精準(zhǔn)放療技術(shù)在膀胱癌中的研究進(jìn)展

徐 希，陽(yáng) 攀，張 駿，梁 鵬，張振聲（通信作者），許傳亮

（1中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 上海 200433）

（2 31635部隊(duì)保障部 廣西 桂林 541000）

隨著腫瘤放射治療學(xué)的技術(shù)創(chuàng)新，多種晚期腫瘤的放療方案進(jìn)入臨床實(shí)踐[1]。目前，局部晚期膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后5年總生存率僅為10%～40%，并且大約1/3的術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。由于年齡和合并癥，幾乎50%的晚期膀胱癌患者無(wú)法選擇根治性手術(shù)治療。對(duì)于這類患者，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合放化療的三模治療已成為一種替代治療方案，該方案的5年總生存率為40%～50%，患者生活質(zhì)量明顯高于手術(shù)患者[3]。輔助放療是一種互補(bǔ)的輔助治療，縮小新輔助放療中的靶區(qū)范圍，可減少正常組織器官的損傷，提高治療的依從性，進(jìn)而提高臨床療效[4]。

膀胱是一個(gè)相對(duì)可移動(dòng)的目標(biāo)，其體積在很大程度上受到器官填充和變形的影響，因此，精確和適量的膀胱癌放射治療十分重要。雖然膀胱癌放射劑量的增加尚未發(fā)現(xiàn)能提高總生存率，但減少治療量已被證明能降低毒性反應(yīng)。隨著在線自適應(yīng)放療和質(zhì)子治療的使用，精準(zhǔn)的放療技術(shù)顯示出降低毒性和減少腸道輻射的潛力。本文將對(duì)影像引導(dǎo)放射治療（image-guided radiotherapy,IGRT）、近距離放射治療（brachytherapy, BT）、外束膀胱部分放射治療（external beam partial bladder radiation therapy, EBPBRT）、低分割放射治療（hypofractionated radiotherapy, HFRT）、在線適應(yīng)性放射治療（online adaptive radiotherapy, OART）、質(zhì)子束療法（proton beam therapy, PBT）等精準(zhǔn)放療技術(shù)在膀胱癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 IGRT

通過(guò)錐束計(jì)算機(jī)斷層掃描（cone beam computed tomography, CBCT）實(shí)現(xiàn)的IGRT，允許在放射治療時(shí)對(duì)腹部腫瘤進(jìn)行可視化操作，有助于確定腹部腫瘤的具體位置[5]。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）也可以實(shí)現(xiàn)IGRT，特別是使用多參數(shù)MRI，可以評(píng)估膀胱肌層的完整性，從而提高局部腫瘤分期的準(zhǔn)確性[6]。IGRT的主要工作流程組件包括CT生成離線參考計(jì)劃、獲取密度信息、在治療時(shí)獲取在線圖像，通過(guò)使用變形配準(zhǔn)或人工智能算法從初始規(guī)劃圖像中描繪出需要放射治療的目標(biāo)體積和處于危險(xiǎn)中的器官輪廓。IGRT對(duì)軟組織的建模會(huì)有更好的膀胱靶點(diǎn)覆蓋率，描繪出更小的腫瘤邊緣，減少了對(duì)周圍鄰近組織器官的放射劑量[7]。有試驗(yàn)表明為了減少放射劑量，可以使用IGRT并植入膀胱基準(zhǔn)標(biāo)志物來(lái)限制對(duì)腫瘤的照射，而不是整個(gè)膀胱的[8]。IGRT通過(guò)減少對(duì)周圍組織的放射劑量，提高了目標(biāo)腫瘤的覆蓋率。IGRT能夠根據(jù)放療當(dāng)天膀胱腫瘤的解剖位置，使得輸送到膀胱的放射劑量確定性增加，安全地減小計(jì)劃放射的體積。

