L-精氨酸補充療法在部分疾病治療中的研究進(jìn)展

鞠越凡,何朝勇

(中國藥科大學(xué),江蘇 南京 211198)

L-精氨酸是一種陽離子半必需氨基酸,是人類和動物體內(nèi)最豐富的氮載體[1]。L-精氨酸作為合成一氧化氮、鳥氨酸、尿素、多胺、脯氨酸、肌酸、胍丁胺、谷氨酸和蛋白質(zhì)等多種營養(yǎng)物質(zhì)的前體,在人體營養(yǎng)和代謝活動中發(fā)揮著多種重要作用[2]。它參與鳥氨酸循環(huán),促進(jìn)尿素的形成,使人體內(nèi)產(chǎn)生的氨經(jīng)鳥氨酸循環(huán)轉(zhuǎn)變成無毒的尿素,由尿中排出,從而降低血氨濃度。通過一氧化氮合酶(NOS)和精氨酸酶(ARG),L-精氨酸能夠代謝生成一氧化氮(NO)和鳥氨酸等多種重要物質(zhì),在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和免疫功能中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)功能。健康成年人體內(nèi)L-精氨酸有足夠的內(nèi)源性合成水平,因此L-精氨酸不是必需氨基酸。但是,在發(fā)生分解代謝應(yīng)激的病例中,由于L-精氨酸的內(nèi)源性合成不足,使其成了有條件的必需物質(zhì)[3-4]。已經(jīng)有不少研究報道闡述了L-精氨酸在各種疾病中的影響[5-7],由此衍生出的L-精氨酸補充療法也成了一種輔助治療方法[8-10],并在相關(guān)疾病的治療以及預(yù)后中起到積極作用。本文綜述了L-精氨酸在人體內(nèi)的代謝過程,以及補充L-精氨酸在某些疾病的治療及預(yù)后中達(dá)到的積極效果。

1 精氨酸的代謝

人體內(nèi)精氨酸主要來源于飲食、內(nèi)源性合成和蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)3個途徑,其中內(nèi)源性合成的量較少,因此在某些條件下必須通過膳食補充精氨酸。哺乳動物的內(nèi)源性精氨酸主要通過腸道-腎軸合成。腸道攝取谷氨酸和谷氨酰胺并合成瓜氨酸,隨后在腎近曲小管中的胞質(zhì)精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶作用下,由瓜氨酸轉(zhuǎn)化得到精氨酸。

人體內(nèi)有兩條精氨酸的直接代謝途徑。一條途徑是,在精氨酸酶(ARG)的作用下,精氨酸分解為尿素和鳥氨酸。生成的尿素通過腎臟被排泄出體外,而鳥氨酸則通過鳥氨酸脫羧酶(ODC)進(jìn)一步代謝為腐胺和下游的多胺、精胺和亞精胺等[2]。其中的多胺對于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和發(fā)育具有重要意義。鳥氨酸還可以被鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(OAT)分解為吡咯啉-5-羧酸鹽,繼而轉(zhuǎn)化為脯氨酸或谷氨酸,其中脯氨酸可用于合成許多結(jié)構(gòu)蛋白,特別是參與纖維化的膠原蛋白[11-14]。ARG有兩種亞型,ARG1和ARG2,其中ARG1在肝臟細(xì)胞質(zhì)中高度表達(dá),而ARG2是一種線粒體酶,通常在肝外組織,尤其在腎臟中高表達(dá)。ARG1在炎癥相關(guān)免疫抑制中起著重要作用,同時這兩種ARG亞型都能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙而引起血管相關(guān)疾病[15-18]。

另一條途徑是,精氨酸通過一氧化氮合酶(NOS)的作用,被分解為瓜氨酸和NO。NO是體內(nèi)重要的信使分子,廣泛參與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號傳遞,在調(diào)控血管內(nèi)皮功能及血流動力方面也具有重要作用。同時,精氨酸除了作為酶的底物外,還有助于NOS功能二聚體形式的細(xì)胞內(nèi)組裝,并有助于酶的還原和氧化結(jié)構(gòu)域之間的適當(dāng)耦合[17]。

精氨酸的這兩種代謝酶具有互相串聯(lián)調(diào)節(jié)的功能。ARG通過消耗精氨酸能夠激活蛋白激酶GCN2來限制iNOS的翻譯,產(chǎn)生的精胺則能抑制iNOS的表達(dá),導(dǎo)致NO合成的進(jìn)一步減少[19]。而NOS代謝途徑的中間產(chǎn)物N-ω-羥基-L-精氨酸則直接抑制ARG活性,同時NO也能通過亞硝基化蛋白的半胱氨酸殘基選擇性地刺激ARG1活性[20]。因此精氨酸的代謝途徑間存在大量的相互影響。

此外,精氨酸還可以作為脒基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的脒基供體,參與合成胍基乙酸和磷酸肌酸[21]。在神經(jīng)組織中,精氨酸也可作為合成γ-胍基丁酸的前體[22]。

