融入文獻(xiàn)實例剖析的有機(jī)合成設(shè)計課教學(xué)實踐

張曉明，張輔民，涂永強(qiáng)

蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，功能有機(jī)分子化學(xué)國家重點實驗室，蘭州 730000

有機(jī)合成是重要的有機(jī)化學(xué)分支學(xué)科之一，也是合成化學(xué)的重要組成部分，在醫(yī)藥、材料、能源、化工等領(lǐng)域都有著重要而廣泛的應(yīng)用[1]。歷經(jīng)近兩個世紀(jì)的發(fā)展[2]，該學(xué)科雖已趨見成熟，但仍是科學(xué)研究活躍的領(lǐng)域之一[3]?！坝袡C(jī)合成設(shè)計”是一門集基礎(chǔ)性、實踐性和前沿性的課程，在很多高校是為化學(xué)專業(yè)本科生開設(shè)的重要專業(yè)指定選修課。這門課程在拓展基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)知識的同時，培養(yǎng)學(xué)生針對目標(biāo)分子的合成路線設(shè)計能力，對未來從事有機(jī)化學(xué)專業(yè)工作或繼續(xù)在該專業(yè)深入學(xué)習(xí)的學(xué)生有很大幫助。較之于“基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)”中的內(nèi)容，本課程所涉及的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)和目標(biāo)分子更為廣泛和復(fù)雜，可加深學(xué)生對有機(jī)反應(yīng)和反應(yīng)機(jī)理的理解，訓(xùn)練學(xué)生綜合運(yùn)用所學(xué)知識對目標(biāo)分子進(jìn)行合理切斷的能力。由于該課程的知識廣度和難度，讓學(xué)生盡快建立所學(xué)知識體系和逆合成分析思維是本課程的教學(xué)難點。而通過將文獻(xiàn)實例引入課堂教學(xué)可以讓學(xué)生進(jìn)一步熟悉課程知識在前沿研究中的應(yīng)用，在鞏固教學(xué)知識點、引導(dǎo)學(xué)生思考的同時，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情。

1 文獻(xiàn)內(nèi)容選擇和教學(xué)方法

1.1 文獻(xiàn)內(nèi)容的選擇

有機(jī)合成設(shè)計課堂教學(xué)的宗旨是幫助和引導(dǎo)學(xué)生建立對目標(biāo)分子的逆合成分析思維。由于對目標(biāo)分子的合理切斷往往依賴于對有機(jī)反應(yīng)和反應(yīng)機(jī)理的理解，該課程的教學(xué)將以學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)為基礎(chǔ)，反應(yīng)的靈活組合運(yùn)用為核心。因此，在文獻(xiàn)內(nèi)容選擇方面應(yīng)盡可能貼近這兩個教學(xué)重點，從而達(dá)到通過文獻(xiàn)實例剖析，讓學(xué)生對所學(xué)習(xí)的有機(jī)反應(yīng)更熟悉、理解更深刻，或者啟發(fā)學(xué)生能夠運(yùn)用課程中所學(xué)的知識對文獻(xiàn)中的目標(biāo)分子進(jìn)行合理逆合成分析。

由于有機(jī)合成的科研文獻(xiàn)所涉及的知識體系較為龐大，很多內(nèi)容往往超出課程所涉及的知識范圍，因此遴選融入課堂的文獻(xiàn)實例剖析要與課程知識緊密結(jié)合，與此同時拓展課程的前沿性。例如：文獻(xiàn)中的目標(biāo)分子可以通過課程中所學(xué)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行逆合成分析；文獻(xiàn)中的有機(jī)化學(xué)轉(zhuǎn)化可以加深學(xué)生對所學(xué)反應(yīng)的理解；生動的案例可以讓學(xué)生感受到課堂知識與實際科學(xué)研究的聯(lián)系。

1.2 教學(xué)方法

面對有機(jī)合成設(shè)計課中大量的反應(yīng)知識，學(xué)生會對講述型的課堂教學(xué)模式感到枯燥。而課堂中給學(xué)生提出具體的問題，往往能夠吸引他們的注意力，在解決問題的思考訓(xùn)練中加深對有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的印象。結(jié)合筆者多年有機(jī)合成設(shè)計課堂教學(xué)經(jīng)驗，“問題設(shè)置”的教學(xué)模式可以更好地讓學(xué)生掌握知識點并培養(yǎng)他們解決問題的能力。在融入文獻(xiàn)實例剖析的教學(xué)中，我們依然可以采用這種方法。首先，介紹課程章節(jié)所涉及的有機(jī)反應(yīng)后將文獻(xiàn)中的目標(biāo)分子和起始原料展示給學(xué)生。隨后，在循序漸進(jìn)式的提示下，讓他們對這一合成問題進(jìn)行思考。最后，展示給學(xué)生報道的合成路線，并對策略和反應(yīng)進(jìn)行講解。歷經(jīng)學(xué)習(xí)-思考-學(xué)習(xí)的教學(xué)模塊，學(xué)生不僅能夠加強(qiáng)對反應(yīng)知識的記憶，同時也能夠鍛煉思維，提高興趣。

