• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    白術對慢傳輸型便秘的藥理作用及臨床配伍應用研究現(xiàn)狀

    2024-01-26 15:21:53司香環(huán)李東娜李宏佳徐天舒
    世界中醫(yī)藥 2023年21期
    關鍵詞:枳實內酯白術

    司香環(huán) 李東娜 李宏佳 徐天舒

    (1 南京中醫(yī)藥大學鼓樓臨床醫(yī)學院中醫(yī)科,南京,210008; 2 南京鼓樓醫(yī)院中醫(yī)科,南京,210008)

    白術(AtractylodesMacrocephalaKoidz.),最早記載于《神農木草經》,此外,它還有楊枹薊、天薊、山精、乞力伽、浙術、種術、山芥、山姜、山連、于術、冬術等20多種別名[1],分布中國江蘇、福建、安徽等多個產地,其甘、苦,性溫,主歸脾、胃經,具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎的功效,適用于便秘、水腫、胎動不安。白術中含有揮發(fā)油、多糖、內酯、黃酮類以及氨基酸等許多有效活性成分,具有極高的藥用價值[2-4]。

    便秘屬于胃腸道疾病的一種,在我國,成人慢性便秘的患病率最高可達10%[5],流行病學調查顯示,便秘的全球發(fā)病率達14%,其發(fā)病率和年齡呈現(xiàn)正相關趨勢[6]。慢傳輸型便秘(Slow Transit Constipation,STC)屬于功能性便秘的一種[7]。STC指腸道的傳化運輸障礙使腸內容物傳輸過緩而形成的便秘,隨著時間的延長,癥狀逐漸加重[8]。目前研究證明卡哈爾間質細胞(Interstitial Cells of Cajal,ICCs)數量、體積異常、神經遞質異常、平滑肌異常是引起STC的主要病理改變,現(xiàn)代醫(yī)學上治療STC的方法主要分為瀉藥治療、促胃腸動力藥物治療及手術治療等,仍存在許多不足之處[9]。近年來,大量的動物實驗和臨床研究表明,中藥對于治療STC具有明顯優(yōu)勢。隨著藥物分析技術的不斷進步、人類疾病譜的不斷擴增,人們針對白術的藥理活性成分的探究逐漸加強,白術治療便秘的活性成分和作用機制也日益明確。針對目前的研究成果進行整理,發(fā)現(xiàn)白術以及白術復方對STC的治療療效佳,因此,本文總結白術的相關活性成分、配伍、復方、經典方劑對STC的藥理作用機制,為白術在治療STC的作用機制及與其他藥物配伍使用提供經驗。

    1 白術活性成分的藥理作用機制

    1.1 活性成分

    1.1.1 揮發(fā)油 白術揮發(fā)油的提取方法多為水蒸汽蒸餾法(Steam Distillation,SD)、超臨界二氧化碳萃取(Supercritical Carbon Dioxide Extraction,SFE)和滲漉法3種[10],主要由白術內酯類、蒼術酮和蒼術醇等成分組成。逄健等[11]借助氣相色譜-質譜聯(lián)用(Gas Chromatography-mass Spectrometry,GC-MS)技術,檢測到蒼術酮在揮發(fā)油中含量可占49.73%。

    1.1.2 內酯類 白術內酯分為白術內酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、白術內酯[12]。ZHANG等[13]從白術根莖中對白術成分進行分離純化,提取出的主要差異性成分有白術內酯Ⅰ、白術內酯Ⅱ、白術內酯Ⅲ、蒼術酮及白術內酰胺等[14]。藥代動力學研究表明,白術內酯可以被快速吸收并緩慢代謝,使其藥效可以得到充分的發(fā)揮[15]。

    1.1.3 多糖 白術中含量最多的另一種活性成分就是多糖,活性多樣,其安全性和有效性逐漸被人們所關注,目前分離純化出的多糖組分分為均制多糖和精制多糖[16]。

    1.2 藥理作用

    1.2.1 調控炎癥介質,調節(jié)機體免疫功能 白術主要通過抑制炎癥介質的生成、調節(jié)免疫等方式發(fā)揮抗炎作用。白術多糖基于Toll受體4(Toll-like Receptor 4,TLR4)-髓樣細胞分化因子88(Myeloid Differentiation Factor 88,MyD88)-核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)和JAK激酶(Janus Kinase,JAK)-信號轉導及轉錄活化因子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)信號2大轉導通路,提高脾臟的免疫功能[17]。HE等[18]使用硫代乙醇酸鈉誘導大鼠產生巨噬細胞,分別使用白術內酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ對巨噬細胞實行干預,結果發(fā)現(xiàn)白術內酯Ⅰ、Ⅲ對巨噬細胞產生的炎癥介質具有顯著的抑制作用,還可以降低誘導型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)的表達水平。iNOS在機體或者細胞受到外來侵襲因素刺激的情況下,可以合成大量的一氧化氮(Nitric Oxide,NO),NO作為調節(jié)胃腸道神經和腸道平滑肌的抑制性神經遞質,也受到一氧化氮合酶(Nitricoxide Synthase,NOS)生成的影響,故NOS在一定程度上能夠反映NO的變化情況,NO可激活下游信號分子通路,引起結腸蠕動減弱[19]。

