長鏈非編碼RNA H19在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

毛元元 袁靜靜

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)部（鄭州 450000）

隨著麻醉學(xué)向麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變，麻醉醫(yī)生不僅需要關(guān)注患者術(shù)中的生命體征，還要關(guān)注圍術(shù)期疾病的進(jìn)程。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是與麻醉密切相關(guān)的系統(tǒng)，也是多種麻醉藥的作用靶點(diǎn)。了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生機(jī)制有利于麻醉醫(yī)生更好地評(píng)估病情、改善預(yù)后，這對(duì)于麻醉學(xué)科的發(fā)展也有深遠(yuǎn)意義。長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一類長度超過200 個(gè)核苷酸的RNA 轉(zhuǎn)錄物，在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和麻醉藥物研究中發(fā)揮重要作用。盡管不編碼蛋白質(zhì)，lncRNA 能夠與不同的DNA、蛋白質(zhì)和RNA 分子相互作用，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后修飾等多種途徑調(diào)節(jié)基因表達(dá)［1-2］。其中，lncRNA H19 在人腦白質(zhì)和灰質(zhì)中的含量排名前十，參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)控［3］。此外，lncRNA H19 還參與麻醉藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的影響［4-5］。本文就近年來lncRNA H19在中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述并結(jié)合其在麻醉藥物研究中的作用深入討論，為進(jìn)一步探索lncRNA H19 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用提供理論依據(jù)。

1 LncRNA H19 的基本結(jié)構(gòu)和功能

LncRNA H19 是由人類染色體11p15.5 上的H19 基因轉(zhuǎn)錄而來，經(jīng)過基因剪接、5'端甲基化和3'端多聚腺苷酸化，最終由5 個(gè)外顯子和4 個(gè)內(nèi)含子組成［6］。它是被最早發(fā)現(xiàn)的lncRNA 之一，參與多種生理病理過程。LncRNA H19 在胚胎發(fā)育期間高度表達(dá)，并在機(jī)體出生后下調(diào)，但其在癌癥、氧化應(yīng)激或缺氧等條件下表達(dá)增加［6-7］。

既往研究［8-10］發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 參與多種腫瘤相關(guān)疾病和代謝性疾病。LncRNA H19 可以通過吸附一些小干擾RNA（microRNA，miRNA）調(diào)控下游靶分子，也可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，抑制癌細(xì)胞死亡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，lncRNA H19 如何調(diào)控神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，參與各類疾病的發(fā)生發(fā)展，我們將在下文中逐步闡述。

2 LncRNA H19 在神經(jīng)退行性疾病中的作用

神經(jīng)退行性疾病是以神經(jīng)元和髓鞘的喪失為特征，逐漸導(dǎo)致功能障礙的一類疾病。LncRNA H19 參與多種神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展過程，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）和尼曼-皮克C 型?。∟iemann-Pick type C disease，NP-C）［11-13］。

LncRNA H19 參與AD 的進(jìn)展和診療過程。研究［11］發(fā)現(xiàn)在AD 細(xì)胞模型中，lncRNA H19 和高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）表達(dá)升高，miR-129 表達(dá)下降；沉默ln?cRNA H19 或升高miR-129 可以促進(jìn)細(xì)胞活力，抑制凋亡，防止線粒體膜電位障礙和減少氧化應(yīng)激。賈玉梅等［14］在雙基因突變的AD 模型鼠中發(fā)現(xiàn)艾灸督脈可能通過下調(diào)lncRNA H19 的表達(dá)，改善自噬溶酶體的功能，通過自噬清除腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ），改善認(rèn)知功能。因此，細(xì)胞和動(dòng)物模型的研究證明lncRNA H19 參與AD的調(diào)控，但在AD 患者中l(wèi)ncRNA H19 的表達(dá)和作用仍需進(jìn)一步研究。

PD 是第二常見的神經(jīng)退行性疾病。研究［12］發(fā)現(xiàn)早期PD 患者腦干內(nèi)lncRNA H19 表達(dá)下調(diào)，隨著PD 進(jìn)展一直處于下降水平；晚期PD 患者邊緣腦區(qū)和新皮質(zhì)內(nèi)lncRNA H19 表達(dá)顯著減少。ZHANG 等［15］在PD 模型鼠中發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 在腦組中表達(dá)下降，過表達(dá)lncRNA H19可減輕PD 模型中的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，其作用通過調(diào)控miR-585-3p實(shí)現(xiàn)。也有研究［16］顯示過表達(dá)lncRNA H19 通過破壞miR-301b-3p 對(duì)次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1（hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1，HPRT1）的靶向抑制，激活Wnt/β-catenin 通路，減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失。這些研究提示lncRNA H19 可能作為生物標(biāo)志物監(jiān)測疾病的進(jìn)展，也可能是PD的分子治療靶點(diǎn)。

