小兒消積止咳口服液治療兒童慢性咳嗽的機(jī)制與效果

瞿 志,李世富,崔慶浩

1.曲靖市婦幼保健院質(zhì)控部，曲靖 655000；2.曲靖市婦幼保健院門診部，曲靖 655000；3.曲靖市婦幼保健院藥學(xué)部，曲靖655000

慢性咳嗽是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，反復(fù)、陣發(fā)性咳嗽且病程≥4 周，常伴鼻塞、流涕及打噴嚏等癥狀［1］。小兒消積止咳口服液是一種祛痰止咳的中成藥，已有研究顯示，其對(duì)慢性咳嗽患兒的臨床癥狀具有良好的改善作用［2］。臨床研究結(jié)果顯示，慢性咳嗽的發(fā)生及發(fā)展與慢性炎癥密切相關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）浸潤及炎癥細(xì)胞激活后釋放出大量炎性介質(zhì)，如降鈣素原（procalcitonin，PCT）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）等，炎性介質(zhì)過表達(dá)可破壞氣道結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致病情進(jìn)展［3-5］。本研究采用小兒消積止咳口服液治療慢性咳嗽患兒，并檢測(cè)外周血免疫指標(biāo)、炎癥指標(biāo)及肺功能指標(biāo)變化，旨在為小兒慢性咳嗽的診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院就診的慢性咳嗽患兒110 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②咳嗽病程≥4 周；③年齡為4～14 歲；④患兒依從性良好，能夠配合臨床治療與相關(guān)檢查、評(píng)估；⑤患兒家長知情同意，并且簽署了知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性心臟病、先天性呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并慢性咽炎、扁桃體炎及其他呼吸系統(tǒng)疾病者；③合并嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功能障礙者；④合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及重度營養(yǎng)不良者；⑤合并精神疾病或溝通交流障礙者。

1.2 分組

將110 例患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組55 例。觀察組：男33 例，女22 例，年齡為4～14歲，平均（5.63±0.82） 歲；病程為5～12周，平均（8.14±1.66） 周；發(fā)病季節(jié)：春季發(fā)病20例，夏季發(fā)病5 例，秋季發(fā)病7 例，冬季發(fā)病23 例。對(duì)照組：男36 例，女19 例，年齡為4～14 歲，平均（5.77±0.89） 歲；病程為5～12 周，平均（8.02±1.53） 周；發(fā)病季節(jié)：春季發(fā)病21例，夏季發(fā)病3例，秋季發(fā)病4例，冬季發(fā)病27例。另選同期年齡、性別匹配的健康體檢兒童55 例作為健康組。3 組兒童的年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且觀察組與對(duì)照組的病程、發(fā)病季節(jié)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

對(duì)照組患兒均接受常規(guī)抗感染治療，并口服鹽酸氨溴索糖漿，年齡＜6 歲的患兒每次2.5 mL，每日3 次；≥6 歲的患兒每次5 mL，每日3 次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，口服小兒消積止咳口服液，≤4 歲患兒每次10 mL，每日3 次；＞4 歲的患兒每次20 mL，每日3 次。2 組患兒的療程均為2 周。

1.4 標(biāo)本采集

在治療前及治療后（療程結(jié)束后2 d 內(nèi)），采集2 組患兒清晨空腹靜脈血3～5 mL，健康組于體檢當(dāng)日采血，置于含抗凝劑的真空采集管中，常溫下?lián)u勻，用離心機(jī)以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。

1.5 檢測(cè)方法

用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)EOS；用放射免疫法檢測(cè)血清TNF-α；用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清PCT、IFNγ、IL-4 和IL-8 水平，ELISA 試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。用免疫擴(kuò)散法檢測(cè)外周血免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）A、IgG、IgM 水平。正常參考范圍：EOS 為（0～0.8）×109·L-1（占白細(xì)胞總數(shù)的1%～5%），PCT 為＜0.5 μg·L-1，TNF-α為0.74～1.54 ng·mL-1，IFN-γ為1.21～5.51 μg·L-1，IL-4 為0.45～1.11 ng·mL-1，IL-8 為8.1～21.3 μg·L-1。