2 融入文獻(xiàn)實例剖析的教學(xué)案例

2.1 教學(xué)案例1

筆者所開設(shè)的有機(jī)合成設(shè)計課(所選教材為OrganicSynthesis:TheDisconnectionApproach, by Stuart Warren)在講授完羰基縮合章節(jié)后，會為學(xué)生介紹1,2-重排反應(yīng)，包括pinacol重排、semipinacol重排和環(huán)氧重排等。為了向?qū)W生展示該類反應(yīng)的特點和應(yīng)用價值，筆者會結(jié)合所在課題組所發(fā)展的一些關(guān)于2,3-環(huán)氧醇的串聯(lián)semipinacol重排反應(yīng)加深學(xué)生對該反應(yīng)的理解(圖1)[4-6]。

圖1 2,3-環(huán)氧醇的串聯(lián)semipinacol重排反應(yīng)

由于書中本章節(jié)的目標(biāo)分子案例較少，進(jìn)一步融入文獻(xiàn)實例剖析能夠讓學(xué)生對重排反應(yīng)的應(yīng)用加深印象。在此，我們需要選取與基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)課程和本課程學(xué)生所學(xué)知識體系緊密相關(guān)的文獻(xiàn)作為實例，因此引入了靈芝醇(lingzhiol)全合成的文獻(xiàn)教學(xué)。首先，將目標(biāo)分子展示給大家后，融入課程思政環(huán)節(jié)，告訴學(xué)生該天然產(chǎn)物不僅是由我國學(xué)者侯凡凡教授和程永現(xiàn)教授分離和鑒定[7]，對其的精彩全合成工作也是由國內(nèi)楊震教授和龔建賢教授課題組[8]、秦紅波教授課題組[9-11]和謝平教授課題組[12]先后完成，國外Birman、Maier和Schindler教授小組也有相關(guān)全合成研究報道[13-15]。隨后，我們選擇與課程所學(xué)知識點相關(guān)聯(lián)的謝平教授小組的工作作為我們要剖析的合成路線，并展示起始原料，提示該目標(biāo)分子的逆合成分析需要運(yùn)用環(huán)氧重排反應(yīng)(圖2)。該文獻(xiàn)中所涉及的有機(jī)化學(xué)轉(zhuǎn)化均已在之前的章節(jié)講授，如芳環(huán)化合物的合成、1,3-和1,5-二羰基化合物的合成、羰基縮合、內(nèi)酯合成和芐位氧化等。因此，該案例可以讓學(xué)生在思考如何運(yùn)用本章節(jié)所學(xué)重排反應(yīng)的同時，復(fù)習(xí)之前所講授的重點章節(jié)內(nèi)容。之后，我們將給予學(xué)生時間進(jìn)行思考，在此期間根據(jù)學(xué)生作答情況，循序漸進(jìn)地給予部分提示。例如，展示關(guān)鍵的合成中間體，讓學(xué)生回憶簡單目標(biāo)分子的合成方法，提示應(yīng)用之前章節(jié)的反應(yīng)，如Robinson環(huán)化、Claisen酯縮合、Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)等。少數(shù)學(xué)生在有限提示下可以完成對目標(biāo)分子的逆合成分析，而部分學(xué)生則可以實現(xiàn)對中間體的路線設(shè)計。最后，我們將通過板書講解逆合成分析過程，并向大家展示報道的合成路線。其中，在講到關(guān)鍵的環(huán)氧重排反應(yīng)時，會針對反應(yīng)的選擇性繼續(xù)向?qū)W生發(fā)問，讓學(xué)生根據(jù)基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)和本課程所學(xué)知識解釋環(huán)氧開環(huán)的區(qū)域選擇性和立體選擇性，借此讓學(xué)生深入理解反應(yīng)機(jī)理對選擇性的影響。此例中，環(huán)氧開環(huán)會形成受芳環(huán)共振穩(wěn)定的三級碳正離子，并引發(fā)預(yù)期的重排反應(yīng)。而由于1,2-重排反應(yīng)的立體專一性，遷移基團(tuán)立體化學(xué)在反應(yīng)過程中保持不變。

