噴霧劑臨床應(yīng)用及質(zhì)量控制研究進展

張鷹楠，許子藝，盧光照，魯 瑩，張 翮 （海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室, 上海 200433）

噴霧劑是指將藥物與適宜輔料配制成混懸液、溶液或乳液并裝載于特定裝置的一種制劑形式，使用時借助手動泵壓力、高壓氣體、超聲振動等方法使藥液呈霧狀噴出，既有霧化給藥的特點，又避免使用拋射劑。噴霧劑給藥方便、均勻度好、吸收快、起效迅速，可實現(xiàn)藥物高效均一遞送，在局部和全身給藥以及治療呼吸道疾病方面具有很好的優(yōu)勢，常作為皮膚、呼吸道給藥的優(yōu)選方案。此外，近些年噴霧劑的發(fā)展也為慢性創(chuàng)面修復(fù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送、新型傳染病防治等難題提供了新思路。噴霧劑的質(zhì)量控制研究，首先需與其液體形態(tài)的特性相結(jié)合，評估藥液本身的性質(zhì)；另外也需考察與容器性能相關(guān)的參數(shù)，包括液滴粒徑分布、噴霧模式、羽流幾何等，確保噴霧劑質(zhì)量符合要求。本文綜述了噴霧劑目前在臨床的應(yīng)用情況以及發(fā)展新趨勢，并介紹了噴霧劑質(zhì)量控制關(guān)鍵參數(shù)，旨在為噴霧劑的研發(fā)提供思路與借鑒。

1 噴霧劑的臨床應(yīng)用

噴霧劑在臨床應(yīng)用上具備獨特的優(yōu)點，首先可直接作用于病變部位，局部濃度高，藥效迅速；其次可避免肝臟首關(guān)效應(yīng)，提高藥物生物利用度；另外噴霧劑具備靶向給藥的特點，可依托“鼻-腦通路”治療中樞系統(tǒng)疾病。同時與其他制劑形式相比，噴霧劑便攜高效、無創(chuàng)安全等優(yōu)勢在臨床具有極大的應(yīng)用及研發(fā)前景。

1.1 經(jīng)呼吸道給藥治療呼吸系統(tǒng)疾病

噴霧劑在呼吸道疾病治療中占據(jù)優(yōu)勢，其藥物能直接到達作用部位，局部濃度高，靶向性強，具有方便、安全、高效等特點。噴霧劑經(jīng)呼吸道給藥主要包括藥液霧化及呼吸道沉積兩個過程，藥物溶液在經(jīng)過噴霧泵后霧化形成液滴狀，流速增加至15～20 m/s[1]；噴射的液滴隨氣流進入呼吸道，并沉積至鼻黏膜、口咽部或肺部。

對于鼻腔噴霧而言，噴霧裝置產(chǎn)生的霧滴沉積在鼻腔部，不沉積至下呼吸道或者肺部[2]。故在呼吸系統(tǒng)疾病治療中，鼻腔噴霧主要應(yīng)用于鼻炎的治療。藥物成分主要為類固醇激素（例如布地奈德、糠酸莫米松等）以及抗組胺類藥物（例如鹽酸氮卓斯汀）。特別對于類固醇激素治療而言，噴霧劑鼻腔給藥在緩解癥狀、改善通氣的同時，可以減少激素全身吸收，提高激素使用的安全性[3]。

對于口咽部沉積而言，噴霧劑主要應(yīng)用于咽炎、扁桃體炎、手足口病、皰疹性咽峽炎的治療。王凱等[4]研究發(fā)現(xiàn)，重組人干擾素α-2b 噴霧劑聯(lián)合熱毒寧治療小兒手足口病，患兒臨床癥狀改善明顯，炎性因子水平下降，治療效果顯著。陳建軍等[5]對冰連清咽噴霧劑治療咽炎進行多中心隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)治療后患者咽部腫痛等不適得到改善，且患者依從性高，不良反應(yīng)?。焕罴t等[6]對132 例皰疹性咽峽炎患兒進行臨床研究，發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液及開喉劍噴霧劑聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于僅喜炎平注射液組，聯(lián)合治療組咽痛消失時間、發(fā)熱消失時間及皰疹消退時間均明顯縮短。