2 補充精氨酸水平對疾病的影響

2.1 糖尿病不少臨床數(shù)據(jù)顯示,糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與血漿精氨酸的濃度降低有關(guān)[23]。在一項對酮癥傾向性糖尿病患者的研究中,研究者發(fā)現(xiàn)患者在高血糖期間L-精氨酸的生物利用度大幅降低,導(dǎo)致胰島素分泌等代謝功能無法維持,而在給予外源性精氨酸后患者恢復(fù)了正常的胰島素分泌反應(yīng)[24]。此外,補充精氨酸能夠有效改善糖尿病患者血管內(nèi)皮功能。一項動物模型的研究報道,給糖尿病大鼠口服L -精氨酸3 d后(飲用水中含1.25% L -精氨酸),大鼠的血漿精氨酸濃度恢復(fù)正常水平,并且恢復(fù)了受損的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[25]。也有研究人員報道,靜脈注射L-精氨酸(3～5 g)可降低胰島素非依賴型糖尿病患者的平均血壓和血小板聚集水平[26]。

2.2 高血壓內(nèi)皮功能障礙和NO生物活性降低是與高血壓心血管疾病顯著相關(guān)的生理病理變化。作為血管內(nèi)皮產(chǎn)生NO的最主要的底物,外源性L-精氨酸的補充可以通過多種機制提高人體內(nèi)NO的生物利用度,對內(nèi)皮NO的合成和內(nèi)皮功能起到積極的作用。L-精氨酸已被證明在某些實驗性高血壓模型中可以降低全身血壓。在一些高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的臨床研究中,L-精氨酸的給藥改善了內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能[27-28]。對于輕中度的高血壓患者,口服或是靜脈輸注L-精氨酸可以降低動脈血壓,并且減輕腎血管阻力,改善內(nèi)皮功能[29]。即使在血壓正常的成年人中,輸注L-精氨酸(30 min內(nèi)給藥500 mg·kg-1) 也可使平均動脈壓降低約9%[30]。臨床研究顯示,為肺動脈高壓嬰兒患者輸注L-精氨酸是一種非常有效的治療手段。每天給患有肺動脈高壓的嬰兒患者靜脈滴注L-精氨酸250～750 mg能夠有效改善患兒的肺血管阻力指數(shù)和心排血量,使患兒的血壓恢復(fù)正常[31]。研究中發(fā)現(xiàn),L-精氨酸的補充也能夠降低血清內(nèi)皮素-1和血管緊張素Ⅱ的水平,說明L-精氨酸可以通過多種途徑發(fā)揮降壓作用[32-33]。

2.3 腫瘤治療及預(yù)后縱觀L-精氨酸對腫瘤影響的研究能夠發(fā)現(xiàn),L-精氨酸在腫瘤生長中扮演著雙重身份。一方面它是某些腫瘤細(xì)胞增殖所必需攝取的營養(yǎng)物質(zhì),相應(yīng)的精氨酸耗竭療法也可用于控制這些腫瘤的生長;另一方面,L-精氨酸的給藥能夠起到抑制腫瘤生長的作用,這方面的作用可能與L-精氨酸的免疫及細(xì)胞毒性作用有關(guān)。這種相互矛盾的具體表現(xiàn)可能取決于ARG和NOS通路的相對活性,兩者的表達(dá)隨癌變階段而變化[1]。在抑制腫瘤生長方面,有大量研究表明膳食中補充L-精氨酸能夠提高動物模型和人體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞活性,從而增強T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。目前的研究顯示,T淋巴細(xì)胞的多個關(guān)鍵性生物過程都依賴L-精氨酸進(jìn)行,包括增殖、TCR復(fù)合物和ξ-鏈肽的表達(dá)以及記憶性的形成[34-35]。

在體外實驗條件下,Geiger等[36]發(fā)現(xiàn),補充L-精氨酸顯著提高了活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞的存活率,而降低L-精氨酸攝取的拮抗劑則顯著降低了T細(xì)胞的存活率。這表明細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸的可利用度降低對T細(xì)胞的存活有負(fù)面影響。在含有正常生理水平的L-精氨酸(150 mmol·L-1)的培養(yǎng)基中,使用精氨酸酶抑制劑nor-NOHA或BEC抑制ARG活性從而增加細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸水平后[37],活化的CD4+T細(xì)胞的存活能力顯著上升。同時也有研究發(fā)現(xiàn),向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加外源性L-精氨酸增加了細(xì)胞內(nèi)游離L-精氨酸和其他幾種代謝物的水平,并能夠誘導(dǎo)細(xì)胞代謝從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄?從而拮抗腫瘤組織中發(fā)生的Warburg效應(yīng)[38]。這些數(shù)據(jù)表明,細(xì)胞內(nèi)的L-精氨酸水平能夠直接調(diào)控人源的CD4+和CD8+T細(xì)胞的代謝變化和存活壽命。

