增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制與診治進(jìn)展

楊斌

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院,廣東 廣州 510091

皮膚瘢痕是皮膚損傷后機(jī)體無(wú)法完全達(dá)到組織學(xué)再生,進(jìn)而啟動(dòng)組織修復(fù)過(guò)程,以結(jié)締組織替代的必然產(chǎn)物,因此皮膚瘢痕是形態(tài)外觀異常和功能改變的纖維增生性疾病[1-2]。臨床上需要積極干預(yù)的主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩兩類,兩者通常由易感者遭受創(chuàng)傷、炎癥、手術(shù)或燒傷后傷口愈合異常所致,前者不會(huì)超過(guò)原始傷口的邊緣,而后者會(huì)持續(xù)生長(zhǎng)超出原始傷口范圍并侵犯鄰近的健康皮膚[2-4]。此外,瘢痕疙瘩常伴有疼痛和瘙癢,影響美觀,嚴(yán)重時(shí)會(huì)給患者帶來(lái)機(jī)體功能方面的損傷,如肌腱攣縮、關(guān)節(jié)脫位、運(yùn)動(dòng)功能障礙等癥狀,即使采用手術(shù)切除也有明顯的復(fù)發(fā)傾向[3]。因此,深入認(rèn)識(shí)皮膚瘢痕的發(fā)病機(jī)制,并在臨床中選擇綜合治療而非單一治療尤為重要。本文將對(duì)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

目前研究認(rèn)為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的病理特點(diǎn)為瘢痕中成纖維細(xì)胞的增生活躍、凋亡減少,大量膠原纖維沉積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn),以及Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維表達(dá)增多[5-7]。病理性瘢痕的發(fā)病與多種因素有關(guān),目前提出的發(fā)病因素包括遺傳易感性、表觀遺傳、細(xì)胞因子的異常調(diào)控、免疫炎癥反應(yīng)以及機(jī)械牽拉力等[2,8-10]。

1.1 遺傳易感性

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都具有家族傾向性,遺傳模式可能為常染色體顯性遺傳, 伴不完全外顯、表型表達(dá)不一[5,8,11-13]。在有家族史的瘢痕疙瘩患者中,一級(jí)直系親屬的患病率為7.62%,二級(jí)親屬為0.38%,三級(jí)親屬為0.035%[14]。遺傳連鎖分析研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)漢族家族的染色體帶10q21.21和18q21、日本家族的染色體帶2q23以及美國(guó)非裔家族的染色體帶7p11上存在瘢痕疙瘩易感基因位點(diǎn)[15]。

1.2 表觀遺傳

表觀遺傳學(xué)在病理性瘢痕的形成中也起著重要作用[16-17]。在50%瘢痕疙瘩組織中檢測(cè)到CDC2L1基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化,而健康對(duì)照中的則為0[18]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在瘢痕疙瘩原代成纖維細(xì)胞和健康皮膚原代成纖維細(xì)胞之間存100 000個(gè)不同甲基化CpG位點(diǎn)。其中,20 695個(gè)被發(fā)現(xiàn)低甲基化,79 305個(gè)被發(fā)現(xiàn)高甲基化,這意味著DNA甲基化與瘢痕疙瘩形成的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[19]。除了DNA甲基化,非編碼RNA如長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和microRNA(miRNA)也在瘢痕疙瘩的發(fā)病中起作用[20-23]。

1.3 細(xì)胞因子的異常調(diào)控

多項(xiàng)研究指出多條細(xì)胞因子信號(hào)通路與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)病有關(guān),包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor, TGF)-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和p53等[1,7]。這些信號(hào)通路的活化促進(jìn)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和膠原異常分泌。TGF-β1或TGF-β2促進(jìn)膠原異常合成及分泌;而TGF-β3則可以抑制膠原合成。此外,瘢痕疙瘩分離出的成纖維細(xì)胞對(duì)TGF-β1和PDGF等促纖維化生長(zhǎng)因子的敏感性顯著高于正常皮膚分離的成纖維細(xì)胞,導(dǎo)致膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白的過(guò)度分泌,促使瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展[24-25]。

1.4 免疫炎癥反應(yīng)