NP-C 病是一種罕見的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)退行性溶酶體疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。對(duì)NP-C模型小鼠小腦進(jìn)行RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 表達(dá)明顯升高，下調(diào)其表達(dá)可改善細(xì)胞活力［13］。這提示lncRNA H19 表達(dá)失調(diào)與NP-C 的發(fā)病有關(guān)。

神經(jīng)退行性疾病至今仍無妥善的治療方案。有研究［17］報(bào)道骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）可誘導(dǎo)分化成神經(jīng)樣細(xì)胞，在神經(jīng)退行性疾病的治療中有巨大潛力。最近研究［18］發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 在誘導(dǎo)BMSCs中存在差異表達(dá)，提示它可能在分化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管lncRNA H19 在其他的神經(jīng)退行性疾病中的作用并未完全清楚，但從目前的研究結(jié)果我們推測lncRNA H19 參與神經(jīng)細(xì)胞的生存和維持，具體作用和機(jī)制值得深入研究。

3 LncRNA H19 在腦血管疾病中的作用

腦血管疾病是因腦內(nèi)血液循環(huán)障礙引起腦組織受損的一組疾病，主要包括缺血性和出血性兩類。臨床上，腦血管疾病已成為致殘和死亡的重要原因，給患者和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。

3.1 LncRNA H19 和缺血性腦損傷 多項(xiàng)臨床研究顯示lncRNA H19 與缺血性腦卒中發(fā)生的易感性相關(guān)。ZHU 等［19］在中國北方漢族人群中發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 的rs217727 基因多態(tài)性與小血管缺血性卒中的易感性相關(guān)。HUANG 等［20］在中國南方人群中發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中患者外周血lncRNA H19 水平較健康對(duì)照組明顯升高，但lncRNA H19的rs217727 和rs4929984 多態(tài)性與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)未顯著相關(guān)；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)rs4929984 與舒張壓、凝血功能和同型半胱氨酸代謝率明顯相關(guān)，提示中國南方漢族人群中l(wèi)ncRNA H19 可能是間接影響缺血性腦卒中的發(fā)生。在伊朗人群中也觀察到lncRNA H19 rs217727 多態(tài)性與缺血性腦卒中易感性相關(guān)［21］。這些研究說明lncRNA H19 的上調(diào)可能成為診斷缺血性腦卒中的生物標(biāo)志物。LncRNA H19 可通過多種途徑參與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展。研究［22-24］顯示lncRNA H19 可與多種miRNA 結(jié)合作用于下游靶分子，通過破壞血腦屏障、加重炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡和自噬，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。WANG 等［25］發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 通過驅(qū)動(dòng)組蛋白去乙酰酶1（Histone deacetylase 1，HDAC1）依賴的M1 微膠質(zhì)細(xì)胞極化促進(jìn)神經(jīng)炎癥，加重神經(jīng)損傷。也有研究［26］顯示lncRNA H19 招募染色質(zhì)重塑蛋白，調(diào)控卒中后的神經(jīng)發(fā)生。阿司匹林是預(yù)防和治療缺血性腦卒中常用的藥物。研究［27］發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 升高可通過增加8-異前列腺素-2a的產(chǎn)生誘導(dǎo)阿司匹林耐藥，增加缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些研究提示lncRNA H19 可能成為治療缺血性腦卒中的潛在靶點(diǎn)。

此外，lncRNA H19 還參與新生兒缺血缺氧性腦損傷的過程。有報(bào)道［28］顯示圍產(chǎn)期尼古丁暴露可減弱lncRNA H19 的表達(dá)，導(dǎo)致miR-181a 表達(dá)上調(diào)，增加新生兒缺血缺氧誘導(dǎo)的腦損傷。升高lncRNA H19 可通過吸附miR-29，上調(diào)Akt3/mTOR通路，減輕模型動(dòng)物的神經(jīng)損傷［29］。

因此，lncRNA H19 在缺血性腦損傷疾病中發(fā)揮重要調(diào)控作用，有可能成為疾病診斷的生物標(biāo)志物和針對(duì)性治療的靶點(diǎn)。但需要注意的是lncRNA H19 在新生兒和成人缺血性腦病的表達(dá)和作用并不相同，后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化研究中需要關(guān)注其具體作用和機(jī)制。