用肺功能儀檢測(cè)肺功能指標(biāo)，包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1 秒用力呼氣量占用力肺活量百分比（the percentage of forced expiratory volume in the first second/FVC%，F(xiàn)EV1/FVC%）和呼氣峰值流速（peak expiratory flow rate，PEF）。

1.6 觀察指標(biāo)

①觀察并記錄觀察組與對(duì)照組患兒體溫恢復(fù)正常的時(shí)間、肺啰音消失時(shí)間及咳嗽消失時(shí)間；②治療前及治療2 周后，評(píng)價(jià)咳嗽癥狀評(píng)分：無咳嗽為0 分，日間偶爾咳嗽或僅夜間咳嗽為1 分，頻繁咳嗽且輕度影響睡眠及生活為2 分，嚴(yán)重咳嗽且明顯影響睡眠及日常生活為3 分；③治療前及治療2 周后，用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量，總分為0～21 分，分值越高表示睡眠質(zhì)量越差；④根據(jù)臨床癥狀及體征評(píng)價(jià)療效。治愈：咳嗽消失，肺啰音恢復(fù)正常，停藥2 個(gè)月未見復(fù)發(fā)；顯效：咳嗽頻率下降≥2/3，肺啰音消失或明顯減輕，停藥2 個(gè)月無癥狀加重；有效：1/3≤咳嗽頻率下降＜2/3，停藥2 個(gè)月無癥狀加重；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或疾病惡化?？傆行?［（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。⑥安全性：觀察記錄用藥期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，隨訪統(tǒng)計(jì)咳嗽相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。無序分類計(jì)數(shù)資料如不良反應(yīng)、療效等用“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患兒臨床癥狀消失時(shí)間的比較

觀察組的體溫復(fù)常時(shí)間、肺啰音消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間及咳嗽消失時(shí)間均較對(duì)照組縮短，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組患兒臨床癥狀消失時(shí)間的比較 （n=55，±s）Tab.1 Comparison of the disappearance time of clinical symptoms between the 2 groups of children (n=55, ±s)

表1 2 組患兒臨床癥狀消失時(shí)間的比較 （n=55，±s）Tab.1 Comparison of the disappearance time of clinical symptoms between the 2 groups of children (n=55, ±s)

項(xiàng)目觀察組對(duì)照組tP體溫復(fù)常時(shí)間/d 2.13±0.85 3.07±1.02 5.250＜0.001咳痰消失時(shí)間/d 3.64±1.25 4.31±1.72 2.337 0.021肺啰音消失時(shí)間/d 5.02±1.04 6.48±1.27 6.596＜0.001咳嗽消失時(shí)間/d 7.17±1.24 9.33±1.58 7.976＜0.001

2.2 2 組治療前后咳嗽及PSQI 評(píng)分的比較

治療前2 組患兒咳嗽評(píng)分及PSQI 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患兒評(píng)分均明顯下降，且觀察組的下降幅度大于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后咳嗽及PSQI 評(píng)分的比較 （n=55，±s）Tab.2 Comparison of cough and PSQI scores between the 2 groups before and after treatment (n=55, ±s)

表2 2 組治療前后咳嗽及PSQI 評(píng)分的比較 （n=55，±s）Tab.2 Comparison of cough and PSQI scores between the 2 groups before and after treatment (n=55, ±s)

項(xiàng)目觀察組對(duì)照組tP咳嗽評(píng)分/分治療前2.69±0.42 2.57±0.41 1.516 0.132治療后0.65±0.13 0.99±0.34 6.927＜0.001 t 34.411 21.999 P＜0.001＜0.001 PSQI 評(píng)分/分治療前10.05±2.33 9.72±2.19 0.765 0.446治療后4.11±1.25 6.18±1.02 9.515＜0.001 t 16.660 10.867 P＜0.001＜0.001

