職業(yè)性噪聲聾發(fā)病機(jī)制及防治的研究進(jìn)展

寧 津，蘇彥祥

天津市第三中心醫(yī)院分院職業(yè)病科，天津 300250

職業(yè)性噪聲聾是指人們?cè)诠ぷ髦虚L(zhǎng)期接觸噪聲而出現(xiàn)的漸進(jìn)性感音神經(jīng)性聾，可出現(xiàn)聽力下降、耳鳴等癥狀［1］，并可引起頭暈、失眠等情況，嚴(yán)重影響工人的生活，并導(dǎo)致溝通困難、社會(huì)孤立和生活質(zhì)量下降等危害，影響工人的身心健康。目前，估計(jì)全世界有超過(guò)1 億人由于噪聲過(guò)度暴露引起聽力下降，引起了嚴(yán)重的健康問(wèn)題。我國(guó)職業(yè)性噪聲聾的發(fā)病率非常高，目前已成為繼塵肺病后第二常見的職業(yè)病，并且每年以20%的速度遞增［2］，因此職業(yè)性噪聲聾的防治研究十分重要。本研究就職業(yè)性噪聲聾的發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)行綜述。隨著對(duì)職業(yè)性噪聲聾不斷深入的研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 遺傳因素

1.1 噪聲性耳聾

噪聲性耳聾（NIHL）的遺傳易感性已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上得到證實(shí)，年齡相關(guān)性聽力損失的小鼠（C57BL/6J）更容易受到噪聲的影響［3］。目前已經(jīng)證實(shí)與Ahl有關(guān)。Ahl是一種CDH23基因，此基因缺失有導(dǎo)致NIHL可能。

1.2 對(duì)NIHL易感基因的人群研究

由于受試者幾乎不可能都暴露在相同的噪聲條件下，同時(shí)由于存在大量混雜因素（個(gè)人生活史、耳毒性化學(xué)藥物史等），故人類NIHL的遺傳研究非常困難。目前，鑒定易感基因常用方法是篩選已知在內(nèi)耳中起到不同功能及形態(tài)作用的不同基因的單核酸多態(tài)性（SNPs）。單核苷酸多態(tài)性是基因組中的常見點(diǎn)突變，它們的基因分型被認(rèn)為是分析復(fù)雜疾病遺傳背景的重要工具。目前內(nèi)耳鉀離子（K+）再循環(huán)基因、熱休克蛋白（HSP）基因和原鈣黏蛋白15（PCDHl5）基因，肌球蛋白14（MYH14）基因研究效力較高。

內(nèi)淋巴液中特有的高濃度K+在毛細(xì)胞的功能中有著重要的作用 對(duì)于聽力過(guò)程是必不可少的。K+循環(huán)相關(guān)基因（KCNE1、KCNQ1、KCNQ4、GJB2 和GJB6）的突變可導(dǎo)致聽力損失。Van Laer等［4］在瑞典暴露于噪音的男性工人群體的NIHL 病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，KCNE1 基因的三個(gè)位點(diǎn)SNPs 在等位基因、基因型及單倍型以及KCNQ1 的一個(gè)位點(diǎn)及KCNQ4 的一個(gè)位點(diǎn)的等位基因頻率在易感個(gè)體和耐藥個(gè)體之間有顯著的差異。有研究［5］在波蘭噪聲作業(yè)工人中對(duì)99個(gè)SNP進(jìn)行基因分型后亦得到相似結(jié)論。同時(shí)，研究認(rèn)為GJB2 基因的突變位點(diǎn)基因型與NIHL存在相關(guān)性。Grillo 等［6］的研究認(rèn)為GJB2 和GJB6 基因中的SNPs可能對(duì)人類的常染色體非綜合性聽力損失（ARNSHL）產(chǎn)生影響。

HSP 是一種保護(hù)性蛋白質(zhì)在暴露于嚴(yán)重噪聲后被誘導(dǎo)，可以使耳朵避免受到過(guò)度的噪音損害。HSP 的合成主要有三個(gè)基因：HSP70-1，HSP70-2 和HSP70-hom。Yang等［7］首先對(duì)中國(guó)漢族人群暴露于噪聲環(huán)境的工人樣本描述了HSP70 基因與NIHL 的關(guān)聯(lián)。Konings 等［8］分別在206 個(gè)瑞典人和238 個(gè)波蘭噪聲暴露受試者中發(fā)現(xiàn)HSP70-hom 中一個(gè)位點(diǎn)（rs2227956） 與NIHL 顯著關(guān)聯(lián)，另外兩種HSP70 基因的兩個(gè)位點(diǎn)（rs1043618 和rs1061581）在瑞典樣本中存在相關(guān)性。

