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    白癜風(fēng)的外用藥治療研究進(jìn)展

    2024-05-10 02:02:13蔣志欣
    西北藥學(xué)雜志 2024年1期
    關(guān)鍵詞:黑素細(xì)胞克莫司白癜風(fēng)

    雷 潔,蔣志欣

    成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院皮膚科,成都 610100

    白癜風(fēng)是一種原發(fā)性的、局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素脫失癥,臨床表現(xiàn)為損害處皮膚顏色減退、變白,組織病理顯示表皮黑素細(xì)胞及黑素顆粒明顯缺少,基底層多巴染色陽(yáng)性的黑素細(xì)胞往往完全缺失[1]。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前最重要的一種說(shuō)法是自身免疫學(xué)說(shuō)。據(jù)研究,白癜風(fēng)與很多其他自身免疫性疾病相關(guān),在10%的白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)存在高水平抗黑素細(xì)胞抗體,而且在編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白的全基因組關(guān)聯(lián)研究中也發(fā)現(xiàn)存在與白癜風(fēng)相關(guān)的易感性位點(diǎn),以及在白癜風(fēng)活動(dòng)性病變邊緣觀察到有炎癥浸潤(rùn)。另外,在生物化學(xué)理論中,氧化應(yīng)激的失衡也可導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷,白癜風(fēng)患者體內(nèi)過(guò)氧化氫水平的升高和過(guò)氧化氫酶失活印證了這一理論[2]。還有一種說(shuō)法是黑素細(xì)胞損傷理論,該理論指出,細(xì)胞黏附缺陷導(dǎo)致黑素細(xì)胞脫離及在表皮層丟失,同時(shí)暴露自身抗原,激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷和凋亡[3]。白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展是多種因素結(jié)合的結(jié)果,如遺傳背景、對(duì)環(huán)境變化的敏感性、表皮微環(huán)境的改變、固有黑素細(xì)胞缺陷和自身免疫反應(yīng)等[4]。目前治療策略旨在阻止病情發(fā)展,實(shí)現(xiàn)色素沉著并防止復(fù)發(fā)。本綜述討論了白癜風(fēng)的外用藥治療方案,希望對(duì)新的治療方式和新藥物的研發(fā)提供依據(jù)。

    1 局部皮質(zhì)類固醇藥物(topical corticosteroids,TCS)

    皮質(zhì)類固醇對(duì)白癜風(fēng)的主要治療作用是調(diào)節(jié)和抑制炎癥[5]。TCS 無(wú)論是鹵米松還是丙酸氯倍他索,都屬于強(qiáng)效藥,被視為白癜風(fēng)外用藥的一線治療藥物。陽(yáng)光照射區(qū)域?qū)χ委煹姆磻?yīng)更好,而肢端區(qū)域通常表現(xiàn)出較差的反應(yīng)[6]。對(duì)于身體的小區(qū)域建議使用高效TCS 治療;而在對(duì)TCS 更敏感的區(qū)域,即面部、頸部、生殖器或三角區(qū),藥物吸收率高但容易出現(xiàn)更多不良反應(yīng),一般首選局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors,TCI)或低效皮質(zhì)類固醇。建議每天使用TCS,持續(xù)用藥3 個(gè)月,此后,再采用間歇療法,持續(xù)6 個(gè)月,如果3~4 個(gè)月后無(wú)反應(yīng),則應(yīng)停止應(yīng)用[7]。

    在一項(xiàng)薈萃分析中,NJOO M D 等[8]研究了TCS 在局部白癜風(fēng)中的有效性,強(qiáng)效TCS 平均有效率為56%,極強(qiáng)效TCS 平均有效率為55%。當(dāng)TCS用作單一療法時(shí),為了增加治療反應(yīng)的有效性,可優(yōu)選強(qiáng)效的TCS。