傷口在愈合過(guò)程中充滿炎癥因子,但是在任何階段發(fā)生炎癥因子失衡,則可能會(huì)導(dǎo)致病理性瘢痕的形成[9]。目前普遍認(rèn)為,過(guò)度且持續(xù)的促炎反應(yīng)有利于病理性瘢痕的發(fā)生。具有促炎作用的細(xì)胞因子包括白介素(interleukins,IL)-6、IL-8、IL-18、趨化因子樣因子(chemokine like factor,CKLF)-1,環(huán)加氧酶產(chǎn)生的前列腺素(prostaglandin produced by cyclooxygenase,COX)-1。以上因子被報(bào)道在瘢痕疙瘩組織中顯著增加[9]。與系統(tǒng)性硬化癥患者類似,瘢痕疙瘩患者的血清和皮膚中IL-6水平升高[26-27]。此外,IL-6的多態(tài)性與人群中瘢痕疙瘩形成的易感性相關(guān)[28-29]。IL-6在促纖維化階段從急性炎癥向慢性炎癥的轉(zhuǎn)變至關(guān)重要[30-32]。隨著TGF-β1 刺激并上調(diào)PI3K和p38-MAPK通路,IL-6的表達(dá)增加[33],IL-6進(jìn)而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的TGF-β1產(chǎn)量[34],從而形成正反饋循環(huán)。在瘢痕疙瘩患者的外周血中,IL-8水平比正常人高出7倍[35]。然而,目前尚未清楚外周血中這些可溶性分子的高表達(dá)是瘢痕疙瘩形成的原因還是結(jié)果。此外,炎癥細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)在皮損中浸潤(rùn)加劇了瘢痕疙瘩的異常增生。

IL-17是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,在肥厚性瘢痕組織中被發(fā)現(xiàn)升高。在炎癥階段向傷口區(qū)域注射重組IL-17會(huì)導(dǎo)致纖維化加劇,炎癥增加,MCP-1、MCP-2和MCP-3水平升高。然而,IL-17的促纖維化作用可以利用氯膦酸鹽脂質(zhì)體消耗巨噬細(xì)胞來(lái)阻斷,這表明巨噬細(xì)胞介導(dǎo)IL-17的促纖維化作用[36]。

除了促炎因子,炎癥階段的傷口也存在拮抗炎癥反應(yīng)的抗炎因子,且抗炎因子有利于預(yù)防瘢痕發(fā)生。例如,IL-10已被證明可以負(fù)向調(diào)節(jié)膠原蛋白合成,最終緩解瘢痕形成[37]。這種抗纖維化作用可通過(guò)阻斷IL-10受體或其下游PI3k/Akt通路的活化而消除。IL-10的抗炎和抗瘢痕作用也在基因敲除動(dòng)物中得到驗(yàn)證。缺乏IL-10和IL-4的小鼠表現(xiàn)出過(guò)度的炎癥反應(yīng)和形成嚴(yán)重瘢痕。同時(shí),在動(dòng)物模型和人體研究中都觀察到,向傷口區(qū)域注射IL-10可減輕瘢痕形成[38]。

1.5 機(jī)械牽拉力

多項(xiàng)研究已證實(shí)機(jī)械牽拉力在這兩種病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[39-41]。研究表明在小鼠背部皮膚的全層切口施加拉伸力時(shí),就會(huì)形成增生性瘢痕[42-43]。瘢痕疙瘩好發(fā)于張力較大的部位,例如前胸部和上背部[44]。另外,瘢痕疙瘩常為蝴蝶形、蟹爪形或啞鈴形,表明皮膚張力可能導(dǎo)致瘢痕疙瘩的形成[44-46]。使用原子力顯微鏡和微柱陣列探測(cè)器發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的肌動(dòng)蛋白絲的硬度和力比正常成纖維細(xì)胞明顯升高[47]。瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞獨(dú)特的肌動(dòng)蛋白絲硬度和力,可以解釋瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的高度遷移性質(zhì)及其遷移到原始傷口范圍之外的能力。

2 診斷與鑒別

臨床上,根據(jù)生長(zhǎng)模式可大致區(qū)分增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。增生性瘢痕通常有明顯的外傷史如燒傷、手術(shù)、創(chuàng)傷等;而瘢痕疙瘩發(fā)病前通常皮膚損傷不明顯或比較輕微[1]。增生性瘢痕不會(huì)超出原始損傷范圍;而超出原始傷口邊緣的水平生長(zhǎng)是瘢痕疙瘩的典型特征[4]。此外,增生性瘢痕終會(huì)達(dá)到生長(zhǎng)平臺(tái)期,隨后通常進(jìn)入消退期,表現(xiàn)為變白、變軟和變平,并且通常治療效果較好且復(fù)發(fā)率較低;而瘢痕疙瘩表現(xiàn)為持續(xù)生長(zhǎng),一般無(wú)自然消退趨勢(shì),并且疼痛、瘙癢癥狀更加明顯[4]。

