胎肺成熟度評(píng)估方法研究進(jìn)展

朱素甜，孫立濤

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽蚌埠 233030；2.浙江省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310000

新生兒呼吸系統(tǒng)疾病被定義為新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）或新生兒短暫性呼吸急促，是與新生兒早產(chǎn)相關(guān)的發(fā)病和死亡的主要原因[1]。胎兒肺部發(fā)育包括胚胎期（3～6周）、假腺管期（6～16周）、小管期（16～28周）、囊形期（28～36周）和肺泡期（36周～出生）共5個(gè)階段[2]。小管期胎兒肺部發(fā)育的特征是血管生成增加及立方上皮分化為允許氣體交換的Ⅰ型和Ⅱ型肺泡細(xì)胞，并產(chǎn)生肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS），其功能是降低肺泡氣液界面的表面張力，防止肺泡塌陷。因PS的增加發(fā)生于妊娠后期，RDS與早產(chǎn)相關(guān)。目前，大多數(shù)早產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因仍是RDS[3]；此外，妊娠期糖尿病和子癇前期也是肺部發(fā)育不成熟的主要因素[4]。產(chǎn)前準(zhǔn)確評(píng)估胎兒肺成熟度對(duì)提高新生兒存活率至關(guān)重要[5]。

1 胎兒肺成熟度評(píng)估的常用方法

1.1 羊水穿刺

羊水穿刺生化檢測(cè)是目前評(píng)估胎兒肺成熟度的主要方法，其中板層小體計(jì)數(shù)用于確定胎兒肺成熟度，是一種簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)、有效預(yù)測(cè)新生兒RDS的方法。Visnjevac等[6]以板層小體計(jì)數(shù)≥42×103/μl為截點(diǎn)，證實(shí)其預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度的敏感度為82.4%，特異性為64.6%。羊水穿刺生化檢測(cè)雖然是評(píng)估胎兒肺成熟度的金標(biāo)準(zhǔn)，但其屬有創(chuàng)操作且并發(fā)癥較多，在臨床上并未被孕婦廣泛接受。

1.2 超聲技術(shù)

研究認(rèn)為，應(yīng)用超聲技術(shù)預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度是羊水穿刺生化檢測(cè)的無創(chuàng)替代方法。胎兒肺成熟度的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子是胎齡。研究認(rèn)為，胎兒雙頂徑>90mm、股骨長(zhǎng)>73mm及Ⅲ級(jí)胎盤成熟度綜合判斷胎兒肺成熟度的特異性為85%[7]。研究證實(shí)，肝肺回聲灰度比值可作為評(píng)價(jià)肺成熟度的指標(biāo)[8-10]。Kim等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RDS胎兒的肺動(dòng)脈多普勒流速曲線收縮期加速時(shí)間/射血時(shí)間比值較正常胎兒顯著提高，其比值升高與早產(chǎn)兒RDS的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)。近年來，研究者將三維技術(shù)應(yīng)用于胎兒肺成熟度評(píng)估中。上述方法在胎兒肺成熟度評(píng)估方面具有一定的價(jià)值，但其應(yīng)用較為局限，且易受到非正常器官和組織的影響。