對于肺部沉積而言，噴霧劑可以利用裝置使液體霧化并以氣溶膠形式經(jīng)口吸入，實現(xiàn)藥物靶向遞送，降低給藥劑量，減少全身給藥帶來的毒副作用。目前FDA 批準上市的吸入式噴霧劑主要應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病的治療，包括異丙托胺-沙丁胺醇吸入噴霧劑（商品名：Combivent Respimat）、洛達特羅吸入噴霧劑（商品名：Striverdi Respimat）、噻托溴銨吸入噴霧劑（商品名：Spiriva Respimat） 和噻托溴銨-洛達特羅吸入噴霧劑（商品名：Stioloto Respimat）[7]。

此外，噴霧劑在呼吸道傳染病治療方面亦有應(yīng)用[8,9]。Hassan 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 鼻噴疫苗能夠有效防止上呼吸道和下呼吸道的SARS-CoV-2感染，促進全身免疫反應(yīng)；夏寧邵等研制的鼻噴新冠疫苗經(jīng)免疫機制及臨床研究[11,12]，目前已獲批上市，通過鼻腔噴霧方式接種，能夠有效在呼吸道形成預(yù)防新冠病毒入侵的第一線免疫屏障。

1.2 經(jīng)呼吸道給藥達全身治療

呼吸道黏膜分布大量的血管網(wǎng)絡(luò)，能夠迅速吸收藥物成分并將其輸送到全身循環(huán)系統(tǒng)中。與口服給藥相比，呼吸道黏膜給藥可以避免胃腸道不良反應(yīng)，繞過肝臟首關(guān)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。Li 等[13]在藥代動力學(xué)實驗中發(fā)現(xiàn)，甲氧氯普胺鼻噴霧劑血藥濃度達峰時間明顯短于口服片劑；生物利用度為62.3%，遠高于口服片劑。

噴霧劑用作全身治療中，激素替代治療是重要的應(yīng)用領(lǐng)域。例如，雌二醇鼻腔噴霧劑作為女性更年期癥狀治療藥物，臨床研究表明其與口服制劑等效[14]。此外，噴霧劑在生物大分子如蛋白、多肽類中亦有應(yīng)用。例如GnRH 類似物布舍瑞林噴霧劑（商品名：Suprecur）、那法瑞林噴霧劑（商品名：Synarel）等。隨著研發(fā)進展，一些激素替代治療藥物在適應(yīng)證、臨床應(yīng)用上有新的拓展。例如,醋酸去氨加壓素鼻噴霧劑可用于治療成人夜尿癥[15]，在對50 名夜尿患者的隨機雙盲實驗中發(fā)現(xiàn)，治療組夜尿次數(shù)明顯減少，生活質(zhì)量顯著改善[16]；Roy 等[17]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，鮭魚降鈣素鼻腔噴霧劑可減輕下頜骨骨折手術(shù)后疼痛，促進骨折斷端愈合。

1.3 經(jīng)皮給藥

由于皮膚角質(zhì)層屏障作用的存在，噴霧劑經(jīng)皮給藥后主要作用于局部，常應(yīng)用于皮膚科疾病治療。表1 為FDA 近年批準上市在售的經(jīng)皮給藥噴霧劑列表，主要為治療濕疹、皮炎的類固醇藥物以及治療皮膚真菌感染的抗真菌藥物。此外，噴霧劑經(jīng)皮給藥后也可吸收進入體循環(huán)產(chǎn)生藥效，例如，血管收縮藥雌二醇透皮噴霧劑（商品名：Evamist），用于治療絕經(jīng)期更年期血管舒縮等癥狀，經(jīng)皮噴霧給藥后，血液中雌二醇濃度迅速達到絕經(jīng)前水平[18]；Fraser 等[19]對6 名健康女性使用孕激素噴霧（商品名：Nestorone）后體內(nèi)激素水平進行檢測，結(jié)果表明，多劑量給藥后受試者血中孕激素平均水平為391 pmol/L，可有效抑制排卵；Zech 等[20]研發(fā)了一款青蒿素噴霧，動物實驗證明可有效預(yù)防腦型瘧疾發(fā)生，可作為瘧疾透皮治療的候選藥物。

