胰腺癌分子靶向治療藥物及靶點(diǎn)研究進(jìn)展

劉娟 田宏 初曉麗 關(guān)琦 郭曉鐘

1沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,沈陽 110030;2中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科,沈陽 110840

【提要】 作為惡性程度較高的消化道腫瘤之一,胰腺癌病情進(jìn)展快、生存率低、死亡率高,這種現(xiàn)狀與起病隱匿、治療手段局限等多種因素相關(guān)。胰腺癌的靶向治療是近年來研究的熱點(diǎn),而尋找一種有效且副作用小的靶向藥物對改善胰腺癌預(yù)后至關(guān)重要。本文將圍繞胰腺癌分子靶向治療藥物及靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀作一綜述。

胰腺癌是惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤,具有起病兇險、侵襲性強(qiáng)、病程短、進(jìn)展快、預(yù)后極差等特點(diǎn)。由于早期缺乏癥狀表現(xiàn)、腫瘤進(jìn)展迅速,現(xiàn)有治療手段對胰腺癌的療效有限。近幾十年來,分子靶向治療在胰腺癌患者亞組中顯示出效果[1]。盡管對許多靶向藥的研究未能證實(shí)其療效優(yōu)于化療,但仍有一些藥物或靶點(diǎn)有較好的應(yīng)用前景。本文就目前常見的胰腺癌靶向治療藥物及相關(guān)靶點(diǎn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑

PARP抑制劑是利用合成致死(synthetic lethality)的機(jī)制,即阻斷DNA修復(fù),利用細(xì)胞的同源重組缺陷阻斷DNA損傷修復(fù),促使癌細(xì)胞凋亡。而胰腺癌常見的BRAC基因突變增強(qiáng)了合成致死性的傾向。因此PARP抑制劑是第一類成功利用合成致死原理獲批應(yīng)用于臨床的抗癌藥物,主要包括奧拉帕利、維利帕尼、盧卡帕利、他拉唑帕利等。

美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會報道了一項(xiàng)基于隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期POLO臨床試驗(yàn)的結(jié)果,顯示奧拉帕利組的中位無進(jìn)展生存期明顯長于對照組(7.4個月比3.8個月,P=0.004)[2],因此奧拉帕利已被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)推薦作為有BRCA突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線靶向治療藥物[3]。另有研究報道,奧拉帕利用于有BRCA基因突變的晚期胰腺癌患者在含鉑一線化療后的維持治療,可顯著延長胰腺癌晚期患者的無進(jìn)展生存期[4]。與奧拉帕利相比,維利帕尼則對PARP抑制能力較低。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,吉西他濱和順鉑聯(lián)合維利帕尼組與不聯(lián)合維利帕尼組的疾病控制率相比為100%比78.3%(P=0.02),且聯(lián)合組不良反應(yīng)明顯增加[5]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明,盧卡帕利維持治療對BRCA1、BRCA2或PALB2基因突變的鉑敏感晚期胰腺癌患者是安全有效的[6]。在關(guān)于他拉唑帕利的一項(xiàng)劑量遞增的Ⅰ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),13例胰腺癌患者接受治療16周以上的臨床獲益率為31%,其中2例分別為BRCA2、PALB2突變的患者達(dá)到部分緩解[7]。

除此之外,目前有更多關(guān)于PARP抑制劑單獨(dú)使用或與不同藥物聯(lián)合使用治療晚期胰腺癌的研究正在進(jìn)行,相信這些結(jié)果將開啟晚期胰腺癌患者靶向治療的時代,給BRCA基因突變患者帶來新希望。

二、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制劑

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體,一旦與表皮生長因子結(jié)合,可以激活許多下游信號級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞分裂和增殖。EGFR家族在正常的組織發(fā)育和功能中發(fā)揮著重要的作用,但當(dāng)其過度表達(dá)、突變或活性失控時,可導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生。EGFR家族靶向藥物在治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌等多種癌癥中取得了顯著的效果。胰腺癌中EGFR基因高度保守,突變率低,但基因擴(kuò)增相對常見,EGFR的過度表達(dá)常發(fā)生在晚期胰腺癌中。臨床抗EGFR的有效藥物可分為兩類:一類是小酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)分子,其通過與EGFR中酪氨酸激酶的磷酸化位點(diǎn)競爭性結(jié)合,阻斷EGFR與ATP的相互作用,從而抑制酪氨酸磷酸化與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[8],主要包括阿法替尼、賽洛替尼、厄洛替尼等;另一類是EGFR胞外區(qū)單克隆抗體,可阻斷配體與受體的結(jié)合,包括曲妥珠單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗等。