內(nèi)耳毛細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)主要依靠頂連接來(lái)維持，而頂連接主要成分為兩類蛋白：CDH23 編碼的鈣黏蛋白23 和PCDHl5編碼的原鈣黏蛋白15。Konings等［9］于瑞典和波蘭人群中都發(fā)現(xiàn)PCDHl5 基因的一個(gè)位點(diǎn)（rs7095441）與NIHL 存在顯著相關(guān)性。Zhang 等［10］在中國(guó)漢族人群中亦發(fā)現(xiàn)PCDHl5基因與NIHL存在相關(guān)性。

MYH14 是常染色體顯性遺傳性耳聾的致病基因，其編碼肌球蛋白在內(nèi)耳中廣泛表達(dá)，包括Corti 的器官［11］。Konings 等［9］發(fā)現(xiàn)在瑞典和波蘭人群中，MYHl4 基因2 個(gè)位點(diǎn)（rs667907和rs588035）與NIHL的存在相關(guān)性。

2 環(huán)境因素

暴露于噪聲會(huì)導(dǎo)致兩種類型的內(nèi)耳損傷，具體取決于暴露的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間：較長(zhǎng)時(shí)間的噪聲暴露或噪聲強(qiáng)度較大時(shí)，聽覺(jué)敏銳度的短暫衰減，稱為臨時(shí)閾值偏移（TTS）；長(zhǎng)期反復(fù)的噪聲暴露，會(huì)發(fā)展為永久性閾值偏移（PTS）。動(dòng)物模型的研究表明，盡管聽力閾值在TTS 后不久完全恢復(fù)，但TTS 會(huì)加速與年齡相關(guān)的聽力損失。低強(qiáng)度的噪聲暴露后TTS 的恢復(fù)，可能是由于外毛細(xì)胞立體纖毛與構(gòu)造膜可逆地分離和/或可逆性中樞增益增加［12］。但這并不意味著聽覺(jué)系統(tǒng)的完全恢復(fù)，這樣仍然會(huì)遺留突觸的損傷，這稱為隱性聽力損失（HHL）［13］。

PTS 的特征性病理特征是毛細(xì)胞的喪失。在顯著的噪聲暴露后，毛細(xì)胞和其支撐結(jié)構(gòu)會(huì)破壞，從而成為融合、分裂或缺失的立體纖毛束排列,最終，支配毛細(xì)胞的神經(jīng)纖維也會(huì)破壞［14］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)同時(shí)存在變性［15］。由于哺乳動(dòng)物的毛細(xì)胞不會(huì)再生，一旦毛細(xì)胞被破壞，NIHL就會(huì)永久存在［14］。

在具有足夠強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的噪聲的情況下，不僅毛細(xì)胞，而且Corti的整個(gè)器官都可能被破壞。短時(shí)間暴露于高于130 dB 聲壓級(jí)（SPL）的噪聲中會(huì)對(duì)聽覺(jué)系統(tǒng)造成直接的機(jī)械損傷，導(dǎo)致Corti器與基底膜分離，細(xì)胞連接被破壞以及內(nèi)外淋巴混合。長(zhǎng)時(shí)間暴露于噪聲后會(huì)引起代謝失代償，引起包括立體纖毛破壞、細(xì)胞核以及線粒體腫脹、細(xì)胞質(zhì)囊泡和空泡化的后果，隨后激活信號(hào)通路導(dǎo)致毛細(xì)胞死亡［16］。目前的代謝損傷理論集中在自由基或活性氧（ROS）的形成、過(guò)度噪聲刺激引起的谷氨酸興奮性毒性以及鈣（Ca2+）超載上。