2.3 2 組臨床療效的比較

觀察組的總有效率較對(duì)照組明顯提高（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組臨床療效的比較 (n=55)Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups(n=55)

2.4 3 組外周血各指標(biāo)的比較

治療前，觀察組與對(duì)照組患兒的外周血EOS、PCT、TNF-α、IL-4 和IL-8 水平均高于健康組（P＜0.05），IFN-γ水平均低于健康組（P＜0.05）；治療后，2 組患兒的外周血EOS、PCT、TNF-α、IL-4和IL-8 水平均下降，IFN-γ水平均升高，且觀察組的改善幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后各指標(biāo)水平與健康組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3 組外周血各指標(biāo)的比較 （n=55，±s）Tab.4 Comparison of the indicator levels in peripheral blood among the 3 groups (n=55， ±s)

表4 3 組外周血各指標(biāo)的比較 （n=55，±s）Tab.4 Comparison of the indicator levels in peripheral blood among the 3 groups (n=55， ±s)

注：與健康組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與對(duì)照組比較，cP＜0.05。

項(xiàng)目健康組觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后EOS/（×109·L-1）0.25±0.04 0.43±0.09a 0.28±0.05bc 0.41±0.09a 0.35±0.08b PCT/（μg·L-1）0.39±0.05 0.97±0.23a 0.45±0.12bc 0.95±0.21a 0.61±0.16b TNF-α/（ng·mL-1）0.85±0.23 1.82±0.51a 0.89±0.33bc 1.76±0.46a 1.42±0.37b IFN-γ/（μg·L-1）4.69±1.33 2.42±1.03a 4.54±1.32bc 2.65±1.12a 3.79±1.25b IL-4/（ng·mL-1）0.66±0.21 2.71±0.58a 0.72±0.23bc 2.56±0.54a 1.03±0.31b IL-8/（μg·L-1）12.32±3.04 33.74±6.54a 14.69±3.13bc 31.96±5.98a 19.21±4.25b

2.5 3 組免疫球蛋白水平的比較

治療前，觀察組與對(duì)照組患兒的IgA、IgG 和IgM水平均低于健康組（P＜0.05）；治療后，2 組患兒的IgA、IgG 和IgM 水平均升高，且觀察組的改善幅度均明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 3 組免疫球蛋白水平的比較 （n=55，±s）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels among the 3 groups (n=55, ±s)

表5 3 組免疫球蛋白水平的比較 （n=55，±s）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels among the 3 groups (n=55, ±s)

項(xiàng)目健康組觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后IgA/（g·L-1）2.01±0.34 1.31±0.14 1.95±0.26 1.34±0.16 1.71±0.21 IgG/（g·L-1）12.98±2.05 7.11±1.03 12.24±1.85 7.23±1.15 10.31±1.79 IgM/（g·L-1）1.79±0.35 1.29±0.24 1.69±0.29 1.31±0.25 1.45±0.27

2.6 3 組肺功能參數(shù)的比較

治療前，觀察組與對(duì)照組患兒的FVC、FEV1/FVC%和PEF 均低于健康組（P＜0.05）；治療后，2 組患兒的FVC、FEV1/FVC%和PEF 均升高，且觀察組的改善幅度均明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

表6 3 組肺功能參數(shù)的比較 （n=55, ±s）Tab.6 Comparison of pulmonary function parameters among the 3 groups (n=55, ±s)

表6 3 組肺功能參數(shù)的比較 （n=55, ±s）Tab.6 Comparison of pulmonary function parameters among the 3 groups (n=55, ±s)

項(xiàng)目健康組觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后FVC/L 2.89±0.55 1.42±0.23 1.92±0.43 1.45±0.24 1.66±0.29 FEV1/FVC%92.21%±5.04%76.42%±3.13%88.45%±5.07%78.23%±3.24%84.01%±4.78%PEF/（L·s-1）3.73±1.02 2.12±0.25 3.48±0.94 2.16±0.28 2.97±0.54