圖2 靈芝醇的全合成文獻(xiàn)實例剖析

2.2 教學(xué)案例2

該課程的最后章節(jié)，通常會涉及包括雜環(huán)和全碳環(huán)環(huán)系構(gòu)建策略的講解。在基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)和本課程之前的章節(jié)中，學(xué)生對稠環(huán)和螺環(huán)化合物的合成方法已有較多了解，而對具有橋環(huán)結(jié)構(gòu)的目標(biāo)分子卻接觸較少。因此，為了加深學(xué)生對橋環(huán)化合物逆合成分析的理解，我們選用了α,β-myrifabral A全合成的文獻(xiàn)教學(xué)。同樣，該天然產(chǎn)物是由我國學(xué)者郝小江教授課題組分離[16]，而厙學(xué)功教授課題組僅以四步化學(xué)轉(zhuǎn)化高效完成了對該天然產(chǎn)物的克級全合成[17]，國外Stoltz教授小組則實現(xiàn)了對該分子的不對稱全合成[18]。首先，我們展示了該目標(biāo)分子和其中兩個起始原料，并告訴學(xué)生合成路線的步數(shù)，讓學(xué)生根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點去進(jìn)行逆合成分析思考和推測第三個起始原料(圖3)。隨后，我們給予學(xué)生循序漸進(jìn)的提示。例如，應(yīng)當(dāng)巧妙地利用官能團(tuán)轉(zhuǎn)化逆推關(guān)鍵合成中間體，回憶課堂中講授的基礎(chǔ)橋環(huán)合成方法，應(yīng)用Mannich反應(yīng)和1,3-二羰基化合物的烷基化反應(yīng)等。其中，對官能團(tuán)轉(zhuǎn)化能夠靈活運(yùn)用的學(xué)生可以在課堂提示下完成作答。最后，我們將通過板書講解逆合成分析思路，并展示文獻(xiàn)中的合成路線。在通過此文獻(xiàn)實例總結(jié)橋環(huán)構(gòu)建策略的同時，進(jìn)一步向?qū)W生闡述串聯(lián)反應(yīng)的合成應(yīng)用價值，如合成高效性和步驟經(jīng)濟(jì)性等。

圖3 α,β-Myrifabral A的全合成文獻(xiàn)實例剖析

3 教學(xué)效果

有機(jī)合成相關(guān)文獻(xiàn)以具有特殊性質(zhì)和功能的分子或活性天然產(chǎn)物為研究目標(biāo)，將這些與科學(xué)研究緊密相關(guān)的案例融入課堂教學(xué)，可以很好地激發(fā)學(xué)生對該課程的學(xué)習(xí)興趣。不同于課本上較為刻板的訓(xùn)練型例子，學(xué)生在接觸到這些目標(biāo)分子后，會通過對它們潛在功能和用途的學(xué)習(xí)，感受到合成這些分子的意義。部分學(xué)生在利用課程所學(xué)知識實現(xiàn)對目標(biāo)分子逆合成分析后，體會到一種課程學(xué)習(xí)的成就感。與此同時，在對文獻(xiàn)實例逆合成思考的過程中，大部分學(xué)生“絞盡腦汁”將已學(xué)過的反應(yīng)、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和合成策略運(yùn)用起來。這種“檢索式的學(xué)習(xí)”[19]能夠很好地加深學(xué)生對課本知識的印象，幫助他們建立對不同知識點的關(guān)聯(lián)。很多學(xué)生在課后反映，他們之前對逆合成分析中官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的重要性并不理解，但通過文獻(xiàn)中的案例剖析掌握了通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化逆推到關(guān)鍵合成中間體，并利用關(guān)鍵有機(jī)人名反應(yīng)對其進(jìn)行合理切斷的思維方法。這些方法對他們解決其他有機(jī)合成問題也很有幫助。此外，文獻(xiàn)實例剖析的教學(xué)方式也在基礎(chǔ)課堂教學(xué)中逐步培養(yǎng)學(xué)生的研究型能力，如文獻(xiàn)檢索和文獻(xiàn)閱讀。在上面兩個案例中，我們僅僅在課堂中為學(xué)生講述了與本課程知識結(jié)合緊密的全合成文獻(xiàn)，而課后則以作業(yè)形式鼓勵大家去閱讀其他合成策略，并讓學(xué)生組成小組討論相關(guān)文獻(xiàn)。由于這些文獻(xiàn)中涉及很多基礎(chǔ)課中未曾講授的知識內(nèi)容，學(xué)生往往需要借助文獻(xiàn)檢索進(jìn)行學(xué)習(xí)，在此過程中實現(xiàn)了科研型訓(xùn)練。

4 結(jié)語

“有機(jī)合成設(shè)計”課程所涵蓋的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)和合成策略知識較多，通過目標(biāo)分子案例教學(xué)讓學(xué)生掌握課程知識體系和培養(yǎng)逆合成分析思維是本課程教學(xué)的難點。經(jīng)過筆者幾年的教學(xué)實踐與探索，將與課程知識體系緊密相關(guān)的文獻(xiàn)實例剖析融入課堂教學(xué)，可以更好地幫助學(xué)生熟悉本課程基本知識，訓(xùn)練學(xué)生思維能力。在兼顧基礎(chǔ)性的同時，能夠拓展課堂教學(xué)的前沿性，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情，從而起到事半功倍的教學(xué)效果。

致謝：感謝參與教學(xué)本科生積極的課堂討論和互動。