2 BT

BT，即近距離輻射腫瘤，歐洲一些國(guó)家將BT單獨(dú)作為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的一種治療方式。近年來(lái)，通過(guò)與泌尿外科醫(yī)生合作，機(jī)器人輔助腹腔鏡植入技術(shù)改善了BT在膀胱癌中的應(yīng)用，改良后的BT療效高，毒性有限，能夠改善患者的生活質(zhì)量[9]。研究證實(shí)，在同等生存率（BT后的10年疾病特異性生存率67%vs膀胱癌根治術(shù)后的65%）的基礎(chǔ)上，在高度選擇的孤立性膀胱癌患者中，BT保膀胱治療被認(rèn)為是根治性膀胱切除術(shù)的合理替代方案，保膀胱率超過(guò)80%[10]。BT保留膀胱手術(shù)的適應(yīng)證包括：孤立性腫瘤，T1或T2，大?。? cm，能夠接受全身麻醉。腫瘤的位置并不影響提供BT的決定，機(jī)器人輔助植入技術(shù)的引入使位于三角區(qū)的病變更容易達(dá)到，而位于輸尿管口區(qū)的病變可以用BT導(dǎo)管植入，并結(jié)合輸尿管再植術(shù)置入，利用圖像引導(dǎo)技術(shù)進(jìn)行BT可以更好地靶向較小膀胱部分區(qū)域，同時(shí)減少了不良反應(yīng)，使用微創(chuàng)手術(shù)的近距離放射治療導(dǎo)管的應(yīng)用減少了圍手術(shù)期不良事件的數(shù)量，提高了治療質(zhì)量，縮短了住院時(shí)間[11]。

3 EBPBRT

傳統(tǒng)的放射治療計(jì)劃體積包括以整個(gè)膀胱作為臨床目標(biāo)體積（clinical target volume, CTV），并將1.5～2 cm的邊緣納入計(jì)劃目標(biāo)體積。EBPBRT是對(duì)部分膀胱進(jìn)行放射治療，其靶點(diǎn)描繪是至關(guān)重要的，借助膀胱鏡和影像檢查來(lái)確定腫瘤位置，使用植入的標(biāo)志物來(lái)幫助實(shí)時(shí)跟蹤膀胱腫瘤定位[12]。由于癌癥的放射治療技術(shù)持續(xù)更多地關(guān)注整個(gè)器官（如膀胱）的治療，而較少關(guān)注原發(fā)性癌癥的靶點(diǎn)定位，因此治療所需的放射劑量的大小一直存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)將全膀胱放射治療（whole bladder partial bladder radiotherapy, WBRT）作為對(duì)照組，與膀胱部分放射治療（partial bladder radiotherapy,PBRT）進(jìn)行比較，WBRT和PBRT的局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異，有7%的PBRT患者在照射體積之外生長(zhǎng)出新的腫瘤，但兩者在急性泌尿生殖系統(tǒng)或胃腸道毒性上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異[13]。一項(xiàng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究顯示，在隨訪2年時(shí)的PBRT和WBRT的局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異，但2年時(shí)總生存率分別為70%和48%，說(shuō)明PBRT能明顯延長(zhǎng)患者的預(yù)期壽命[14]。

4 HFRT

自1999年以來(lái)，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的推薦輻射劑量為60～66 Gy，分為2個(gè)組分次輻射。有研究試圖找出最佳的放療劑量和分組方法，其中EBRT為低分割放射治療，劑量為55 Gy，分20個(gè)部分輻射膀胱，通過(guò)圖像引導(dǎo)進(jìn)行放療，被視為淋巴結(jié)陰性晚期膀胱癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法[15]。Xiang等[16]認(rèn)為與常規(guī)分割放射治療（conventional fractionated radiation therapy, CFRT）相比，HFRT的臨床應(yīng)用明顯不足，HFRT過(guò)去主要用于年老體弱的患者，在很大程度上未得到充分利用。針對(duì)HFRT的非隨機(jī)試驗(yàn)研究顯示，與使用CFRT治療的歷史對(duì)照組相比，兩者在臨床反應(yīng)率、膀胱保存率和無(wú)進(jìn)展生存率上相似。與CFRT相比，HFRT的優(yōu)勢(shì)是其對(duì)膀胱癌的敏感性較高，縮短總治療時(shí)間，能更好地抑制腫瘤克隆增殖。Choudhury等[17]將HFRT與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用于晚期膀胱癌患者，報(bào)告了2年無(wú)進(jìn)展生存率、3年癌癥特異性生存率和3年總生存率分別為80%、82%和75%的結(jié)果，并且放療毒性是可以接受的。