阿法替尼聯(lián)合賽洛替尼用于KRAS基因突變的結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌患者,但Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示療效有限[9]。阿法替尼聯(lián)合吉西他濱用于Ⅱ期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,治療效果并不理想,且比吉西他濱單藥不良反應(yīng)更大[10]。在2022版胰腺癌診療指南中,對于不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者推薦吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療方案。尼妥珠單抗與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用于晚期胰腺癌的一線治療研究中,客觀緩解率為55.6%,中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.71個月(95%CI2.526～4.902)和9.29個月(95%CI5.499～13.072)[11]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明,在晚期胰腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗,患者總生存期(HR=1.04,P=0.60)、無進(jìn)展生存期(HR=1.06,P=0.36)、客觀緩解率(HR=0.99,P=0.96)均無明顯差異,相反,部分不良反應(yīng)甚至更高[12]。且由于癌細(xì)胞的異質(zhì)性和EGFR家族信號通路的復(fù)雜性,很多患者在使用上述藥物后會出現(xiàn)原發(fā)性或獲得性的耐藥,導(dǎo)致治療失敗。因此,如何克服EGFR家族靶向藥物的耐藥性,仍需開展更多的研究進(jìn)行探索。

三、KRAS抑制劑

KRAS是RAS家族中的小鼠肉瘤病毒癌基因,也是一種膜結(jié)合GTP酶,定位于人染色體12p12.1。KRAS基因突變在胰腺癌中最常見,超過90%的胰腺癌患者發(fā)生KRAS突變[13],其中最多見的是KRAS G12D、G12V和G12C等突變。在攜帶KRAS G12D突變的胰腺癌組織中,可見腫瘤細(xì)胞周圍血管重塑和淋巴管生成增加,可促進(jìn)腫瘤內(nèi)淋巴管浸潤和淋巴結(jié)擴(kuò)散[14],故多數(shù)胰腺癌患者在診斷時即發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。經(jīng)過30年的研究,第一個KRAS G12C抑制劑索托拉西布(AMG510)在2019年進(jìn)入臨床階段,首次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出初步的安全性、耐受性和抗腫瘤活性[15]。據(jù)報道,另一個強(qiáng)效和有特異性的KRAS G12C抑制劑阿達(dá)格拉西布(MRTX849),可能使65%的胰腺癌患者病灶明顯縮小[16];多線治療后的難治的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的小鼠模型中,經(jīng)過3個周期的MRTX849治療后,2例小鼠療效評價提示部分緩解,腫瘤縮小超過33%[17]。上述兩個藥物可使一小部分胰腺癌患者獲益,但迄今為止,針對胰腺癌KRAS主要突變即G12D和G12V突變的藥物仍未研發(fā)出。

四、血管內(nèi)皮生長因子(vscular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑

VEGF是一種具有高度生物活性的功能性糖蛋白,它可致腫瘤血管異常生長,阻礙抗腫瘤藥物有效輸送至腫瘤組織內(nèi),并可刺激血管生長因子的分泌。VEGF在不同的腫瘤組織中高表達(dá),其中VEGF R2在胰腺癌細(xì)胞中持續(xù)過度表達(dá),它的磷酸化作用被認(rèn)為是胰腺癌血管生成的主要驅(qū)動因素[18],故抑制這個過程是治療胰腺癌的主要機(jī)制之一。

Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合以卡培他濱為基礎(chǔ)的放療對于局部晚期胰腺癌患者是安全的,其無進(jìn)展生存期為8.6個月,相對危險度為26%[19-20]。有研究使用貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱和(或)順鉑治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者,發(fā)現(xiàn)也有一定療效[21]。另有一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑(GEMOX)治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期胰腺癌患者,中位總生存期為11.9個月,其中局部晚期胰腺癌患者中位總生存期為12.8個月,轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中位總生存期為10.2個月[22]。但由于該治療方案不良反應(yīng)顯著,故研究人員不建議對該方案進(jìn)行進(jìn)一步評估。雖然抑制VEGF途徑對胰腺癌患者有益,但有證據(jù)表明,抑制VEGF可導(dǎo)致血管生成信號被其他酪氨酸激酶信號級聯(lián)介導(dǎo),尤其是EGFR[23]。因此,有Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究同時使用吉西他濱、卡培他濱、厄洛替尼和貝伐珠單抗抑制VEGF和EGFR通路治療晚期胰腺癌患者,結(jié)果顯示中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為8.4個月和12.6個月,出現(xiàn)常見的3、4級不良反應(yīng),包括中性粒細(xì)胞減少(52%)、嗜睡(32%)、腹瀉(18%)、手足綜合征(18%)等,證明了藥物組合的可行性,不良反應(yīng)可控,并且在良好的體能狀態(tài)人群中顯示出令人鼓舞的療效[24-25]。另一項(xiàng)研究評估了貝伐珠單抗聯(lián)合西妥昔單抗和(或)吉西他濱治療晚期胰腺癌患者的療效和安全性,但結(jié)果未顯示出任何研究前景[26]。因此,通過同時靶向VEGF和EGFR治療胰腺癌的研究方案仍需要進(jìn)一步評估。