3.2 LncRNA H19和出血性腦損傷 LncRNA H19同樣參與調(diào)控出血性腦損傷。KIM 等［30］發(fā)現(xiàn)腦出血模型動(dòng)物紋狀體內(nèi)lncRNA H19 表達(dá)明顯上調(diào)。MAO等［31］認(rèn)為lncRNA H19通過激活NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)腦水腫和炎癥反應(yīng)，加重腦出血后的損傷。降低lncRNA H19 的表達(dá)還可通過調(diào)控miR-106b-5p/?；o酶a 合成酶長鏈家族成員4（Acyl-CoA synthetase long- chain family member 4，ACSL4）促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的鐵沉積［32］。袁敏等［33］發(fā)現(xiàn)敲低lncRNA H19 可通過誘導(dǎo)自噬減輕腦出血后損傷。此外，在蛛網(wǎng)膜下腔出血中l(wèi)ncRNA H19 通過轉(zhuǎn)錄表達(dá)miR-675參與褪黑素治療遲發(fā)性腦損傷的過程［34］。因此，lncRNA H19 亦是治療出血性腦損傷的潛在靶點(diǎn)，但具體的臨床轉(zhuǎn)化仍需進(jìn)一步研究。

4 LncRNA H19 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病中的作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是一組起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織或結(jié)構(gòu)的疾病，根據(jù)其預(yù)后和疾病特點(diǎn)可分為良性和惡性兩大類。良性腫瘤以膨脹性生長為特點(diǎn)，如垂體瘤；惡性腫瘤以侵襲性生長為特點(diǎn)，如膠質(zhì)瘤。多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤需要在麻醉下行手術(shù)治療。

垂體瘤是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，根據(jù)分泌激素的不同可分為多種亞型。研究［35］顯示原發(fā)性垂體腺瘤中l(wèi)ncRNA H19 表達(dá)下調(diào)，而過表達(dá)ln?cRNA H19 可抑制體外垂體腫瘤細(xì)胞的增殖和體內(nèi)腫瘤生長，其作用是通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（Mammalian target of rapamycin complex 1，mTOC1）的功能，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長。也有報(bào)道［36］垂體瘤患者外泌體lncRNA H19 表達(dá)水平顯著低于健康受試者，外泌體lncRNA H19 減少使其抑制遠(yuǎn)端腫瘤細(xì)胞生長的作用受損。催乳素瘤是一種功能性垂體瘤，常用多巴胺受體激動(dòng)劑治療，但有些患者出現(xiàn)耐藥情況。WU 等［37］發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 可通過miR-93a 抑制垂體腫瘤細(xì)胞生長，與多巴胺受體激動(dòng)劑有協(xié)同作用。這些研究都提示lncRNA H19 可通過直接或間接作用抑制垂體瘤細(xì)胞的生長，因此有望成為治療垂體瘤的分子靶點(diǎn)。

與垂體瘤不同，lncRNA H19 在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中表達(dá)升高；而且腫瘤越晚期表達(dá)水平越高，即lncRNA H19 水平與患者生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)［38］。機(jī)制上，lncRNA H19 通過多種途徑調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞。有研究［39］發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 通過產(chǎn)生miR-675，靶標(biāo)下游分子，調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和遷移。也有報(bào)道［40］顯示lncRNA H19 通過吸附miR-181d，緩解對(duì)β-catenin 的抑制，促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞遷移和侵襲。此外，lncRNA H19 還可通過凋亡和自噬途徑調(diào)控膠質(zhì)瘤細(xì)胞的死亡［41-42］，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我再生是腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥性產(chǎn)生的重要原因。LncRNA H19 還可促進(jìn)膠質(zhì)瘤血管的生產(chǎn)，影響膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的干性［43］。臨床研究［44］發(fā)現(xiàn)H19 rs3741219 AG 或GG 基因型攜帶者對(duì)膠質(zhì)瘤的易感性較低。而化療藥物替莫唑胺耐藥的患者lncRNA H19 表達(dá)顯著升高。此外，也有報(bào)道膠質(zhì)瘤患者血清lncRNA H19 水平較低者更適用于內(nèi)窺鏡鎖眼手術(shù)而非開顱手術(shù)［45］?？傊?，lncRNA H19 參與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展過程，是治療膠質(zhì)瘤的潛在分子靶點(diǎn)，也有望成為評(píng)估膠質(zhì)瘤易感性和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

5 LncRNA H19 在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

5.1 LncRNA H19 和癲癇 癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致大腦功能障礙。顳葉癲癇動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 在潛伏期顯著上調(diào)，抑制其表達(dá)可減少癲癇持續(xù)狀態(tài)的神經(jīng)元損傷［46］。機(jī)制上，lncRNA H19 競爭性結(jié)合miRNA let-7b 并作用于下游分子，促進(jìn)海馬膠質(zhì)細(xì)胞激活和癲癇發(fā)作［47］。也有報(bào)道［48］lncRNA H19 通過上調(diào)miR-206，激活PI3K/AKT 信號(hào)通路，抑制海馬神經(jīng)元凋亡和炎癥反應(yīng)。此外，lncRNA H19 也參與海馬膠質(zhì)細(xì)胞活化和促炎因子釋放過程［49］。耐藥性是治療癲癇的難題。研究［50］發(fā)現(xiàn)lncRNA H19在癲癇持續(xù)狀態(tài)顯著升高，通過NF-κB 信號(hào)通路調(diào)控P-糖蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)元的損傷。因此，lncRNA H19 可能為抑制癲癇發(fā)作提供新思路，同時(shí)也是克服癲癇患者耐藥性的潛在靶點(diǎn)。