    1.2.2 調節(jié)腸道菌群結構 STC發(fā)生時,腸道菌群發(fā)生紊亂,腸道內有害菌(大腸埃希菌等)增多,有益菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌等)減少。有研究表明,白術黃酮和揮發(fā)油可以對腸道中的腸沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和枯草芽孢桿菌產生明顯的抑制作用[20-21]。白術多糖可以調節(jié)腸道菌群,進而影響菌群對人體食物營養(yǎng)物質的消化,導致腸道菌群代謝物短鏈脂肪酸(Short-chain Fatty Acids,SCFAs)、氨基酸和膽囊酸的產生,從而起到保護胃腸道的作用[22]。腸道內的pH值受SCFAs影響而降低,從而促進有益菌的生長,調節(jié)腸道菌群。SCFAs可以通過與游離脂肪酸受體(Free Fatty Acid Receptors,FFARs)結合誘導嗜鉻細胞(Enterochromaffin Cell,EC)活性,促進5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的釋放[23],5-HT是腸神經系統(tǒng)重要的信號轉導受體,促進結腸運動。

    1.2.3 調節(jié)腸道水通道蛋白,改善腸道功能 研究證實,白術小劑量可以止瀉,而大劑量可以通便,所以治療便秘必須用大劑量白術才能見效[24]。白術中藥物組分具有萜類成分和菊粉型低聚糖,對于腸道蠕動具有促進作用;而石油醚組分和醇洗脫液組分恰恰相反[25]。有研究表明,白術煎劑通過膽堿受體介導對于小鼠胃腸蠕動具有推動作用[26]。SONG等[27]證明白術內酯Ⅰ可以借助多胺來介導Ca2+途徑,從而刺激腸上皮細胞增殖,實現(xiàn)對腸黏膜的修復功能。伍婷婷等[28]研究發(fā)現(xiàn),白術多糖可以促進大鼠小腸上的細胞遷移和E-鈣黏蛋白的表達提高,通過這一作用從而修復了胃腸黏膜的損傷。白術主要成分白術內酯Ⅰ降低STC小鼠結腸水通道蛋白(Aquaporin,AQP)3、4表達,影響腸道對水分的吸收和分泌,改善干硬糞質[29]。AQPs在人體水液代謝方面扮演重要角色,其中AQP3、8在結腸大量分布、表達活躍[30],承擔腸道內的水運輸布,從而改善便秘干硬的糞質。

    1.2.4 調節(jié)神經遞質分泌,保護神經 迷走神經具有典型的傳入功能,并和其他中樞神經組分對接受到的信息進行整合。有關體外細胞培養(yǎng)實驗表明,白術在一定濃度范圍內可以改善缺氧造成的神經細胞生長抑制現(xiàn)象,提高抗凋亡蛋白水平,阻止神經細胞的早期凋亡。白術內酯Ⅲ在神經系統(tǒng)疾病中抗凋亡特性可能部分通過抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶信號通路(Cysteinyl Aspartate Specific Proteinase,Caspase),此信號通路對細胞凋亡起到激活和執(zhí)行的作用[31-32]。在腦干內,迷走神經末端5-HT3受體(5-HT3 Receptor,5-HT3R)的激活增加了谷氨酸能傳遞到二階孤束核(Nucleus of Solitary Tract,NTS)神經元,導致其激活,NTS在調節(jié)心血管和胃腸道方面至關重要[33]。孟萍等[34]研究發(fā)現(xiàn)白術通過改變結腸黏膜NOS的表達、抑制NO的合成促進腸道運動。陳嘉嶼等[35]采用生白術治療高原缺氧所造成的大鼠小腸運動障礙,結果發(fā)現(xiàn)白術可以調節(jié)5-HT4受體從而有效改善此種運動功能紊亂。5-HT4R激活后可以通過改變細胞內外Ca2+濃度并進一步激活下游信號通路,使結腸平滑肌細胞收縮,從而調節(jié)結腸平滑肌的運動[36]。