2.7 觀察組與對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

用藥期間，2 組患兒均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。隨訪6 個(gè)月，觀察組發(fā)生1 例支氣管炎、1 例支氣管擴(kuò)張，并發(fā)癥發(fā)生率為3.64%；對(duì)照組發(fā)生3 例支氣管炎、2 例支氣管擴(kuò)張、1 例肺炎、1 例咳嗽變異性哮喘，并發(fā)癥發(fā)生率為12.73%。觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.354，P=0.037）。

3 討論

臨床研究證實(shí)，機(jī)體免疫-炎癥反應(yīng)紊亂與兒童慢性咳嗽的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，大部分慢性咳嗽患兒伴有不同程度的免疫功能失調(diào)及持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)［6］。同時(shí)，持續(xù)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步刺激氣管、支氣管平滑肌，導(dǎo)致咳嗽反復(fù)發(fā)作或持續(xù)［7］。因此，在兒童慢性咳嗽發(fā)生及發(fā)展過程中對(duì)于免疫反應(yīng)性慢性炎癥的觀察與控制成為臨床研究的熱點(diǎn)。

EOS 以及肥大細(xì)胞浸潤是兒童慢性咳嗽的主要病理特征之一，EOS 過高被認(rèn)為是慢性咳嗽發(fā)生的危險(xiǎn)因素［8］。本研究中，慢性咳嗽患兒的外周血EOS 明顯高于健康組（P＜0.05），證實(shí)了上述觀點(diǎn)。PCT 能較為敏感地反映全身炎癥反應(yīng)活躍程度，對(duì)于細(xì)菌感染的診斷及抗菌治療效果評(píng)估具有一定的參考價(jià)值［9］。TNF-α是炎癥“瀑布效應(yīng)”的始動(dòng)因子，可誘導(dǎo)氣道內(nèi)皮細(xì)胞生成黏附分子，刺激氣道黏液的分泌及組織纖維增生，誘發(fā)氣道狹窄［10］。IL-8可對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞以及T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用而參與炎癥調(diào)節(jié)，可刺激氣道壁增厚并使氣道管腔狹窄，誘發(fā)或加重咳嗽等癥狀［11］。本研究中，慢性咳嗽患兒的血清PCT、TNF-α和IL-8 水平均明顯高于健康組，表明炎癥反應(yīng)參與了慢性咳嗽的發(fā)生及發(fā)展過程。IFN-γ可激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等清除病原微生物，又可協(xié)同誘導(dǎo)TNF-α和IL-1β等炎癥因子的釋放而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)［12］。IL-4可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和EOS 等與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，促進(jìn)局部組織的炎癥細(xì)胞浸潤，且可趨化肺泡巨噬細(xì)胞，加重氣道炎癥反應(yīng)［13］。同時(shí)，IL-4 可激活B 淋巴細(xì)胞，促進(jìn)IgG 及IgE 的生成，進(jìn)一步刺激炎癥介質(zhì)的釋放［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-4 可刺激黏液糖蛋白的合成，促進(jìn)杯狀細(xì)胞的增生以及氣道黏液的分泌，還可提高血管通透性，加速平滑肌細(xì)胞的增生以及成纖維細(xì)胞的趨化，從而參與氣道炎癥反應(yīng)以及氣道重構(gòu)過程［15］。部分研究結(jié)果顯示，IFN-γ低表達(dá)而IL-4 過表達(dá)可能加重肺損傷［16］。