1.3 磁共振成像

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有表征不同組織類型的化學(xué)和結(jié)構(gòu)組成的潛力，已嘗試使用不同序列的信號(hào)強(qiáng)度評(píng)估與生化成熟過程相關(guān)的發(fā)育變化。與超聲技術(shù)相比，MRI可利用更大視野、更好組織對(duì)比度提供胎兒多平面成像圖，其不會(huì)受到骨骼的影響。在妊娠中期或晚期對(duì)胎兒進(jìn)行MRI是安全的，MRI可用于胎兒肺發(fā)育不全、膈疝和肺腫塊等肺部異常的檢測(cè)。目前，MRI主要通過測(cè)定胎兒肺容量（fetal lung volume，F(xiàn)LV）或信號(hào)強(qiáng)度評(píng)估肺成熟度。Duncan等[12]應(yīng)用回波平面MRI技術(shù)獲得肺體積相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步評(píng)估胎兒肺部的發(fā)育情況，結(jié)果顯示回波平面MRI技術(shù)可對(duì)肺體積進(jìn)行無創(chuàng)評(píng)估，且不會(huì)受異常羊水量的影響。Schmid等[13]研究證實(shí)，在孕婦產(chǎn)前應(yīng)用皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)胎兒肺成熟后，其肺-肝信號(hào)強(qiáng)度比（lung liver signal intensity ratio，LLSIR）顯著增加，應(yīng)用非侵入性手段評(píng)估產(chǎn)前促肺成熟治療的有效性。Moshiri等[14]利用單次快速自旋回波MRI技術(shù)研究證實(shí)，胎兒LLSIR與胎兒胎齡具有顯著相關(guān)性。Oka等[15]研究證實(shí)，LLSIR<2.00時(shí)，胎兒更易發(fā)生RDS，其敏感度為100%、特異性為73%。

Ogawa等[16]研究顯示，胎齡和LLSIR僅在妊娠晚期顯著相關(guān)，F(xiàn)LV與孕前和孕晚期胎齡顯著相關(guān)，提示LLSIR和FLV可用于胎兒肺成熟度的評(píng)估，且其具有高度可重復(fù)性。因此，MRI是一種安全、非侵入性的可用于胎兒肺成熟度的評(píng)估方法；但因其價(jià)格昂貴，并未在臨床獲得廣泛應(yīng)用。

2 自動(dòng)定量超聲技術(shù)在胎兒肺成熟度評(píng)估中的應(yīng)用

近年來，人工智能可自動(dòng)從大樣本數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)并獲得優(yōu)良特征，在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，目前已應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像處理和分析全流程[17]。

2.1 自動(dòng)定量超聲技術(shù)的概念

胎兒肺成熟度定量分析（fetal lung maturity by quantitative analysis，QuantusFLM）技術(shù)以胎兒四腔心切面獲取圖像為基礎(chǔ)，手動(dòng)勾勒或自動(dòng)識(shí)別肺組織區(qū)域，經(jīng)計(jì)算機(jī)處理和圖像分析，獲得人肉眼無法辨別的紋理特征和小波特征，并將其轉(zhuǎn)化為數(shù)字分?jǐn)?shù)，從而預(yù)測(cè)臨床事件發(fā)生的概率[18]。

2.2 自動(dòng)定量超聲技術(shù)與胎兒肺成熟度評(píng)估

隨著孕周的不斷增加，胎兒的各器官逐漸發(fā)育成熟。研究表明，胎兒肺成熟度與孕周具有高度相關(guān)性。有研究者將胎齡作為深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練的基礎(chǔ)，模型訓(xùn)練分為2個(gè)階段：第一階段，深度模型學(xué)習(xí)人工手動(dòng)標(biāo)注感興趣區(qū)域肺的識(shí)別；第二階段，從胎兒肺區(qū)域超聲圖像判斷胎齡，間接評(píng)估胎兒肺成熟度，證實(shí)通過肺部紋理分析評(píng)估胎兒肺成熟度的可行性[19-20]。

Cobo等[21]就應(yīng)用新型自動(dòng)定量超聲技術(shù)對(duì)胎兒肺紋理分析的可行性和可重復(fù)性進(jìn)行評(píng)估，通過自動(dòng)定量超聲分析軟件對(duì)肺紋理進(jìn)行量化以提取圖像紋理特征，采用基于特征變換和回歸模型組成的標(biāo)準(zhǔn)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，發(fā)現(xiàn)其與孕周的相關(guān)性為0.97，且此相關(guān)性不受感興趣區(qū)域定位、超聲設(shè)備和換能器參數(shù)的影響。Bonet-Carne等[22]應(yīng)用900多幅胎肺圖像為訓(xùn)練集開發(fā)“QuantusFLM”軟件，由紋理特征提取器和分類器2個(gè)模塊組成，利用該軟件對(duì)144例分娩于28～39周的新生兒進(jìn)行盲法驗(yàn)證，結(jié)果顯示該軟件預(yù)測(cè)新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的敏感度為86.2%、特異性為87.0%。Palacio等[23]利用自動(dòng)定量超聲技術(shù)分析預(yù)測(cè)胎兒肺成熟度的性能，利用降維與機(jī)器學(xué)習(xí)模型選出一組與羊水穿刺測(cè)試結(jié)果密切相關(guān)的描述符，結(jié)果顯示其敏感度為95.1%、特異性為85.7%、準(zhǔn)確率為90.3%，效能與羊水穿刺檢測(cè)相當(dāng)。