    TCS 的不良反應(yīng)包括萎縮、條紋、毛細(xì)血管擴(kuò)張、多毛癥和痤瘡樣反應(yīng)[9]。最常見(jiàn)的局部不良反應(yīng)是萎縮,這取決于多種因素,包括年齡、身體部位、TCS 的效力等[10]。除了局部不良反應(yīng)外,全身吸收還可能導(dǎo)致腎上腺抑制。KWINTER J 等[11]對(duì)使用中、高效TCS 治療的白癜風(fēng)患兒進(jìn)行了回顧性研究。結(jié)果表明,29%的患者皮質(zhì)醇水平異常。而使用軟類固醇,則可以將這些不良影響在患兒中降至最低,軟類固醇是一種酯化的皮質(zhì)類固醇類藥物,保留了其局部抗炎作用,全身不良反應(yīng)較少,如糠酸莫米松乳膏。

    2 TCI

    TCI 是一種新的免疫調(diào)節(jié)劑,是白癜風(fēng)外用藥治療的一種較為理想的選擇[10]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中的促炎蛋白,可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)的轉(zhuǎn)錄。TCI 通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶發(fā)揮作用,其抑制細(xì)胞因子形成,并誘導(dǎo)黑素細(xì)胞和黑素母細(xì)胞增殖[12]。建議在頭部和頸部使用他克莫司(0.03%或0.1%)和吡美莫司(1%)等TCI,其不良反應(yīng)較小,無(wú)毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮等不良反應(yīng)[13]。TCI 可以每日應(yīng)用2 次,至少持續(xù)6 個(gè)月。當(dāng)觀察到有益效果時(shí),可以根據(jù)治療效果延長(zhǎng)治療。治療期間建議每天適度曬太陽(yáng)。TCI的另一種用法是在TCS 的間歇治療方案中,在未使用TCS 的時(shí)段,可以使用TCI 來(lái)確保連續(xù)治療。

    LEE J H 等[14]在系統(tǒng)回顧和薈萃分析中證明了TCI 作為單一療法的療效,結(jié)果表明,55%的患者色素沉著率≥25%,38.5%的患者色素沉著率≥50%,18.1% 的患者色素沉著率≥75%。在兒童患兒中66.4%的患兒色素沉著率≥25%,31.7%的患兒色素沉著率≥75%。面部和頸部的反應(yīng)最好,其次是軀干和四肢,手和腳的反應(yīng)最差。在CHANG H C等[15]的薈萃分析中,比較了TCI 和TCS 的療效,在≥50% 的色素沉著患者中,單用TCI 效果不如TCS,但兩者對(duì)于色素沉著≥75%的患者效果差不多。EBRAHIM H M 等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)研究,比較了在局部穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者中單獨(dú)使用0.1%他克莫司軟膏或與微針(細(xì)針在皮膚上形成微孔)聯(lián)合使用的情況。2 組均每日應(yīng)用他克莫司軟膏,聯(lián)合組每2 周加用1 次微針,持續(xù)12 個(gè)療程。結(jié)果顯示,聯(lián)合組50%的患者早期色素沉著率達(dá)到了75%,而單藥治療組只有29.92% 的患者達(dá)到此治療效果。ABD-ELAZIM N E 等[17]在一項(xiàng)針對(duì)穩(wěn)定型全身性白癜風(fēng)患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中研究了另一種組合,在每個(gè)患者中,選擇3 個(gè)大小相似的病變。一個(gè)病灶每天用0.03%的他克莫司軟膏治療,另一個(gè)病灶每月用微細(xì)磨皮(輕微擦傷皮膚)和0.03%的他克莫司軟膏聯(lián)合治療,最后一個(gè)病灶用安慰劑治療。聯(lián)合治療組65.7%的患者表現(xiàn)中等以上色素沉著(色素沉著率≥50%),高于他克莫司軟膏單獨(dú)治療的效果(25.8%的患者)。

    TCI 的不良反應(yīng)包括燒灼感、瘙癢和感染易感性增加。

    3 維生素D 類衍生物(vitamin D derivatives)