表1 FDA 近年批準上市在售的皮膚外用類噴霧劑列表

近年來，隨著新材料、新技術(shù)應(yīng)用發(fā)展，經(jīng)皮噴霧劑應(yīng)用范疇開始向外傷創(chuàng)面修復(fù)拓展，常見的有水凝膠或細胞懸浮液噴霧[21-24]。其中，水凝膠皮膚噴霧作用機理是噴涂于傷口上形成薄層保護膜，防止傷口感染，促進創(chuàng)面愈合。例如，Jin 等[25]利用殼聚糖和PDLLA-PEG-PDLLA 制備水凝膠噴霧，實現(xiàn)有效止血抑菌，加速傷口愈合；Tavakoli 等[26]以角叉菜膠-聚多巴胺（Kappa-carrageenan-polydopamine）為載體，包載氧化鋅納米顆粒及L-谷氨酸，制備針對糖尿病慢性創(chuàng)面治療的新型噴霧敷料，具有優(yōu)異的修復(fù)、抗菌、凝血能力；Liu 等[27]利用熱敏水凝膠（PF127）與鋅修飾二甲雙胍結(jié)合，開發(fā)一款傷口黏合噴霧劑（ZnMet-PF127），實驗證明其在促進皮膚傷口愈合方面比單獨使用 ZnCl2或二甲雙胍效果更好，并可有效抑菌，是皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的新選擇。而細胞懸液噴霧在皮膚創(chuàng)面修復(fù)治療的研究也是近些年的熱點。與傳統(tǒng)細胞移植相比較，細胞噴霧移植所需供體部位創(chuàng)傷更小，可減少愈合時間，最大程度減少并發(fā)癥的發(fā)生[28,29]；且噴霧移植可以確保細胞均勻噴灑，更適用于大型創(chuàng)面或關(guān)節(jié)處傷口的修復(fù)[22]。

1.4 經(jīng)鼻-腦通路治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

近年來，中樞神經(jīng)類疾病發(fā)病率逐年上升[30,31]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療過程中，98%的小分子藥物以及幾乎所有的大分子藥物無法通過血腦屏障進入大腦，故如何使藥物分子通過血腦屏障遞送至病變位置，是必須解決的關(guān)鍵問題[32,33]。

“鼻-腦通路”是指藥物分子由鼻腔進入腦部的途徑，主要包括嗅覺神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通道及三叉神經(jīng)通路等[34-36]。對比其他給藥方式，鼻腔給藥能夠繞過血腦屏障將藥物直接遞送到腦部，避免肝臟首關(guān)效應(yīng)，并且實現(xiàn)藥物無創(chuàng)遞送，提高患者依從性[37,38]?；凇氨?腦途徑”研究基礎(chǔ)，Dietrich等[39]發(fā)現(xiàn)芬太尼鼻噴霧劑比口服嗎啡或芬太尼鎮(zhèn)痛效果更佳并且可以有效縮短鎮(zhèn)痛起效時間；Bouw 等[40]在臨床藥動學(xué)及藥效學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，咪達唑侖鼻噴霧劑可以快速、持續(xù)起效；Katz 等[41]評估了艾氯胺酮鼻噴霧聯(lián)合口服藥物治療難治性抑郁癥風(fēng)險的獲益概況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用艾氯胺酮鼻噴霧可更快起效、緩解癥狀，提示中重度難治性抑郁癥患者可使用艾氯胺酮鼻噴霧進行誘導(dǎo)及維持治療。

臨床應(yīng)用方面，F(xiàn)DA 目前批準上市在售的中樞神經(jīng)類藥物鼻噴霧劑，主要集中于鎮(zhèn)靜催眠藥物（咪達唑侖、地西泮等）以及偏頭痛的治療（佐米曲普坦、舒馬曲坦、降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑）等方面，關(guān)于腦缺血、腦損傷等神經(jīng)急危重癥的應(yīng)用目前正處于研究階段。例如，Wen 等[42]制備川芎嗪-冰片脂質(zhì)體噴霧劑，減少大鼠腦缺血再灌注損傷；Wingrove 等[43]利用磁共振對鼻腔噴霧遞送胰島素進行研究，實驗發(fā)現(xiàn)給藥后腦內(nèi)胰島素受體密集區(qū)域（雙側(cè)杏仁核）血流量明顯減少，表明經(jīng)鼻-腦通路噴霧遞送胰島素有效，為胰島素治療腦缺血、腦損傷等疾病提供了思路[44]。

2 噴霧劑質(zhì)量控制研究新進展

噴霧劑是由藥物溶液及輸送裝置組成的閉合系統(tǒng)，這使得噴霧劑質(zhì)量控制標準更為復(fù)雜。噴霧劑的質(zhì)量控制一方面要結(jié)合原料藥物及制備工藝，對藥液本身性質(zhì)進行研究；另一方面，需對噴霧劑噴霧性能進行考察，保證藥物遞送穩(wěn)定均一[45]。2020 年版《中國藥典》明確規(guī)定了噴霧劑各項質(zhì)量標準項目，其中包括每噴噴量、每噴主藥含量、遞送劑量均一性等，是反映藥物遞送穩(wěn)定性及均一度的重要指標。此外，對于鼻腔噴霧劑而言，噴霧模式、羽流幾何、液滴分布粒徑等指標影響噴霧劑進入呼吸道后沉積部位，可作為可靠的質(zhì)量控制標準[46,47]。