在本研究中，慢性咳嗽患兒的血清IL-4 水平較健康組明顯升高，而IFN-γ水平較健康組明顯降低，證實(shí)了兒童慢性咳嗽中的Th1/Th2 失衡學(xué)說，且以Th2 細(xì)胞因子呈優(yōu)勢(shì)，這可能是其氣道損傷及咳嗽不止的主要原因。與此同時(shí)，慢性咳嗽患兒的IgA、IgM、IgG 水平均低于健康組，提示慢性咳嗽患兒存在免疫功能低下現(xiàn)象，考慮為長期咳嗽及伴隨癥狀可導(dǎo)致機(jī)體處于高消耗狀態(tài)，導(dǎo)致免疫功能下降，這也將加重機(jī)體免疫相關(guān)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步增加治療難度。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒在加用小兒消積止咳口服液治療后，體溫恢復(fù)正常的時(shí)間、肺啰音消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間及咳嗽消失時(shí)間均較對(duì)照組明顯縮短，總有效率較對(duì)照組明顯提高，且觀察組治療后咳嗽評(píng)分及PSQI 評(píng)分均較對(duì)照組明顯降低，表明小兒消積止咳口服液治療小兒慢性咳嗽可提高臨床療效，促進(jìn)臨床癥狀及體征的緩解。隨訪結(jié)果顯示，觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組降低，考慮與觀察組咳嗽控制效果更好有關(guān)。分析其原因，兒童慢性咳嗽屬于中醫(yī)“久咳”“久嗽”等范疇，病機(jī)主要為肺失宣降和氣機(jī)上逆，病久易損傷肺氣而致表衛(wèi)不固，故可導(dǎo)致咳嗽反復(fù)發(fā)作。小兒消積止咳口服液由山楂、枳實(shí)、檳榔等10 味中藥制成，檳榔和山楂具有消食導(dǎo)滯的功效，為君藥；瓜蔞、桔梗、枇杷葉及連翹具有宣散肺氣、清肺化痰之功，為臣藥，且桔梗能夠引藥直達(dá)病灶，兼使藥之功；葶藶子、萊菔子與蟬蛻具有瀉肺平喘、降氣化痰等功效，共為佐藥。全方可發(fā)揮清肺化痰、止咳平喘、宣肺止咳等功效，可對(duì)癥治療該病。藥理學(xué)研究顯示，小兒消積止咳口服液具有抗炎、抗病毒、抗感染、抗氧化及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用，故可針對(duì)性治療咳嗽［17-18］。復(fù)測(cè)治療后炎癥因子亦顯示，2 組患兒的外周血EOS、PCT、TNF-α、IL-4 和IL-8 水平均下降，而IFN-γ、IgA、IgG 和IgM水平均明顯升高，且觀察組的改善幅度明顯大于對(duì)照組，提示小兒消積止咳口服液能更好地糾正慢性咳嗽患兒的免疫性炎癥反應(yīng)紊亂，也證實(shí)慢性炎癥與慢性咳嗽的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸有一定相關(guān)性。氣道高反應(yīng)性是兒童慢性咳嗽的主要病理基礎(chǔ)之一，這與小兒免疫功能、氣道結(jié)構(gòu)及功能發(fā)育不完善有關(guān)，而免疫功能失調(diào)及持續(xù)炎癥反應(yīng)勢(shì)必誘發(fā)或加重氣道高反應(yīng)性［19］。在本研究中，慢性咳嗽患兒的FVC、FEV1/FVC%和PEF 均較健康組降低，考慮為咳嗽發(fā)生時(shí)氣道平滑肌收縮，致使PEF 下降，而反復(fù)發(fā)作的咳嗽可導(dǎo)致FVC 和FEV1/FVC%持續(xù)降低，進(jìn)一步增加疾病治療的難度。經(jīng)治療后，2 組患兒的FVC、FEV1/FVC%和PEF 較治療前明顯升高，且觀察組的改善優(yōu)于對(duì)照組，考慮為小兒消積止咳口服液的應(yīng)用能更好地降低氣道反應(yīng)性，緩解氣道痙攣，使肺呼吸功能得以恢復(fù)，這可能也是觀察組預(yù)后優(yōu)于對(duì)照組的主要原因之一。

綜上所述，慢性咳嗽患兒的外周血EOS、PCT、TNF-α、IL-4 及IL-8 過表達(dá)而IFN-γ低表達(dá)，應(yīng)用小兒消積止咳口服液能糾正免疫性炎癥反應(yīng)紊亂，促進(jìn)臨床癥狀的緩解，提高臨床療效并改善患兒的睡眠質(zhì)量，這對(duì)臨床診療方案的確定具有參考價(jià)值。