    1.2.5 其他藥理作用 白術活性成分除了具有抗炎抑菌、調節(jié)腸道功能和保護神經外,還具有保肝、抗腫瘤、調節(jié)代謝等多種藥理作用。白術可緩解脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)引起的組織病理學損傷,使TLR4-MyD88-NF-κB信號通路得以激活,降低白細胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β),白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF)的水平,增加IL-4水平,抑制谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)和丙二醛(Malondialdehyde,MDA)的水平,減少小鼠的炎癥反應損傷和氧化應激,并在LPS侵入肝臟的早期階段起到保護作用[37]。CHENG等[38]通過研究蒼術酮在體外和體內抗肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)的作用,并探討了其潛在的作用機制,研究發(fā)現(xiàn)蒼術酮通過抑制上皮間充質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)過程和下調基質金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinases-2,MMP-2)和MMP-9的表達,也可以抑制凋亡抑制因子B細胞淋巴瘤(B-cell Lymphoma-2,Bcl-2)的表達,促進Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated X Protein,Bax)和Caspase-3表達,對于肝癌細胞的遷移、侵襲、凋亡起到抑制作用。

    2 白術的應用

    2.1 白術活性成分治療STC的機制 研究表明,白術水提物一方面能促進結腸組織酪氨酸激酶生長因子受體的表達水平,修復結腸ICC,進而促進腸道運動;另一方面,對乙酰膽堿所致的腸肌興奮具有一定的抑制作用[39]。賈夢鑫等[40]對比了生白術水提取物和白術多糖中多糖含量,并對比了生白術水提取物、醇提取物及生白術多糖對便秘的治療作用,研究發(fā)現(xiàn)生白術水提物治療便秘效果顯著,其中多糖可修復結腸病理組織,增強黏蛋白2(Mucin2,MUC2)、閉鎖小帶1(Zonula Occludens 1,ZO-1)蛋白的表達,調控便秘大鼠血漿胃動素(Motilin,MTL)、血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)水平。多糖可能是生白術治療便秘的主要有效組分之一。

    腸道菌群失調與便秘的發(fā)病密切相關。張世洋等[41]發(fā)現(xiàn)白術有效成分可顯著增加大鼠腸道菌群多樣性及豐富度。WANG等[42]利用復方地芬諾酯構建STC大鼠模型后,分別予以莫沙比利灌胃以及不同劑量的枳實白術揮發(fā)油在天闕穴涂抹,通過枳實白術揮發(fā)油[0.15、0.30、0.60 mL/(kg·d)]經皮給藥,實驗表明枳實白術揮發(fā)油可以降低體內炎癥介質,調節(jié)胃腸激素水平,改善腸道微生物群,增加腸道平滑肌的收縮,促進腸蠕動,從而緩解大鼠便秘。

    2.2 白術相關藥對及臨床配伍 中藥種類繁雜,藥效相似而又不同,經過實踐可知,藥物之間的相須、相使會增加藥物的療效。STC病位雖在大腸,但與脾、胃、肺、腎及氣血的功能失調密切相關,白術作為通便要藥,與其他藥物配伍使用,較單純使用療效更好。

    白術根據“當用相須相使者良”的配伍方法分別與雞內金、枳實、澤瀉、防風和麻黃配伍,可分為補消并施、補利并施和補散并施等3大類。枳實、白術配伍治療便秘,從古至今,都有很多記載,枳實辛散性烈,白術甘緩補中,兩藥相配伍補瀉兼顧,走守并舉,使緩急有度,健脾益氣,逐水消飲,既有推動之力又可防枳實破氣太過[43]。此藥對由我國著名醫(yī)學家張機在《金匱要略》中首次提出,二者配伍使用出現(xiàn)最早在枳術湯,這種藥對組合療法被廣泛用于治療胃腸動力障礙數千年,特別是在治療STC方面顯示出明顯的優(yōu)勢。夏旭婷等[44]研究枳術丸對STC脾虛證小鼠腸道功能的影響,結果發(fā)現(xiàn)枳術丸組小鼠反應較敏銳,被毛柔軟,食納佳,大便質軟,結腸黏膜結構明顯改善,排便時間縮短,改善結腸肌電慢波頻率,主要機制可能與提高STC脾虛證小鼠血清鈣離子濃度有關,影響結腸慢波的頻率,發(fā)揮其健脾通便之功。