一般根據(jù)臨床特征和病史可以區(qū)分兩者,但如果診斷不確定,可能需要通過(guò)病理活檢來(lái)鑒別兩者[2,6]。增生性瘢痕真皮層可見(jiàn)較多成纖維細(xì)胞、明顯的血管生成和大量膠原,膠原纖維排列呈結(jié)節(jié)狀或漩渦狀,少有較厚的膠原纖維,粘液樣間質(zhì)較少[4];而瘢痕疙瘩真皮層可見(jiàn)較多成纖維細(xì)胞并有分裂相,大量膠原纖維致密、較厚,排列不規(guī)則,粘液樣間質(zhì)較多[4]。

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩很少誤診,一般根據(jù)臨床特征和病史就可臨床診斷,但一些不典型病例可能需要與以下疾病鑒別:隆突性皮膚纖維肉瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、軟骨樣汗管瘤、幼年黃色肉芽腫、假性淋巴瘤、結(jié)節(jié)性硬皮病、瘢痕疙瘩樣芽生菌病。

3 瘢痕評(píng)估

有效的瘢痕評(píng)估既是治療方案制定的前提,又是療效評(píng)價(jià)的依據(jù)。因此,瘢痕評(píng)估應(yīng)該貫穿于規(guī)范的瘢痕全程管理之中。目前學(xué)術(shù)界應(yīng)用最為廣泛的瘢痕評(píng)估工具主要包括溫哥華瘢痕量表(vancouver scar scale, VSS)[48]、視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale, VAS)[49]以及患者與觀察者瘢痕評(píng)價(jià)方法量表(patient and observer scar assessment scale, POSAS)[50]。需要注意的是,上述評(píng)估量表存在主觀判斷參數(shù)權(quán)重偏大的問(wèn)題。有一些客觀方法能夠從瘢痕的某一維度對(duì)其進(jìn)行評(píng)估,例如瘢痕硬度檢測(cè)、色素測(cè)定、厚度檢測(cè)和彈性檢測(cè)等[51-52]。其中,定量三維影像學(xué)檢查是一種可用于常規(guī)臨床實(shí)踐的有前景的方法,可迅速客觀評(píng)估并記錄瘢痕情況及治療效果。但這些檢查方法涉及的設(shè)備較貴且操作復(fù)雜,故目前臨床實(shí)際應(yīng)用受限,更多應(yīng)用于臨床研究之中。此外,除了上述對(duì)于瘢痕本身的評(píng)估,更為全面、系統(tǒng)的評(píng)估還應(yīng)包括瘢痕所導(dǎo)致的影響,例如睡眠質(zhì)量、心理狀態(tài)、肢體功能障礙和皮膚病生存質(zhì)量指數(shù)等的評(píng)估。

4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與預(yù)防

病理性瘢痕是皮膚損傷后機(jī)體無(wú)法完全達(dá)到組織學(xué)再生,退而啟動(dòng)組織修復(fù)過(guò)程,以結(jié)締組織替代的必然產(chǎn)物。但并不是所有的皮膚損傷都有相同的瘢痕增生風(fēng)險(xiǎn),也不是所有的瘢痕有相同的增生趨勢(shì),基于不同瘢痕風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)而決定是否早期干預(yù)有利于病理性瘢痕形成的預(yù)防,可顯著降低后期病理性瘢痕的發(fā)生率、身心負(fù)面影響、治療難度和治療費(fèi)用[53]。此“治未病”重要性不亞于病理性瘢痕形成時(shí)的“治已病”,甚至從全社會(huì)的角度出發(fā),此措施可明顯降低病理性瘢痕的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[54-55]。