ROS 是細(xì)胞呼吸的正常副產(chǎn)物，對(duì)于各種細(xì)胞過(guò)程，一定程度的細(xì)胞內(nèi)ROS是必需的。但是，過(guò)量的ROS會(huì)對(duì)細(xì)胞造成損傷，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究表明，噪聲暴露會(huì)增加耳蝸中ROS 的水平，并激活信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞死亡［17］。噪聲產(chǎn)生自由基的機(jī)制未知，目前大多數(shù)認(rèn)為ROS的產(chǎn)生是由于線粒體的代謝，而ROS升高的最可能觸發(fā)因素是鈣，可能機(jī)制包括鈣誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白激酶活化或線粒體膜通透性的變化［18］。

谷氨酸是興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，作用于第八顱神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)胞的突觸。過(guò)度的噪聲暴露會(huì)導(dǎo)致谷氨酸大量釋放產(chǎn)生興奮毒性，導(dǎo)致過(guò)度的刺激突出后細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)胞水腫、空泡樣變［19］。但這種毒性為短暫性的，在脫離噪聲暴露后會(huì)逐漸恢復(fù)。依據(jù)相關(guān)研究推測(cè)TTS可能與此相關(guān)。

噪音暴露會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)胞內(nèi)游離鈣含量異常增多，目前認(rèn)為胞內(nèi)鈣濃度增加主要是通過(guò)離子通道進(jìn)入和從細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存釋放來(lái)促成。在暴露于噪聲的耳蝸中，鈣超負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷及細(xì)胞功能代謝障礙，可能同時(shí)參與毛細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷［20］，會(huì)觸發(fā)獨(dú)立于ROS 形成的凋亡和壞死細(xì)胞死亡途徑［21］。上述理論在動(dòng)物試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證：通過(guò)阻斷L 型或T 型電壓門控鈣通道成功地改善了噪聲引起的聽力損傷［22］。

3 職業(yè)性噪聲聾的預(yù)防措施

職業(yè)性噪聲聾為感音神經(jīng)性耳聾，這種受損是不可逆的。因此，對(duì)于職業(yè)噪聲，通過(guò)法律法規(guī)控制和減少噪聲是根本措施。預(yù)防措施的主要目的包括監(jiān)測(cè)職業(yè)噪聲暴露、減少工作場(chǎng)所的噪聲暴露及通過(guò)定期職業(yè)健康檢查在聽力永久性損傷之前及早發(fā)現(xiàn)。研究表明，將職業(yè)噪聲降至80 dBA 以下，職業(yè)性噪聲聾的風(fēng)險(xiǎn)可以降至最低［23］。為了防止職工的聽力損失，我國(guó)已經(jīng)實(shí)施了有關(guān)職業(yè)噪聲暴露的法律標(biāo)準(zhǔn)，《中華人民共和國(guó)職業(yè)病防治法》詳細(xì)規(guī)定了不同噪聲等級(jí)情況下，采取不同的健康監(jiān)護(hù)措施以最大程度降低噪聲對(duì)工人健康的影響。

雖然控制噪音是預(yù)防職業(yè)性噪聲聾的最有效的措施，但受到噪聲控制技術(shù)水平等的制約，這些措施通常難以完全實(shí)現(xiàn)。個(gè)人防護(hù)用品護(hù)耳器（HPD）成為重要的保護(hù)手段，HPD包括耳塞和耳罩。研究表明，耳塞等個(gè)人防護(hù)用品可以有效地預(yù)防工人發(fā)生聽力損失［24］。但護(hù)耳器使用頻率低和護(hù)耳器使用過(guò)程中聲音感知不足是影響個(gè)人護(hù)耳器使用預(yù)防職業(yè)性噪聲聾效果的最重要因素［25］。耳塞的使用頻率隨著耳塞舒適程度的增加而增加［26］。調(diào)查顯示，新的材料、新的設(shè)計(jì)以及個(gè)人定制等能夠提高護(hù)耳器的舒適程度，從而增加護(hù)耳器的使用頻率。同時(shí)，工人對(duì)聽力防護(hù)知識(shí)和用品的認(rèn)知有利于工人佩戴護(hù)耳器，接受職業(yè)衛(wèi)生知識(shí)培訓(xùn)的工人在護(hù)耳器使用方面有明顯提高［27］。