    內酯類成分是白術健脾的主要成分,也是白術傳統(tǒng)功效的主要藥效物質基礎之一。白術內酯Ⅰ可以提高脾虛模型大鼠胃腸道消化吸收功能的作用。當白術-雞內金配伍后,具有益氣健脾、消食和胃的功效,其有效成分單萜和倍半萜烯、5-羥甲基糠醛和小分子糖、菊粉型低聚糖等促進胃腸蠕動成分增加;白術-澤瀉可治療水飲內停,代謝失常,具有利水健脾的功效;白術-防風配伍可以治療腸易激綜合征;麻黃與白術配伍起到增效減毒作用[45]。研究表明,白術與白芍、肉蓯蓉、赭石、紫菀配對入藥,治療STC效果更佳[46]。

    除了單味藥配伍之外,白術其他組方對STC也有治療作用。白術配伍的中藥復方有:枳實消痞湯和白術七物顆粒、養(yǎng)陰潤腸方等等。朱秉宜教授根據便秘“津不足,津不布”的病機自擬通便湯。郭海霞等[47]針對這一組方進行了科學性分析,闡明了重用白術的科學性。徐天舒等[48]使用通便湯,藥用:南沙參、麥冬、玄參、熟地黃、杏仁、白術、枳殼、厚樸、瓜蔞仁、火麻仁、郁李仁、萊菔子。研究通便湯對STC大鼠模型的藥效作用,探討其通便機制,證明了此復方的藥效作用。錢海華等[49]研究發(fā)現(xiàn),通便顆??梢哉{節(jié)AQP3、AQP8,利用AQP調節(jié)腸道對水分的吸收和排泄,影響腸道糞便含水量,改善STC模型大鼠的排便功能。林仁敬等[50]研究發(fā)現(xiàn)白術七物顆??赏ㄟ^增加氣陰兩虛型STC模型大鼠結腸組織的c-kit表達水平,調節(jié)STC大鼠結腸組織神經元特異性烯醇化酶、神經遞質P物質(Substance P,SP)和VIP,加快電興奮傳遞,增強結腸運動,達到治療STC的作用。王滿等[51]研究發(fā)現(xiàn)白術七物顆粒可調控小鼠腸道相關酶活性,調控結腸組織中5-HT4R、VIP、NO、SP表達,改善胃腸功能。

    隨著動物實驗的不斷完善以及藥物分析聯(lián)用技術的進步,人們對白術的作用有了更加深入的了解,在臨床使用時有更準確、科學的證據指導,效果顯著,同時為了進一步明確白術的藥效,人們對白術在臨床中劑量不同或與各種治療手段協(xié)同作用進行了研究。霍雨佳等[52]通過觀察口服通便湯聯(lián)合乳果糖口服溶液(杜密克)治療慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)便秘患者,口服通便湯聯(lián)合乳果糖口服溶液治療COPD便秘療效優(yōu)于單純口服通便湯和單純口服杜密克治療。姜燕詩[53]通過臨床研究枳術湯加味聯(lián)合五禽戲治療STC肝郁脾虛證的療效及安全性,結果顯示枳術湯加味聯(lián)合五禽戲治療有效率高于枳術湯加味觀察組和普蘆卡必利片觀察組。

    2.3 經典方劑的應用 人們經過長期的用藥實踐,將多種藥物配合在一起形成最初的方劑,方劑和復方不同,方劑按照法隨證立、方從法出的原則而成。從古至今流傳下來的白術方劑,在當前治療疾病下具有重要作用。

    四君子湯出自《太平惠民合劑局方》,由人參、白術、茯苓、甘草組成,具有補氣、益氣、健脾的功效,白術在四君子湯中作為臣藥使用,健脾燥濕以助運化。六君子湯記載于《醫(yī)學正傳》,以四君子湯為基礎,外加陳皮、半夏,方中重用白術,具有益氣健脾,燥濕化痰的功效。耿靜等[54]證明六君子湯藥用黨參、茯苓、白術、陳皮、清半夏、澤瀉等可以抑制患者炎癥反應,提高患者免疫力,而且可以促進胃腸損傷修復,改善雙歧桿菌、乳酸桿菌水平,調節(jié)腸內微生態(tài)穩(wěn)定性。參苓白術散由人參、白術、茯苓、山藥、蓮子、扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗組成,也出自《太平惠民合劑局方》,具有健脾益氣,和胃滲濕的功效,以四君子湯為基本方,可以增強胃腸排空能力[55]。