5.2 LncRNA H19 和神經(jīng)病理性痛 神經(jīng)病理性痛是由神經(jīng)功能障礙或神經(jīng)病變引起的疼痛。有研究［51］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理性痛模型術(shù)后脊髓背根神經(jīng)節(jié)lncRNA H19 表達(dá)增加，主要分布在施萬細(xì)胞內(nèi)。MENG 等［52］在另一種神經(jīng)病理性痛的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)脊髓內(nèi)lncRNA H19 表達(dá)升高，通過結(jié)合miR-141，調(diào)控下游炎癥因子，誘導(dǎo)疼痛發(fā)生。這些研究都提示lncRNA H19 參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)控，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

6 展望

綜上所述，lncRNA H19 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同疾病、不同部位和不同類型細(xì)胞的表達(dá)和作用各不相同，可能作為評(píng)估某些疾病易感性或預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，也可能成為某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療靶點(diǎn)。但目前研究多停留在疾病與lncRNA H19 表達(dá)變化臨床相關(guān)性的階段，后續(xù)研究可重點(diǎn)關(guān)注lncRNA H19 通過何種途徑發(fā)揮其生物學(xué)功能。如何安全有效地通過調(diào)控lncRNA H19 改變疾病進(jìn)程依然任重而道遠(yuǎn)。

此外，在麻醉藥對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸和神經(jīng)細(xì)胞的影響中l(wèi)ncRNA H19 也發(fā)揮舉足輕重的作用。丙泊酚是一種經(jīng)典的麻醉藥，可用于麻醉誘導(dǎo)、維持和ICU 鎮(zhèn)靜等。研究［4］顯示lncRNA H19 的表達(dá)量與三陰性乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞的惡性程度正相關(guān)，丙泊酚的應(yīng)用可下調(diào)乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞lncRNA H19 的表達(dá)，抑制其遷移和侵襲進(jìn)程。利多卡因是臨床常用局部麻醉藥。謝玉海等［53］發(fā)現(xiàn)利多卡因可通過抑制lncRNA H19 和上調(diào)miR-671-5p 的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲。異氟烷是一種吸入性全身麻醉藥，可引起發(fā)育過程中神經(jīng)元凋亡，學(xué)習(xí)記憶功能下降。研究［5］發(fā)現(xiàn)在異氟烷誘導(dǎo)的細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中l(wèi)ncRNA H19 表達(dá)升高，炎癥指標(biāo)升高；而下調(diào)lncRNA H19 可反向調(diào)節(jié)miR-17-5p 的表達(dá)，緩解炎癥反應(yīng)。這提示lncRNA H19 可作為改善異氟烷對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷的潛在靶點(diǎn)。右美托咪定是一種輔助鎮(zhèn)靜藥物，具有心肌保護(hù)作用，常用于心血管手術(shù)麻醉。研究［54］發(fā)現(xiàn)右美托咪定后處理可上調(diào)lncRNA H19 的表達(dá)，通過結(jié)合miR-29b-3p 作用于下游靶分子，減輕缺氧-再氧合對(duì)衰老心肌細(xì)胞的損傷。這些研究提示麻醉藥物可能通過調(diào)控lncRNA H19 的表達(dá)影響疾病進(jìn)程。

隨著舒適化醫(yī)療的發(fā)展，許多診療操作需要在麻醉下完成，這些患者可能合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦卒中、腦出血、PD、AD 等。麻醉藥物的應(yīng)用是否會(huì)通過調(diào)控lncRNA H19 影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)程仍未可知。

事實(shí)上，還有很多問題值得我們思考，如麻醉這一特殊狀態(tài)下機(jī)體lncRNA H19 是怎樣參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的，不同麻醉方式與患者預(yù)后、麻醉藥物與腫瘤細(xì)胞侵襲性、慢性疼痛的發(fā)生率以及術(shù)后認(rèn)知功能的改變等。LncRNA H19 是否參與這些過程，還有許多未解之謎，值得我們不斷關(guān)注與探索。

【Author contributions】MAO Yuanyuan wrote and revised the article.YUAN Jingjing reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.