    維生素D 來(lái)源于飲食或由人皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射而成。維生素D 活化的經(jīng)典途徑是在肝臟中通過(guò)羥基化生成25-羥基維生素D3,隨后在腎臟中轉(zhuǎn)化為具有生物活性的1,25-二羥維生素D3?;钚跃S生素D3的另一個(gè)來(lái)源是通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞將25-羥基維生素D3代謝為活性形式的1,25-二羥維生素D3[18]。1,25-二羥維生素D3及其類似物是具有免疫調(diào)控作用的激素,抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞是其主要靶細(xì)胞,它們能誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cells, APC)產(chǎn)生耐受性,抑制輔助性T 細(xì)胞1(helper T cell 1, Th1)型免疫反應(yīng),增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量。這些免疫調(diào)控作用主要通過(guò)維生素D 受體(vitamin D receptor, VDR)介導(dǎo)[19]。目前臨床治療藥物主要有他卡西醇、卡泊三醇和鈣泊三醇。單獨(dú)使用局部維生素D3類似物(D3A)治療白癜風(fēng)無(wú)效,但由于其免疫調(diào)節(jié)作用抑制T 細(xì)胞活性、促進(jìn)黑素細(xì)胞發(fā)育和誘導(dǎo)黑素生成,因此可作為其他療法的佐劑[20]。

    有研究者給予308 nm 準(zhǔn)分子光聯(lián)合鈣泊三醇倍他米松軟膏治療取得了良好療效[21]。KUMARAN M S 等[22]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中研究了0.005%鈣泊三醇和0.05%二丙酸倍他米松聯(lián)合治療的療效,每種藥物單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于局部白癜風(fēng)患者。結(jié)果顯示,鈣泊三醇組6.7%的患者、倍他米松組13.3%的患者和聯(lián)合組26.7%的患者分別出現(xiàn)了明顯的色素沉著(50%~75%)。鈣泊三醇組、倍他米松組和聯(lián)合用藥組分別有33.3%、46.7%、46.7% 的患者出現(xiàn)中度色素沉著(25%~50%)。所有患者的色素沉著率均未超過(guò)75%,但聯(lián)合治療導(dǎo)致色素沉著更快。另外,使用微針可以增加藥物的經(jīng)皮吸收。IBRAHIM Z A 等[23]將微針與鈣泊三醇和倍他米松軟膏聯(lián)合使用,與使用微針聯(lián)合他克莫司軟膏進(jìn)行了比較研究。同一患者在身體2 個(gè)不同位置的病變使用了2 種不同的治療方案。每天涂抹乳膏,每2 周進(jìn)行一次微針,最多12 次。與鈣泊三醇和倍他米松聯(lián)合使用,60%的患者出現(xiàn)76%~100%的色素沉著,結(jié)論是鈣泊三醇和倍他米松聯(lián)合使用微針治療效果更好,而且對(duì)普通治療抵抗部位(肘部、膝蓋、四肢和肢端)也有效。

    D3A 對(duì)兒童和成人都是安全的,相關(guān)文獻(xiàn)只報(bào)告了局部輕微刺激反應(yīng)。

    4 假過(guò)氧化氫酶/超氧化物歧化酶(pseudo catalase/superoxide dismutase, PSD)

    氧化應(yīng)激和過(guò)氧化氫(H2O2)的積累在白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。白癜風(fēng)患者表皮中H2O2水平明顯升高[24]。而H2O2誘導(dǎo)的提前衰老的黑素細(xì)胞存在黏附缺陷,與周圍角質(zhì)形成細(xì)胞黏附減弱,容易經(jīng)表皮脫失而發(fā)生白斑[25]。并且H2O2抑制酪氨酸酶活性,也使過(guò)氧化氫酶失去活性。這種氧化損傷和抗氧化酶系統(tǒng)之間的不平衡在黑素細(xì)胞破壞中起著重要作用。因此,一些研究人員試圖用假過(guò)氧化氫酶來(lái)代替受損的過(guò)氧化氫酶。PSD以往是一種被認(rèn)為對(duì)白癜風(fēng)有治療作用的外用凝膠。但結(jié)果表明,PSD 治療白癜風(fēng)無(wú)明顯療效。在NAINI F F 等[26]使用局部PSD 凝膠進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,未觀察到病變區(qū)域和濾泡周圍色素沉著的顯著變化。SCHALLREUTER K U等[27]在兒科人群中進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,患者每日2 次局部使用假過(guò)氧化氫酶PC-KUS 后再用低劑量窄譜中波紫外線UVB(nb-UVB)照射治療。結(jié)果表明,治療的71 名患兒中有70 名患兒的白癜風(fēng)停止進(jìn)展;92.9% 的兒童面部/頸部、78.6% 的兒童軀干、72.7%的兒童四肢和9.4%的兒童手/腳出現(xiàn)色素沉著。ALSHIYAB D M 等[28]進(jìn)行的另一項(xiàng)研究,將0.1%他克莫司軟膏與0.1%他克莫司軟膏加局部PSD 凝膠治療局部白癜風(fēng)的療效進(jìn)行了比較,結(jié)果表明,2 組色素沉著百分比無(wú)顯著差異。以上研究提示,局部使用PSD 治療白癜風(fēng)療效并不確切。目前尚缺乏關(guān)于假過(guò)氧化氫酶不良反應(yīng)和安全性的信息。