研究人員應(yīng)用QuantusFLM在全球20個(gè)醫(yī)療中心開展前瞻性多中心研究，實(shí)驗(yàn)樣本為730例分娩于25～38+周的新生兒，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)RDS敏感度為74.3%、特異性為88.6%、準(zhǔn)確率為86.5%[24]。Ghorayeb等[25]應(yīng)用自動(dòng)定量超聲紋理分析方法對(duì)425例胎兒肺部圖像特征進(jìn)行鑒別，其預(yù)測(cè)胎齡的敏感度和特異性分別為87.9%和92.0%，表明胎兒肺組織自動(dòng)定量超聲紋理分析可區(qū)分早產(chǎn)胎肺和足月胎肺。Burgos-Artizzu等[26]設(shè)計(jì)一種新型算法，旨在改善QuantusFLM早期版本中所需的手動(dòng)勾勒描繪感興趣區(qū)，從而實(shí)現(xiàn)胎兒肺的自動(dòng)識(shí)別和分段。

2.3 自動(dòng)定量超聲技術(shù)與合并妊娠并發(fā)癥胎兒

相較于正常胎兒，合并妊娠并發(fā)癥高危孕產(chǎn)婦的胎兒肺發(fā)育成熟度會(huì)延遲兩周，且胎兒在出生后患呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，早期準(zhǔn)確評(píng)估上述胎兒肺成熟度具有重要臨床意義。López等[27]應(yīng)用無創(chuàng)的胎兒肺紋理定量超聲分析方法評(píng)估妊娠期糖尿病患者的胎兒肺成熟度，結(jié)果顯示妊娠期糖尿病患者的胎兒肺不成熟發(fā)生率明顯高于非妊娠期糖尿病患者組。

在當(dāng)前醫(yī)療背景下，人工智能與醫(yī)學(xué)研究結(jié)合評(píng)估胎兒肺成熟度的發(fā)展前景較為廣闊，已表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，且其準(zhǔn)確性可與羊水穿刺結(jié)果相媲美。Du等[28]應(yīng)用基于超聲的放射學(xué)技術(shù)，分析和比較不同胎齡的妊娠糖尿病、先兆子癇和正常妊娠的胎兒肺紋理，結(jié)果顯示其敏感度、特異性和準(zhǔn)確率分別為74.5%～91.3%、75.7%～88.4%和80.6%～86.4%，總體性能優(yōu)于胎齡預(yù)測(cè)模型。Zamarian等[29]利用QuantusFLM軟件對(duì)110例胎兒肺組織紋理進(jìn)行定量分析，以預(yù)測(cè)生長(zhǎng)受限胎兒肺成熟度，結(jié)果顯示其準(zhǔn)確度、敏感度、特異性、陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值依次為94.5%、96.2%、50.0%、98.1%和33.3%，表明QuantusFLM在確定肺成熟度方面具有良好的準(zhǔn)確性和可靠性。

3 小結(jié)與展望

胎兒肺成熟度的評(píng)估對(duì)新生兒的健康至關(guān)重要，目前超聲已成為產(chǎn)前診斷的主要方法，人工智能定量紋理分析可實(shí)現(xiàn)在早期進(jìn)行胎兒肺成熟的干預(yù)，以最大程度減少產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇給藥的風(fēng)險(xiǎn)，并幫助選擇最佳分娩時(shí)機(jī)，臨床應(yīng)用前景廣闊。