大多數(shù)體內(nèi)研究的結(jié)果顯示,從腫瘤誘導(dǎo)或接種開始,在飲食中補充L -精氨酸可以抑制移植腫瘤的生長。早在20世紀(jì)中期就有研究者報道,補充精氨酸能夠有效地抑制乙酰胺給藥后的大鼠體內(nèi)癌變的發(fā)生。在一項對150只小鼠實施的長達(dá)一年的實驗中,研究者發(fā)現(xiàn),在口服低劑量L-精氨酸[50 mg·(kg·d)-1]的條件下,實驗組小鼠的腫瘤總數(shù)降低,并且存活率提高[39]。在目前的臨床研究中,補充L-精氨酸作為一種輔助療法也取得了不錯的成果。Gustave Roussy腫瘤研究所的一個團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),補充血液中L-精氨酸的水平可以提高患者接受免疫治療的效果。精氨酸濃度高于42 μmol·L-1的患者,相比低于42 μmol·L-1的患者,免疫治療的臨床獲益率更高,無進(jìn)展生存期和總生存期也更長[40]?？的螤柎髮W(xué)Leandro Cerchietti教授團(tuán)隊的一項臨床研究則表明,補充L-精氨酸可以全面提高腦部放療的療效,延長患者的生存期[41]。

總體來說,L-精氨酸在與腫瘤有關(guān)的免疫活動中扮演著重要角色,補充L-精氨酸能夠使腫瘤組織中的T淋巴細(xì)胞活性增強,從而發(fā)揮其細(xì)胞毒性效應(yīng)。作為一種輔助免疫治療及傳統(tǒng)的放化療的治療手段,L-精氨酸補充治療也有非常好的應(yīng)用前景。

2.4 新冠肺炎最近的臨床研究表明,新冠肺炎患者的L-精氨酸代謝發(fā)生了改變。多項代謝組學(xué)研究證實,新冠肺炎患者的血漿精氨酸水平降低[42-44]。與健康對照組相比,成人和兒童新冠肺炎患者的平均血漿精氨酸水平和精氨酸/鳥氨酸比率更低,表明這些患者的ARG活性水平非常高。同時這些患者精氨酸生物利用度都很低,而這與心血管不良事件的發(fā)生息息相關(guān)[45]。另一項臨床研究也證實了重癥新冠肺炎患者循環(huán)精氨酸水平和精氨酸生物利用度的降低[46]。因此,新冠肺炎可能通過限制底物的可獲得性來抑制NOS產(chǎn)生NO,從而限制NO的相關(guān)功能,并最終導(dǎo)致血管收縮和血栓形成等心血管不良事件。

有研究者提出了一種直接針對新冠肺炎患者精氨酸缺乏的補充療法。在這方面,之前就有研究表明,腸內(nèi)或腸外給藥精氨酸可以改善精氨酸的低生物利用度情況,從而影響許多血管相關(guān)疾病中的內(nèi)皮功能[47-48]。最近有一項臨床試驗的中期結(jié)果發(fā)現(xiàn),在新冠肺炎住院患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中添加少量的精氨酸可以減少患者需要的呼吸支持和住院的時間[49]。因此,補充外源性精氨酸或是直接使用ARG特異性抑制劑控制患者的ARG活性可能能成為新冠肺炎患者在預(yù)防和治療過程中的一種積極選擇。

3 總結(jié)與展望

自1988年發(fā)現(xiàn)L-精氨酸可以合成一氧化氮以來,我們對L-精氨酸營養(yǎng)和功能的認(rèn)識有了長足的深入。L-精氨酸的代謝是先天免疫和獲得性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。髓系細(xì)胞的精氨酸分解代謝在很大程度上是由一氧化氮合酶(NOS)和精氨酸酶(ARG)調(diào)控的,這些酶的不同調(diào)節(jié)增強或減弱了免疫反應(yīng)[34]。以類似的方式,這兩種酶活性的不同直接影響了血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能,其中NOS通路能夠維持血管健康,而ARG過度活化則與內(nèi)皮功能障礙和血管疾病有關(guān)。作為人體內(nèi)NOS合成NO的唯一底物,精氨酸的補充能夠顯著提高體內(nèi)NO含量[2]。而NO作為一種經(jīng)典的血管擴(kuò)張劑,能夠放松動脈中的血管壁肌肉細(xì)胞,使動脈血管舒張,從而降低血壓,改善血流動力,降低心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。精氨酸還參與體內(nèi)尿素循環(huán),產(chǎn)生鳥氨酸,促進(jìn)循環(huán)中氨的排出。除此之外,L-精氨酸的給藥還有利于改善生殖、肺、腎、胃腸、肝臟等的功能,并促進(jìn)傷口愈合,是人體保持健康不可或缺的營養(yǎng)物質(zhì)[1]。

綜上,L-精氨酸具有獨特的營養(yǎng)價值,在治療許多常見健康問題方面都能發(fā)揮有益作用。目前的研究也展示出它在輔助治療糖尿病、高血壓、腫瘤、新冠肺炎等重大疾病中的可靠潛力。作為一種營養(yǎng)支持療法,L-精氨酸的補充是患者在疾病的治療和恢復(fù)中的一個非常有幫助的選擇。