    5 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)

    5-FU 是一種廣譜抗腫瘤藥物,外用5-FU 主要被用于治療一些以高有絲分裂率為特征的皮膚病,該藥物治療的局部可出現(xiàn)色素沉著反應(yīng),白癜風(fēng)的治療正是利用了該特性。5-FU 導(dǎo)致局部色素沉著的機(jī)制可能為其抑制DNA 合成,對(duì)表皮細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒性,抑制了表皮上皮化,為黑素細(xì)胞再生提供時(shí)間和空間條件,而且創(chuàng)傷激發(fā)了表皮的炎癥反應(yīng),使表皮環(huán)境中的生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)、細(xì)胞外基質(zhì)成分等上調(diào),刺激了黑素生成、黑素細(xì)胞增殖和遷移[29]。

    TSUJI T 等[30]報(bào)道了5-FU 單藥治療的療效。表皮擦傷后涂抹5%5-FU 乳膏,每日1 次,持續(xù)7~10 d,64%的患者觀察到>75%的色素沉著。另外一些研究將激光治療與局部外用5-FU 相結(jié)合。ABDELWAHAB M 等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)研究,以評(píng)估5-FU 與Er-YAG(鉺激光)聯(lián)合治療非節(jié)段性白癜風(fēng)的效果。聯(lián)合治療組中Er-YAG 激光光斑尺寸為4 mm,能量為60 J·cm-2,每次使用激光消融病變處2~3 遍,治療終點(diǎn)反應(yīng)為點(diǎn)狀出血,每4~6 周接受1 次治療,連續(xù)治療3 次。每次激光治療后,每天使用5-FU 乳膏,持續(xù)2 周。結(jié)果聯(lián)合治療組中患者色素沉著率為70%(平均標(biāo)準(zhǔn)差為12%±7%),73.3%的患者為輕度色素沉著,10%的患者為中度、重度色素沉著;單一5-FU 治療組中的患者色素沉著率為5%(平均標(biāo)準(zhǔn)差為1.4%±0.8%)。ANBAR T 等[32]也使用Er-YAG 激光與局部5-FU 聯(lián)合治療甲周白癜風(fēng)。激光的光斑尺寸為5 mm,能量為2.1 J·cm-2,治療終點(diǎn)反應(yīng)為點(diǎn)狀出血,通常需要治療3 遍。激光治療后每天局部涂抹5%5-FU 乳膏,直到出現(xiàn)紅斑、中度滲出和結(jié)痂等炎癥反應(yīng)后停止使用5-FU 乳膏。重復(fù)使用Er-YAG 激光與5-FU 乳膏治療,直到100%恢復(fù)色素,或連續(xù)治療3 個(gè)療程,如未觀察到色素進(jìn)一步改善則停止。結(jié)果是33.3% 的患者有重度(≥75%)色素沉著,33.3% 的患者有中度(26%~74%)色素沉著,33.3%的患者有輕度(≤25%)色素沉著或無(wú)色素沉著。MOHAMED H A 等[33]研究了CO2激光與局部外用5-FU 聯(lián)合治療肢端白癜風(fēng)的療效。CO2激光器參數(shù)選擇為2 級(jí)脈沖,頻率為1~2 Hz,功率為0.9 W,使用單點(diǎn)手持件傳送單脈沖。在激光磨損區(qū)域,每日施用5-FU,持續(xù)7 d,每月重復(fù)CO2激光治療,直到愈合或最多5 次。結(jié)果顯示,49.8%的病灶出現(xiàn)>75%的色素沉著,6.1%的病灶出現(xiàn)50%~75%的色素沉著。MINA M 等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)研究,將微針與局部他克莫司或局部5-FU 進(jìn)行了比較。每名患者治療2 片白癜風(fēng)。首先,使用微針以最低速度在白癜風(fēng)部位進(jìn)行水平均勻滾動(dòng),深度為0.25~0.50 mm(根據(jù)皮膚厚度),然后用5-FU(50 mg·mL-1)溶液處理1 個(gè)貼片,另一個(gè)貼片用0.03%的他克莫司軟膏處理。在后續(xù)治療中,每天使用5-FU 或他克莫司貼片1 次,治療2 周。微針結(jié)合局部治療每2 周重復(fù)1 次,最多12 次。5-FU 聯(lián)合治療的結(jié)果顯示,48%的患者出現(xiàn)>75%的色素沉著,4%的患者出現(xiàn)>50%~75%的色素沉著,20%的患者出現(xiàn)26%~50%的色素沉著。而他克莫司組的結(jié)果顯示,16%的患者出現(xiàn)>75%的色素沉著,24%的患者出現(xiàn)>50%~75%的色素沉著,36%的患者出現(xiàn)26%~50%的色素沉著。結(jié)果表明,微針聯(lián)合局部外用5-FU 效果更好,且5-FU 組對(duì)色素沉著的反應(yīng)也更快。