4 職業(yè)病噪聲聾的藥物治療

目前預(yù)防職業(yè)性噪聲聾最有效的辦法仍是護(hù)耳器，這并不能完全避免噪聲性耳聾。類固醇通過(guò)其抗炎作用，可以減少噪音引起的創(chuàng)傷，口服類固醇是臨床上常用的治療方式。但由于類固醇的副作用明顯，顯然不是職業(yè)性噪聲聾治療的長(zhǎng)期選擇。臨床中其他手段包括活血化瘀類藥物及高壓氧治療，但這些治療的效果不是特別理想，尋找有效的治療方案非常重要。

4.1 抗氧化劑類

自由基、ROS 和氧化應(yīng)激在NIHL 的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，因此抗氧化劑理論上是有效的治療方法。谷胱甘肽是人類最豐富的內(nèi)源性自由基清除劑，參與許多代謝過(guò)程，包括清除自由基和ROS。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用谷胱甘肽能對(duì)暴露于脈沖噪聲的小鼠起到保護(hù)作用［28］。但在人類中口服谷胱甘肽是有爭(zhēng)議的，因?yàn)楣入赘孰脑诒晃涨皶?huì)被快速降解，生物利用度非常差。而N-乙酰半胱氨酸（NAC）可以避免這個(gè)問(wèn)題。NAC 在體內(nèi)用于合成谷胱甘肽。NAC本身就是一種有效的抗氧化劑，還可以增加谷胱甘肽的產(chǎn)生。NAC可以減少感覺(jué)動(dòng)物毛細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的進(jìn)展，并顯著降低聽覺(jué)閾值偏移。在研究中發(fā)現(xiàn)，武裝部隊(duì)噪聲暴露后口服NAC 可顯著降低TTS 變化［29］。在比較NAC 和人參對(duì)紡織工人NIHL 的保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，NAC 和人參可以減少暴露于職業(yè)噪音的工人引起的TTS，NAC中的保護(hù)作用比人參更突出［30］。

HK-2 可以治療NIHL。HK-2 是一種新型合成的多功能氧化劑，具有金屬螯合劑和自由基清除劑特性。在噪音暴露前10 d 給Sprague-Dawley 大鼠口服HK-2 對(duì)耳蝸具有顯著的保護(hù)作用，不僅提高了毛細(xì)胞存活率，而且與未治療的大鼠相比，還降低了聽覺(jué)閾值的變化。同時(shí)，研究［31］表明，HK-2可以口服給藥，并且在大鼠中沒(méi)有副作用。但是，需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)HK-2 是一種對(duì)人類有效且無(wú)明顯不良反應(yīng)的藥物。

其他可能對(duì)噪音引起的耳蝸創(chuàng)傷起保護(hù)作用的抗氧化劑包括人參以及幾種維生素。目前這些研究尚未在大規(guī)模人類研究中進(jìn)行。

4.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以恢復(fù)帶狀突觸，可以對(duì)噪音創(chuàng)傷起到保護(hù)作用。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是其中之一。研究［32］表明，鼓室內(nèi)注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療職業(yè)性噪聲聾，可以改善患者的聽力，減輕耳鳴等癥狀，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。動(dòng)物研究提示，噪聲暴露后馬上在圓窗上應(yīng)用一次神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（NT3）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF），可能減少突觸病變，有助于恢復(fù)聽力［33］。另一研究［34］中發(fā)現(xiàn)，將分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的嗅覺(jué)干細(xì)胞移植到大鼠的耳蝸中，有助于恢復(fù)噪聲暴露后的聽力損失。這類研究需要進(jìn)一步觀察長(zhǎng)期的效果，且需要在人類中進(jìn)行研究證實(shí)效果。

5 總結(jié)與展望

預(yù)防職業(yè)性噪聲聾的根本措施是控制噪聲源。盡管目前的法律法規(guī)已經(jīng)采取各種噪聲控制措施，但由于噪聲控制技術(shù)水平的制約及各種其他原因，目前全世界范圍內(nèi)職業(yè)性噪聲聾的發(fā)病率仍持續(xù)上升，并且因其具體機(jī)制仍舊不十分明確，使得職業(yè)性噪聲聾的防治研究進(jìn)展緩慢。目前依據(jù)NIHL 機(jī)制研究的最新成果，多種不同的藥物在小規(guī)模人類或動(dòng)物研究中已取得初步進(jìn)展。相信隨著對(duì)NIHL 發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，更多與NIHL 相關(guān)細(xì)胞因子及通路的揭示，NIHL的治療藥物會(huì)越來(lái)越多。