌草、黃芪、白術(shù)、茯苓、皂角刺、黃芩、梔子，該組聚類藥物為一派清熱解毒之藥加補(bǔ)氣健脾之品，可用于乳癰潰后，正虛邪戀或化膿期正氣虧虛，無力透膿外出。其中金銀花、蒲公英、黃芩、梔子清解余毒，瘥后防復(fù)；皂角刺可消腫托毒排膿；黃芪、白術(shù)、茯苓健脾補(bǔ)氣；梔子清心火；茯苓寧心神，形神共調(diào)，以除煩郁。

4 小結(jié)

數(shù)據(jù)挖掘是一種現(xiàn)代化信息技術(shù)，可從雜亂無章的原始信息中，提取出有效信息，并轉(zhuǎn)化為便于理解的信息為臨床服務(wù)。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化在“精準(zhǔn)治療”及“循證醫(yī)學(xué)”領(lǐng)域的不斷發(fā)展，數(shù)據(jù)挖掘作為關(guān)鍵技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，主要為通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究方藥配伍規(guī)律，從而指導(dǎo)臨床遣方用藥和新藥開發(fā)[23]。本研究分析顯示，柴胡和蒲公英在降低PCM 復(fù)發(fā)率的方藥中呈現(xiàn)高頻特點(diǎn)，結(jié)合PCM 發(fā)病機(jī)制，提示在粉刺性乳癰初期以疏肝清熱為法，疏肝以解郁，調(diào)暢情志，病無所起，氣郁血瘀皆可化火，清熱以降火，使病無所從，腫消熱退痛自除。藥物性味多為苦寒之性，主歸肝經(jīng)，乳腺疾病與肝臟的生理病理密切相關(guān)，“癰疽原是火毒生，經(jīng)絡(luò)阻隔氣血凝”，苦能泄，苦之泄可增寒涼之性，苦寒泄熱平癰疽，臨床上治療PCM的方藥主要以苦寒為主。本研究通過對(duì)降低PCM 復(fù)發(fā)率的中藥處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，深入探討用藥規(guī)律，展示了PCM 的中醫(yī)用藥治療特點(diǎn)，為臨證用藥提供數(shù)據(jù)支持。