基于此理念,學(xué)術(shù)界提出了瘢痕風(fēng)險(xiǎn)分層的基本概念和方法,2017年《中國(guó)臨床瘢痕防治專家共識(shí)》指出:女性、年齡較小、傷口或創(chuàng)口較深、全層損傷、創(chuàng)傷或燒傷面積較大、張力部位、愈合時(shí)間較長(zhǎng)(3周以上)、酸燒傷、反復(fù)破潰、感染以及多次手術(shù)、網(wǎng)狀植皮、術(shù)后感染、既往不合理治療等醫(yī)源性因素,均是臨床上認(rèn)可或臨床研究中證實(shí)的瘢痕危險(xiǎn)因素[56]。專家小組成員一致認(rèn)為,既往存在病理性瘢痕,或接受術(shù)后瘢痕發(fā)生率高的手術(shù),如胸、頸部手術(shù),或存在病理性瘢痕家族史,或合并≥1種上述危險(xiǎn)因素(除性別和年齡因素)的個(gè)體可視為瘢痕形成高風(fēng)險(xiǎn)患者。既往不存在病理性瘢痕,未接受胸、頸部手術(shù),無(wú)病理性瘢痕家族史,且不存在上述除性別、年齡以外的危險(xiǎn)因素的個(gè)體可視為瘢痕形成低風(fēng)險(xiǎn)患者。介于二者之間的,則視為瘢痕形成中風(fēng)險(xiǎn)患者。

對(duì)于瘢痕形成中高風(fēng)險(xiǎn)的患者,尤其是對(duì)美觀要求較高或預(yù)期瘢痕形成可能影響功能的患者,有必要進(jìn)行瘢痕的預(yù)防干預(yù)[53]。瘢痕形成前的預(yù)防主要是涉及創(chuàng)面處理和手術(shù)操作兩方面,例如減張縫合、創(chuàng)面濕性愈合、避免結(jié)痂和感染等[4,53,57]。而瘢痕形成期的預(yù)防除了傳統(tǒng)的硅酮等外用藥物、加壓療法、淺層X(jué)線照射治療以及激光治療可于其中發(fā)揮有力和獨(dú)特的作用[53]。

5 治療

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療常需要多手段聯(lián)合,尤其是具有治療抵抗和復(fù)發(fā)率高的類腫瘤特征的瘢痕疙瘩[6]。以下介紹增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的各種治療方法。

5.1 藥物注射

針對(duì)增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩,皮損內(nèi)藥物注射治療是目前應(yīng)用最為廣泛的一線治療方案,也是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)為是針對(duì)非大面積、泛發(fā)瘢痕的最有效的單一療法,但需要注意的是皮損內(nèi)藥物注射單獨(dú)治療瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率仍然很高[58]。

目前皮損內(nèi)藥物注射治療增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的藥物有糖皮質(zhì)激素類(曲安奈德、復(fù)方倍他米松)、化療藥物(5-氟尿嘧啶、博來(lái)霉素和絲裂霉素C)、A型肉毒素、鈣離子通道阻滯劑(維拉帕米等)和γ干擾素[58-60]。其中糖皮質(zhì)激素類藥物是最常用和起效速度最快的藥物,需要注意的是,藥物聯(lián)合注射(如曲安奈德聯(lián)合博來(lái)霉素)的療效優(yōu)于單一藥物注射治療[6]。

5.2 手術(shù)治療

針對(duì)小面積和線性增生性瘢痕,手術(shù)切除并聯(lián)合減張技術(shù)可快速治療瘢痕并取得良好的美觀效果[53]。針對(duì)攣縮性瘢痕,手術(shù)可起到快速松解瘢痕攣縮并改善功能的效果,因而作為優(yōu)先選擇,瘢痕攣縮松解手術(shù)除了傳統(tǒng)的Z成形術(shù)等矯正手術(shù)、皮膚軟組織擴(kuò)張術(shù)、皮瓣移植和植皮手術(shù),環(huán)鉆松解手術(shù)聯(lián)合術(shù)后功能鍛煉也能取得良好的效果,并且相比傳統(tǒng)術(shù)式創(chuàng)傷更小[56]。

但針對(duì)瘢痕疙瘩和張力較大的增生性瘢痕,手術(shù)復(fù)發(fā)率極高,通常需要聯(lián)合術(shù)后輔助治療如淺層X(jué)線照射治療[61]。針對(duì)大面積、張力大和泛發(fā)的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,傳統(tǒng)手術(shù)治療往往無(wú)法施展,近些年開(kāi)展起來(lái)的瘢痕環(huán)鉆手術(shù)針對(duì)這些疑難病例可取得良好的效果,但術(shù)后需要長(zhǎng)時(shí)間的嚴(yán)格護(hù)理。