    承氣湯方出自我國醫(yī)圣張機之手,淮醫(yī)吳鞠通在《溫病條辨》中對此方加以改進,根據病理特點得出加減方,有滋陰增液,瀉熱通便的功效,用來治療熱結陰虧所導致的大便干燥[56]。張立峰[57]運用增液承氣湯加味(麥冬、玄參、黃芪、白術、桃仁、大黃、木香等)治療便秘的總有效率為95.0%,對照組莫沙比利為77.5%。枳實導滯丸出自李東垣的《內外傷辨惑論》,由大黃、枳實、黃芩、黃連、神曲、白術、茯苓、澤瀉組成,具有消食導滯,清熱祛濕的功效,枳實導滯湯記載于《重訂通俗傷寒論》,具有下滯通便的功效。方中麩炒白術溫胃運腸、可復脾運化之職、健脾消食。孫慶莉[58]使用枳實導滯丸治療STC,結果顯示枳實導滯丸可以提高腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌計數,調節(jié)胃腸激素胃泌素(Gastrin,GAS)、MTL和SP水平,提高結腸傳輸功能,臨床療效好,并具有復發(fā)率低的特點。白術有關方劑數量眾多,學者們也會參照借鑒古代經驗而與時俱進,按照病證將方劑進行創(chuàng)新,藥物的加減配伍、炮制、服用方法出現(xiàn)了改變,還要充分利用病證結合動物模型,對藥物進行更深入的研究。

    3 總結與討論

    白術作為行氣健脾的第一要藥,具有許多藥理作用,抗炎、抗菌、保護神經、調節(jié)腸道運動等。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)多糖、內酯、揮發(fā)油等都是白術的主要活性成分,其活性成分是產生藥效物質作用的重要組分,便于闡述其作用機制,各種成分之間相互協(xié)調作用產生更強的藥效,但白術活性成分容易受加工提取手段等因素的影響,性質極其不穩(wěn)定,因此需要加強對其有效活性成分的進一步研究。

    白術成分分析大多聚焦在內酯類、多糖、揮發(fā)油等方面,尚不能全面詮釋白術的質量評價。白術通過活性成分調控多通路、多靶點發(fā)揮作用,為藥物作用的靶點精準定位加大了難度,靶分子上下游通路和關鍵分子需要探索,也為單體新藥的研發(fā)增加了困難,未來可從分子水平或者細胞水平深入研究白術活性成分的藥效機制,深入研究各個通路之間是否存在相互拮抗或協(xié)同作用,對中藥作用于機體實現(xiàn)精準定位,便于為今后的臨床應用及新藥開發(fā)提供科學依據,這有利于我們全面掌握和了解白術的藥學價值。

    綜上可知,白術無論是單用或者配伍使用都可較好地治療STC,其主要機制涉及調節(jié)胃腸激素水平(MTL、GAS)、腸道菌群、神經遞質、ICC參與調節(jié)腸道蠕動;又可以調節(jié)AQPs的表達,改善糞便含水量;還可以調節(jié)炎癥介質水平和腸道相關蛋白,修復腸道黏膜,保障腸道結構的完整性,因此臨床上白術及配伍使用的用藥方式值得借鑒與學習。但是目前針對白術藥對治療STC的研究甚少,缺乏基礎實驗研究的驗證,各成分間的相互作用不清楚,無法詳細闡述作用機制,因此有必要進行針對性研究,為未來白術的應用提供新的依據。