2.1 噴霧模式和羽流幾何

噴霧模式是指在特定距離上對噴霧液滴分布水平橫截面進行分析[48]，主要觀察指標是橢圓度及面積。羽流幾何是自噴霧起始點對噴霧垂直（錐形）橫斷面上羽流角度和寬度進行分析。

對于鼻腔遞送給藥而言，噴霧模式與羽流幾何是影響噴霧鼻后沉積的重要因素，常作為噴霧劑質(zhì)量表征參數(shù)。其中羽流角度影響最為顯著[49,50]，羽流角度?。ǔ扇?30°，兒童<20°），藥液能更好穿過鼻腔前、中庭，沉積在鼻甲區(qū)域[51,52]；羽流角度越大，藥液更容易沉積于鼻腔前側(cè)。而對于噴霧模式的考察可以體現(xiàn)噴霧的均勻度。噴霧模式中的橢圓度為噴霧輪廓內(nèi)最長軸Dmax與最短軸Dmin的比值，數(shù)值越接近于1，羽流形狀越接近圓形，噴灑均勻度更好，藥物吸收更佳。

研究發(fā)現(xiàn)[53]，噴霧模式和羽流幾何主要受液體黏度、噴霧泵孔口直徑等多方面因素影響。其中，噴霧泵孔口直徑是影響噴霧面積的最顯著因素，噴霧泵孔口直徑越大，噴霧面積越大。處方因素中溶液黏度對噴霧模式及羽流幾何有確切影響，溶液黏度越高，噴霧面積越小[54,55]。

2.2 液滴粒徑分布

液滴粒徑分布是噴霧劑另一項重要考量指標。目前常利用激光衍射法對噴霧劑液滴粒徑進行測定分析[56]。隨著拉曼光譜識別技術(shù)的運用，可將檢測液滴與拉曼光譜數(shù)據(jù)庫進行比對，以區(qū)分主藥與各輔料成分顆粒[57]；并可與自動化成像技術(shù)聯(lián)用，縮短檢測分析時間，減少主觀因素影響。一般將噴霧每次泵出分為3 個時期，各時期液滴粒徑特點見表2。

表2 單次觸發(fā)噴霧不同階段液滴粒徑特點

液滴粒徑是決定噴霧劑黏膜覆蓋面積及藥物吸收效率的重要因素，噴霧液滴粒徑越小，藥液與黏膜接觸面積越大，藥物吸收效率越高[58]。對于鼻腔噴霧給藥而言，液滴粒徑分布與藥液沉積范圍密切相關(guān)，液滴粒徑越大，鼻腔前部藥液沉積率更大。故對于制劑研發(fā)，需合理控制液滴粒徑分布以改善藥物沉積效率，確保高效遞送。

在對液滴粒徑分布的研究過程中，其大小受藥液黏度、噴霧泵孔口尺寸、撳動壓力[47]等多因素影響。其中黏度為最顯著影響因素，藥液黏度越小，噴霧液滴粒徑越小，霧化越充分。同時，有研究指出[58]，在撳動壓力較低條件下，噴霧劑液滴粒徑較大，提示兒童使用噴霧劑時存在霧化不足的可能。

3 結(jié)語與展望

噴霧劑作為一種具備無創(chuàng)性、便利性和精準高效等優(yōu)點的劑型，具有廣泛的研發(fā)和市場應(yīng)用前景，特別是在皮膚疾病、外傷創(chuàng)面修復(fù)、呼吸道疾病治療以及利用鼻-腦循環(huán)遞送給藥等領(lǐng)域具備其他劑型無法比擬的優(yōu)勢。隨著新型藥物研發(fā)及制劑研究深入，噴霧劑應(yīng)用場景將進一步拓展，特別是在急危重癥救治、慢性難愈性創(chuàng)面、神經(jīng)系統(tǒng)疾病靶向治療等領(lǐng)域擁有廣闊前景。與此同時，由于噴霧劑是藥品和器材的組合，其質(zhì)量控制標準較其他制劑更為復(fù)雜，研究工作者需不斷完善其質(zhì)量控制體系，以制定出精準高效的評價方案，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。