5 OART

臨床研究表明，減少膀胱癌患者需要輻射的CTV可以降低周圍器官的毒性，而增加CTV的邊界會(huì)導(dǎo)致對(duì)大量正常組織的照射。整個(gè)膀胱外壁的輪廓被確定為CTV，男性患者的下邊界延伸至前列腺尿道1.5 cm處，女性患者的下邊緣延伸至尿道1 cm處。為了在不增加毒性的情況下增加劑量，必須準(zhǔn)確定義腫瘤區(qū)域，而OART在照射量和目標(biāo)覆蓋率方面具有優(yōu)勢(shì)，能準(zhǔn)確描繪出腫瘤的邊界。Foroudi等[7]研究發(fā)現(xiàn)在放療過(guò)程中，與簡(jiǎn)單使用皮膚標(biāo)記的設(shè)置相比，基于骨骼解剖的定位并不能提高治療質(zhì)量，而OART支持在圖像引導(dǎo)下進(jìn)行與軟組織匹配的放療，具有優(yōu)越的靶點(diǎn)覆蓋率，可以縮小靶向器官的運(yùn)動(dòng)邊緣，確保更好的目標(biāo)體積覆蓋以及更好的健康組織保留。?str?m等[18]發(fā)現(xiàn)與非適應(yīng)性放療相比，OART在CBCT引導(dǎo)性下，對(duì)膀胱癌的放療計(jì)劃進(jìn)行重新優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了所有腫瘤部分的全目標(biāo)覆蓋，并且治療量和劑量大幅減少，降低了胃腸道毒性。

6 PBT

膀胱癌的放射治療，包括使用X射線或質(zhì)子束將一定量的放射劑量輸送到膀胱或整個(gè)盆腔。PBT是一種使用加速質(zhì)子消融病變的治療方法，質(zhì)子束基于入射能量進(jìn)入特定深度后發(fā)射能量，然后迅速衰減，與X射線相比，射出劑量少，但能量更高。PBT治療基層浸潤(rùn)性膀胱癌的5年累計(jì)總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為82%和77%[19]。PBT可以向膀胱腫瘤提供更高的放射劑量，而不會(huì)增加對(duì)附近器官如小腸和結(jié)腸的劑量，并且可以在體內(nèi)特定深度停止，以在治療過(guò)程中向目標(biāo)施加最大輻射劑量。Gofrit等[20]發(fā)現(xiàn)高劑量PBT是控制膀胱腫瘤的合理方法，與其他研究中的標(biāo)準(zhǔn)劑量（60～70 Gy）相比，PBT給予更高的照射劑量（大于77.7 Gy）有助于提高晚期膀胱癌的臨床緩解率。

綜上所述，技術(shù)進(jìn)步促進(jìn)了膀胱癌患者特異性放射治療的發(fā)展，包括影像引導(dǎo)放射治療、外束膀胱部分放射治療、近距離放射治療、低分割放射治療、質(zhì)子束療法、在線適應(yīng)性放射治療等新型放療技術(shù)層出不窮。其中最具變革意義的是將膀胱腫瘤體積成像集成到工作流程中，使用CT和MRI來(lái)可視化腫瘤。腫瘤科和放療科醫(yī)師能夠在線確定腫瘤部分的真實(shí)解剖結(jié)構(gòu)，使膀胱放療計(jì)劃增加了確定性和穩(wěn)定性，使得計(jì)劃靶體積邊界的減小成為可能。隨著放射治療個(gè)體化研究的不斷深入，更加科學(xué)有效地保留膀胱的治療方式將逐步優(yōu)化，為晚期膀胱癌患者帶來(lái)新的希望。