    利益沖突聲明:不存在利益沖突。

    猜你喜歡
    枳實內酯白術
    枳實的炮制研究進展
    枳實薤白桂枝湯應用淺析
    穿心蓮內酯滴丸
    仲景應用厚樸情況
    氣虛便秘用白術萊菔湯
    破氣消積的鵝枳實
    穿心蓮內酯固體分散體的制備
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:27
    蒙藥如達七味散中木香烴內酯和去氫木香內酯的含量測定
    α-甲氧甲?;?γ-丁內酯和α-乙氧甲?;?γ-丁內酯的合成及表
    應用化工(2014年5期)2014-08-08 13:10:58
    王付教授運用白術治療便秘經驗
    一本一本综合久久| 久久人人爽人人片av| 久热这里只有精品99| 极品人妻少妇av视频| 日日啪夜夜爽| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 美女视频免费永久观看网站| 久久99蜜桃精品久久| 韩国av在线不卡| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 秋霞在线观看毛片| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲精品456在线播放app| 哪个播放器可以免费观看大片| 热re99久久精品国产66热6| 久久99精品国语久久久| 久热久热在线精品观看| 免费少妇av软件| 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产欧美亚洲国产| 中文字幕av电影在线播放| 成人免费观看视频高清| 久久午夜福利片| 日本免费在线观看一区| 中文字幕av电影在线播放| 国产成人精品在线电影| 性色avwww在线观看| 国产av精品麻豆| 在线 av 中文字幕| 日韩人妻高清精品专区| 青春草国产在线视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲精品aⅴ在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 大香蕉久久成人网| 亚洲av不卡在线观看| 69精品国产乱码久久久| 99久久人妻综合| 亚洲av福利一区| kizo精华| 亚洲精品av麻豆狂野| 日本免费在线观看一区| 亚洲人与动物交配视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 成年av动漫网址| 日韩三级伦理在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 色视频在线一区二区三区| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲人与动物交配视频| av免费观看日本| 在线观看人妻少妇| 亚洲国产欧美在线一区| 日韩成人伦理影院| av免费在线看不卡| 一级a做视频免费观看| 成人国语在线视频| 国精品久久久久久国模美| 观看av在线不卡| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 2021少妇久久久久久久久久久| av网站免费在线观看视频| 91精品国产九色| 午夜激情久久久久久久| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久午夜福利片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产深夜福利视频在线观看| 精品久久国产蜜桃| 少妇高潮的动态图| 黑丝袜美女国产一区| 久久这里有精品视频免费| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久久国产精品人妻一区二区| 嫩草影院入口| av天堂久久9| 精品卡一卡二卡四卡免费| 婷婷色av中文字幕| 国产免费一区二区三区四区乱码| 超色免费av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 色视频在线一区二区三区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 丝袜在线中文字幕| 国产成人精品婷婷| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 老司机亚洲免费影院| 国产熟女午夜一区二区三区 | freevideosex欧美| 十八禁高潮呻吟视频| 久久影院123| 免费av不卡在线播放| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲av.av天堂| 亚洲无线观看免费| 一本一本综合久久| 久久精品国产自在天天线| h视频一区二区三区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲精品视频女| 丝袜喷水一区| 黄色毛片三级朝国网站| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 十八禁高潮呻吟视频| 综合色丁香网| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 日日啪夜夜爽| 久久久久久久精品精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 丝瓜视频免费看黄片| 免费大片18禁| 美女大奶头黄色视频| 久久久国产欧美日韩av| 久久 成人 亚洲| 久久99蜜桃精品久久| 成年女人在线观看亚洲视频| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲天堂av无毛| 国产精品国产av在线观看| 一级毛片我不卡| 日本午夜av视频| a级片在线免费高清观看视频| 老司机亚洲免费影院| 七月丁香在线播放| 久久久久久久久久久免费av| 人妻系列 视频| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲成人av在线免费| 妹子高潮喷水视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 精品熟女少妇av免费看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 少妇精品久久久久久久| xxxhd国产人妻xxx| 欧美日韩成人在线一区二区| 免费人成在线观看视频色| 亚洲综合精品二区| 精品国产一区二区久久| kizo精华| 一边摸一边做爽爽视频免费| 色哟哟·www| 永久免费av网站大全| 午夜影院在线不卡| 午夜老司机福利剧场| 视频区图区小说| 黄色配什么色好看| 丝袜在线中文字幕| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲av国产av综合av卡| 久久这里有精品视频免费| 曰老女人黄片| 高清av免费在线| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲不卡免费看| 91精品伊人久久大香线蕉| 观看av在线不卡| 成年人免费黄色播放视频| 热re99久久精品国产66热6| 久久影院123| 国产精品成人在线| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 日本wwww免费看| 亚洲美女视频黄频| 精品国产乱码久久久久久小说| 母亲3免费完整高清在线观看 | 天天操日日干夜夜撸| 在线观看免费视频网站a站| 少妇 在线观看| 色视频在线一区二区三区| 最新中文字幕久久久久| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产在线一区二区三区精| av电影中文网址| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产成人精品久久久久久| 天天影视国产精品| 九九在线视频观看精品| 国产国语露脸激情在线看| 少妇的逼好多水| 下体分泌物呈黄色| 久久这里有精品视频免费| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲综合色惰| 91精品伊人久久大香线蕉| 乱人伦中国视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一级片'在线观看视频| 春色校园在线视频观看| 新久久久久国产一级毛片| www.av在线官网国产| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲成人手机| 亚洲精品国产av蜜桃| 蜜桃在线观看..| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲欧洲日产国产| 成年人午夜在线观看视频| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲,欧美,日韩| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲国产精品一区三区| 曰老女人黄片| 久热这里只有精品99| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲av福利一区| 国产精品久久久久久av不卡| 超碰97精品在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 一区二区三区精品91| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 91精品国产九色| 日韩一区二区视频免费看| a级毛片在线看网站| 夫妻午夜视频| 亚洲国产精品一区三区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一区在线观看完整版| 日韩成人av中文字幕在线观看| 女性被躁到高潮视频| 亚洲少妇的诱惑av| 满18在线观看网站| 欧美另类一区| 日韩亚洲欧美综合| 日本欧美视频一区| 日本黄大片高清| 亚洲中文av在线| 欧美97在线视频| 天堂中文最新版在线下载| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产亚洲最大av| 另类精品久久| 国产成人精品福利久久| 少妇被粗大猛烈的视频| 一个人免费看片子| 99国产综合亚洲精品| 大码成人一级视频| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲少妇的诱惑av| 成人免费观看视频高清| 成人黄色视频免费在线看| 中国国产av一级| 亚洲四区av| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 久久鲁丝午夜福利片| 草草在线视频免费看| 日日爽夜夜爽网站| 国产精品蜜桃在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 成人国产麻豆网| 黄色毛片三级朝国网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 女性生殖器流出的白浆| 又大又黄又爽视频免费| videossex国产| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日本黄大片高清| 丰满乱子伦码专区| 国产亚洲一区二区精品| 看免费成人av毛片| 日韩中文字幕视频在线看片| 精品一区二区三区视频在线| 国产又色又爽无遮挡免| av网站免费在线观看视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 尾随美女入室| 少妇人妻久久综合中文| 国产片特级美女逼逼视频| 久久鲁丝午夜福利片| 黑人高潮一二区| 妹子高潮喷水视频| 亚洲成色77777| 啦啦啦在线观看免费高清www| 99久久精品国产国产毛片| 伦精品一区二区三区| 日韩三级伦理在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网| 欧美日韩综合久久久久久| 中国国产av一级| 丝袜喷水一区| 国产精品一国产av| 99九九在线精品视频| av视频免费观看在线观看| 久久99精品国语久久久| 欧美性感艳星| 熟妇人妻不卡中文字幕| 成人毛片60女人毛片免费| 日韩强制内射视频| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美最新免费一区二区三区| 街头女战士在线观看网站| 久久99热这里只频精品6学生| 99热全是精品| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲综合色网址| 高清欧美精品videossex| 久久久a久久爽久久v久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 中文字幕最新亚洲高清| 中文字幕制服av| 老司机影院毛片| 一级a做视频免费观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久国产精品大桥未久av| 夫妻午夜视频| 中文字幕久久专区| 亚洲av福利一区| 精品亚洲成a人片在线观看| av福利片在线| 国产精品蜜桃在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品99久久99久久久不卡 | a级毛色黄片| 天天操日日干夜夜撸| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 亚洲综合色惰| 成年av动漫网址| 国产 一区精品| 国产视频内射| 免费人妻精品一区二区三区视频| 超碰97精品在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲精品国产av成人精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产高清有码在线观看视频| 国产在线免费精品| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲,一卡二卡三卡| 人妻一区二区av| 激情五月婷婷亚洲| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 视频中文字幕在线观看| 亚洲国产精品999| 国国产精品蜜臀av免费| 热99久久久久精品小说推荐| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美激情 高清一区二区三区| av一本久久久久| 精品一品国产午夜福利视频| 欧美另类一区| 91精品一卡2卡3卡4卡| 精品一区在线观看国产| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 一级二级三级毛片免费看| 国产精品国产av在线观看| 多毛熟女@视频| 精品一品国产午夜福利视频| 丰满乱子伦码专区| 赤兔流量卡办理| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日韩一区二区视频免费看| 国产男女内射视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 中国国产av一级| 亚洲欧美成人精品一区二区| 黄片播放在线免费| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲情色 制服丝袜| 国产伦理片在线播放av一区| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美激情国产日韩精品一区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 91精品三级在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲国产精品999| 亚洲国产精品一区三区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 天美传媒精品一区二区| av有码第一页| 一级毛片我不卡| 在线天堂最新版资源| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产高清不卡午夜福利| 春色校园在线视频观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | av电影中文网址| 国产有黄有色有爽视频| 日韩亚洲欧美综合| 久久久亚洲精品成人影院| 国产成人aa在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 最近2019中文字幕mv第一页| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产日韩欧美视频二区| 日本色播在线视频| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲国产av新网站| 丝袜喷水一区| 有码 亚洲区| 另类亚洲欧美激情| 久久影院123| 欧美+日韩+精品| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲国产日韩一区二区| 好男人视频免费观看在线| 九九在线视频观看精品| 免费日韩欧美在线观看| 国产永久视频网站| 