    5-FU 的不良反應(yīng)是色素沉著、瘢痕、感染、潰瘍和傷口延遲愈合。

    6 甲氨蝶呤(methotrexate ,MTX)

    MTX 是一種葉酸拮抗劑,有報(bào)道稱其可以減少產(chǎn)生TNF-α的T 細(xì)胞數(shù)量,從而具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用。在最近的一份病例報(bào)告中,1 名穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者在接受局部1%MTX 凝膠治療(每日2 次,持續(xù)12 周,同時(shí)補(bǔ)充葉酸)后觀察到顯著的色素沉著,其未報(bào)告局部或全身不良反應(yīng),還需要進(jìn)一步研究以確定MTX 的療效和安全性[35]。

    7 前列腺素F2α 衍生物(prostaglandin F2α derivative,PF2A)

    PF2A 是常見(jiàn)的一類治療開(kāi)角型青光眼的藥物,不良反應(yīng)主要為多毛癥和眶周色素沉著,基于該不良反應(yīng),PF2A 被用于治療白癜風(fēng)。這種色素沉著的機(jī)制似乎是由于黑素合成的增加[36]。

    在KANOKRUNGSEE S 等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)初步研究中,與0.1%他克莫司軟膏相比,評(píng)估了0.01%比馬前列素溶液對(duì)非節(jié)段性面部白癜風(fēng)患者的療效。2 種外用藥物每日2 次,持續(xù)12 周。比馬前列素組和他克莫司組分別有60%、50%的患者出現(xiàn)色素沉著。此外,比馬前列素組和他克莫司組分別有20%、10%的患者色素沉著率>50%,但2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NOWROOZPOOR DAILAMI K等[38]在雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)估了拉坦前列素的療效。入選的患者有全身性或局部性白癜風(fēng)累及眼瞼。每日2 次施用0.005%拉坦前列素凝膠,持續(xù)12周,并與安慰劑進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,病例組和對(duì)照組的色素沉著改善程度分別為45.66%±14.87%、2.37%±0.85%,接受外用藥物組顯示出有效的色素沉著(P<0.000 1),與治療前比較,治療后病例組療效顯著,而安慰劑組療效未變化。

    PF2A 的不良反應(yīng)很小,常見(jiàn)為多毛癥和色素沉著。

    8 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)衍生肽

    bFGF 在白癜風(fēng)中的作用是黑素細(xì)胞遷移。SUBHASHINI P K 等[39]在接受0.1%bFGF 溶液或0.1%戊酸倍他米松軟膏單一治療的患者的對(duì)比研究中評(píng)估了bFGF 作為單一治療的療效。2 組每天外用各自的藥物,持續(xù)16 周。結(jié)果顯示,bFGF 組45%的患者出現(xiàn)>75%的色素沉著,35%患者出現(xiàn)50%~75%的色素沉著,20%的患者出現(xiàn)<50%的色素沉陷,而倍他米松組分別為0%、7%、13%。此外,倍他米松組80%的患者無(wú)反應(yīng)。SHAH B 等[40]對(duì)穩(wěn)定型白癜風(fēng)患者使用bFGF 相關(guān)十肽溶液與0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合治療,與0.1%他克莫司單藥治療相比,進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、前瞻性研究。2種方案均每日進(jìn)行。在6 個(gè)月的中期分析中,聯(lián)合治療組22.5%患者的色素沉著率>50%,而單藥治療組患者為6.8%。