5.3 光電治療

目前,激光等光電治療技術(shù)廣泛應(yīng)用于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療中,其療效和安全性使其在瘢痕綜合治療體系中扮演著重要角色[62]。治療瘢痕的激光分為剝脫性激光和非剝脫性激光兩類。剝脫性激光包括二氧化碳(CO2)點(diǎn)陣激光和鉺(Er∶YAG)點(diǎn)陣激光,而非剝脫性激光則主要涵蓋脈沖染料激光(PDL)和釹摻:釔鋁石榴石激光(Nd∶YAG)激光[63-65]。其中,CO2點(diǎn)陣激光是瘢痕治療中最常用且療效最顯著的方法[66-67]。此外,強(qiáng)脈沖光(IPL)和微等離子體射頻技術(shù)等其他光電治療技術(shù)也在瘢痕治療中取得良好療效[68-69]。激光等光電治療技術(shù)的快速發(fā)展為瘢痕治療提供了更多安全、微創(chuàng)和高效的選擇,尤其對(duì)于過(guò)去難以解決的泛發(fā)、大面積瘢痕等難治性瘢痕,帶來(lái)了可治可防的希望。然而,不同光電技術(shù)治療瘢痕的作用機(jī)制和靶點(diǎn)不盡相同。對(duì)于瘢痕特別是瘢痕疙瘩的治療,為了提高療效、加快治療速度、縮短療程或降低復(fù)發(fā)率,通常選擇綜合治療而非單一治療方法[70-71]。

5.4 放射性治療

瘢痕的放射性治療主要包括淺層X(jué)線照射治療和同位素治療,兩者的穿透深度有限,所以一般用于較薄的瘢痕疙瘩[72]。淺層X(jué)線照射治療單獨(dú)用于瘢痕疙瘩的療效不佳,但可快速緩解疼痛、瘙癢等主觀癥狀,但更多作為其他治療方法的聯(lián)合手段,如手術(shù)切除聯(lián)合放療、激光或注射聯(lián)合放療等[61]。

5.5 冷凍治療

液氮冷凍治療是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的一種有效且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的療法。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,皮損內(nèi)噴霧或直接接觸式冷凍療法安全,可有效減少增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的體積,尤其是聯(lián)合曲安奈德注射治療時(shí)療效更佳[73]。不過(guò),冷凍療法會(huì)產(chǎn)生明顯痛感,有色素脫失風(fēng)險(xiǎn),且復(fù)發(fā)率高。

5.6 外用藥物治療

目前外用藥物治療主要用于小型增生性瘢痕的一線保守治療,或作為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩其他療法的輔助手段,主要包括硅酮制劑、洋蔥提取物、糖皮質(zhì)激素類和積雪苷,其中藥物劑型包括凝膠、乳膏等藥膏形式和膠帶和凝膠片等貼劑形式[74]。

5.7 口服藥物

目前文獻(xiàn)報(bào)道的抗瘢痕口服藥物有積雪苷片、曲尼司特、普萘洛爾和氧甲氫龍,抗瘢痕口服藥物更多用于大面積燒傷瘢痕的預(yù)防和輔助治療,通常不推薦用于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的常規(guī)治療[75-78]。

5.8 加壓治療

加壓治療主要作為早期增生性瘢痕的預(yù)防手段以及增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的輔助療法[53],通常是使用壓力服或壓力繃帶,某些部位(如耳部)需要使用特殊裝置。目前支持使用加壓治療的證據(jù)有限且不一致,所以一般不建議作為增生性瘢痕的單一療法,而是作為其他療法的輔助手段[74]。

6 結(jié)語(yǔ)

增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的治療仍是難點(diǎn)。因此了解瘢痕分類是確定瘢痕治療策略的前提;有效、高效的瘢痕評(píng)估既是治療方案制定的基石,又是療效評(píng)價(jià)的依據(jù);充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)瘢痕的預(yù)防及良好預(yù)后的保障。任何單一治療都不能保證確切療效,及早干預(yù)和治療瘢痕可以事半功倍。同時(shí)根據(jù)患者實(shí)際情況,系統(tǒng)進(jìn)行瘢痕評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,個(gè)性化設(shè)計(jì)治療方案可以明顯提高效果。除了傳統(tǒng)的治療方案,免疫治療、基因治療、新型抗腫瘤治療等仍值得進(jìn)一步探索。期待未來(lái)有療效更好且方便高效的治療方案。