人妻系列 视频| 国产一区二区三区av在线| 国产69精品久久久久777片| 午夜av观看不卡| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 日韩视频在线欧美| 激情五月婷婷亚洲| 免费看光身美女| av在线播放精品| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 高清午夜精品一区二区三区| 久久久久精品性色| 亚洲精品,欧美精品| 飞空精品影院首页| 亚洲av.av天堂| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲综合色网址| 欧美变态另类bdsm刘玥| 黄色怎么调成土黄色| 岛国毛片在线播放| 亚洲精品国产av成人精品| 国产成人精品无人区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 成人黄色视频免费在线看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 精品久久久久久电影网| 久久狼人影院| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 午夜福利影视在线免费观看| 日韩人妻高清精品专区| 婷婷色av中文字幕| 少妇人妻久久综合中文| 久久婷婷青草| 黄片播放在线免费| 免费av不卡在线播放| 热99国产精品久久久久久7| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美3d第一页| 精品久久久久久电影网| 亚洲丝袜综合中文字幕| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲国产最新在线播放| 久久热精品热| 国产精品久久久久久精品古装| 一区二区av电影网| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 日韩av免费高清视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| av在线播放精品| 九九在线视频观看精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲国产精品国产精品| 精品久久国产蜜桃| 一个人看视频在线观看www免费| 精品少妇内射三级| 亚洲精品aⅴ在线观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 99热国产这里只有精品6| 久久久a久久爽久久v久久| 国国产精品蜜臀av免费| 免费大片黄手机在线观看| 午夜老司机福利剧场| 美女大奶头黄色视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 视频区图区小说| 黄色欧美视频在线观看| 女性被躁到高潮视频| 中文字幕最新亚洲高清| 99热这里只有精品一区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产精品欧美亚洲77777| 日韩亚洲欧美综合| 蜜桃在线观看..| 欧美另类一区| 天天影视国产精品| 中国三级夫妇交换| 天天影视国产精品| 777米奇影视久久| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲内射少妇av| 精品视频人人做人人爽| 五月玫瑰六月丁香| av线在线观看网站| 国产av码专区亚洲av| 日韩免费高清中文字幕av| 成人亚洲精品一区在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 青青草视频在线视频观看| 人妻一区二区av| 一本色道久久久久久精品综合| 综合色丁香网| 高清在线视频一区二区三区| www.色视频.com| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲天堂av无毛| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲精品日韩av片在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 日韩一本色道免费dvd| 一本久久精品| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品久久久久成人av| 久久久国产精品麻豆| 卡戴珊不雅视频在线播放| 中文字幕久久专区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 美女视频免费永久观看网站| 亚洲美女黄色视频免费看| 在线观看www视频免费| 国产精品偷伦视频观看了| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 99久国产av精品国产电影| 国产av精品麻豆| 性色avwww在线观看| 熟女电影av网| 一本大道久久a久久精品| 九九在线视频观看精品| 一本久久精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 2021少妇久久久久久久久久久| av.在线天堂| av不卡在线播放| 国产成人精品久久久久久| 老司机影院成人| 国产女主播在线喷水免费视频网站| av女优亚洲男人天堂| 伊人亚洲综合成人网| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产精品欧美亚洲77777| 午夜视频国产福利| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 男人操女人黄网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久人人爽人人片av| 大香蕉久久成人网| 妹子高潮喷水视频| 日韩中字成人| 亚洲不卡免费看| 我的女老师完整版在线观看| 另类精品久久| 中文欧美无线码| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 亚洲不卡免费看| 色吧在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 高清av免费在线| 国产又色又爽无遮挡免| 免费大片18禁| 性高湖久久久久久久久免费观看| 久久 成人 亚洲| 国产高清不卡午夜福利| 免费观看的影片在线观看| 中文天堂在线官网| 秋霞在线观看毛片| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产在线一区二区三区精| 欧美成人午夜免费资源| 91aial.com中文字幕在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 七月丁香在线播放| 两个人免费观看高清视频| 国产一区亚洲一区在线观看| av视频免费观看在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产毛片在线视频| 最近中文字幕高清免费大全6| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲综合精品二区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产视频内射| 国产成人91sexporn| 精品人妻在线不人妻| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲国产精品999| 久久韩国三级中文字幕| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久久国产一区二区| 国产毛片在线视频| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲经典国产精华液单| 人妻少妇偷人精品九色| 国产黄频视频在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 国产亚洲欧美精品永久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 大片免费播放器 马上看| 中文天堂在线官网| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品久久蜜臀av无| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 在线观看人妻少妇| 一级毛片电影观看| 伦理电影大哥的女人| 久久久久网色| 制服诱惑二区| 日日啪夜夜爽| 久久久精品94久久精品| 少妇高潮的动态图| av女优亚洲男人天堂| 亚洲精品,欧美精品|