    bFGF 的不良反應(yīng)包括皮膚干燥、灼熱感和皮膚刺激。

    9 Janus 激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑

    JAK 是一類新的靶向藥物,是一個(gè)細(xì)胞因子家族,包括托法替尼(JAK 1/3 抑制劑)和魯索替尼(JAK 1/2 抑制劑)等[41]。細(xì)胞毒性CD8+T 淋巴細(xì)胞是白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞破壞的最終效應(yīng)器,JAK 抑制劑主要通過(guò)抑制JAK 阻斷干擾素γ-JAK-信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子通路(IFNγ-JAK-STAT 通路)及趨化因子(CX-C 基序)配體9(CXCL9)、趨化因子(C-X-C 基序)配體10(CXCL10)產(chǎn)生達(dá)到阻斷細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(CTL)對(duì)黑素細(xì)胞的特異性殺傷作用[42]。

    ROTHSTEIN B 等[43]對(duì)11 名白癜風(fēng)患者進(jìn)行了2 期開(kāi)放式研究。1.5%魯索替尼乳膏每日使用2 次,每次用量限制在10%體表面積內(nèi)或每次涂抹最多3.75 g,持續(xù)20 周。使用白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)(vitiligo area scoring index, VASI)評(píng)估結(jié)果,9 例完成試驗(yàn)的患者總體平均改善率為27%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,面部病變的反應(yīng)優(yōu)于其他部位。ROSMARIN D 等[44]最近的一項(xiàng)多中心2 期隨機(jī)雙盲研究評(píng)估了與安慰劑相比,3 種不同含量(0.15%、0.5%、1.5%)的魯索替尼乳膏的療效和安全性,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)52 周。患者被分為4 個(gè)不同的組:1.5%每日2 次,1.5%每日1 次,0.5%每日1 次和0.15%每日1 次。用治療第24 周時(shí)面部白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)(facial vitiligo area scoring index, F-VASI)與基線相比改善≥50%的患者比例(F-VASI50)來(lái)評(píng)估療效,每日1 次和2 次外用1.5%魯索替尼乳膏的患者F-VASI50 比例分別為50%、45%,顯著多于安慰劑組的3%。MOBASHER P 等[45]對(duì)16 名白癜風(fēng)患者進(jìn)行了一項(xiàng)每日2 次使用2%托法替尼乳膏的開(kāi)放式研究。值得注意的是,研究期間允許患者同時(shí)使用TCS、TCI、補(bǔ)充劑或光療。81.2%的患者出現(xiàn)色素沉著。此外,4 名患者的色素沉著率>90%,5 名患者的色素沉著率為25%~75%,4 名為5%~15%,2 名患者無(wú)變化,1 名患者進(jìn)展緩慢,與其他部位相比,面部病變改善更多。

    系統(tǒng)使用JAK 抑制劑存在繼發(fā)感染、腫瘤、血細(xì)胞數(shù)量下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),臨床更推薦外用JAK 抑制劑治療白癜風(fēng)[46]。外用JAK 抑制劑的不良反應(yīng)包括紅斑、瘙癢、色素沉著過(guò)度和短暫性痤瘡[42]。

    1 0 總結(jié)

    綜上所述,治療白癜風(fēng)的外用藥物種類眾多,應(yīng)根據(jù)白癜風(fēng)的類型、進(jìn)展情況和所用藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)來(lái)選擇合理的治療方案及藥物。在看到治療希望的同時(shí)也要意識(shí)到,治療白癜風(fēng)的方法都是有限的,沒(méi)有已知的治療方法可以在所有患者中持續(xù)產(chǎn)生色素沉著,這需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床研究,以更好地了解白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,為治療白癜風(fēng)和新藥的研發(fā)提供依據(jù)。

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