五、RAS-RAF-MEK-ERK信號抑制劑

RAS-RAF-MEK-ERK通路即有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路級聯(lián)反應(yīng),是一組信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶,與胰腺癌的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),尤其是含有RAS或B-RAF突變的MAPK通路[27]。該信號通路的核心靶點(diǎn)為MEK1、MEK2,由RAF激活MEK。MEK1、MEK2雖不像B-RAF及RAS突變那么普遍,但正是由于其位于突變率相對較高的RAS和B-RAF的下游位置,使其成為了一個理想的治療靶點(diǎn)。有研究報道,MEK抑制劑曲美替尼與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用可使人胰腺癌裸鼠原位移植瘤退化[28]。MEK抑制劑與組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)抑制劑MPToE028聯(lián)合應(yīng)用能使胰腺癌患者獲益,且療效超過KRAS抑制劑[29]。B-RAF突變在胰腺癌中罕見,突變率僅為2%～3%,但體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明B-RAF V600E能誘導(dǎo)胰腺腫瘤發(fā)生和形成。Hyman等[30]對1例B-RAF突變的胰腺癌患者使用維莫非尼治療,證明有效。此外,還有一些關(guān)于B-RAF突變的胰腺癌患者治療效果顯著的報道[31-32]。Guan等[33]報道的采用達(dá)拉非尼、曲美替尼聯(lián)合治療延長了1例胰腺導(dǎo)管腺癌患者的生存期。ERK抑制劑也對胰腺癌有效,有研究發(fā)現(xiàn),ERK抑制可能增強(qiáng)胰腺癌對自噬的依賴,認(rèn)為阻斷ERK和自噬過程的藥物抑制劑組合有望成為治療胰腺癌的高效方式[34]。但目前MEK、ERK抑制劑單藥或聯(lián)合化療在胰腺癌的作用還在探索中。

六、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)蛋白抑制劑

HER2是一種含有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白,HER2基因的致瘤作用機(jī)制是抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)增殖,增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性,促進(jìn)腫瘤血管生成和淋巴血管生成[35]。

部分胰腺癌患者HER2過度表達(dá)。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療胰腺癌患者的中位總生存期為6.9個月,與單一卡培他濱化療的中位總生存期(6個月)相似[36],曲妥珠單抗沒有明顯提高胰腺癌患者的生存率。但另一個近期的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和厄洛替尼對轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的疾病控制率、無進(jìn)展生存期和總生存期均有效[37]。

七、HDAC抑制劑

HDAC是一種組蛋白脫乙?；?可脫乙?；M蛋白并導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮和轉(zhuǎn)錄沉默,還可以表觀遺傳調(diào)控其他蛋白質(zhì)和底物從而影響它們的生物活性。HDAC抑制劑能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、自體吞噬、細(xì)胞凋亡和分化,故可用于抗癌[38]。

伏立諾他(vorinostat)是第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的HDAC抑制劑。對于胰腺癌,單獨(dú)使用HDAC抑制劑沒有顯示出任何療效,但在動物實(shí)驗(yàn)和一些臨床試驗(yàn)中,通過與其他治療手段聯(lián)用,HDAC抑制劑有不錯的表現(xiàn)[39-41]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)聯(lián)合使用伏立諾他、卡培他濱及放療(30 Gy/10次)治療非轉(zhuǎn)移性胰腺癌,結(jié)果顯示患者耐受性良好,中位總生存期為8.3個月[42]。雖然臨床試驗(yàn)顯示HDAC抑制劑對胰腺癌患者有效,但仍有許多不確定因素,如招募的患者數(shù)量及臨床試驗(yàn)少、目前尚缺乏三期臨床試驗(yàn)等。因此,HDAC抑制劑治療胰腺癌的方案仍然需要探討和改進(jìn)。

八、胰腺癌干細(xì)胞靶向治療

腫瘤干細(xì)胞參與腫瘤異質(zhì)性的維持和穩(wěn)定,這是腫瘤難以治愈和復(fù)發(fā)的根本原因[43]。胰腺癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物并不是某一種單獨(dú)存在,而是多種標(biāo)志物共表達(dá),包括c-met、CD44、ALDH1、CD133等,可作為潛在的分子治療靶點(diǎn)。有研究證實(shí)在胰腺癌干細(xì)胞中敲除c-met基因或抑制c-met活性,能減少腫瘤微環(huán)境的形成,抑制腫瘤生長移植,并減少腫瘤轉(zhuǎn)移[44];CD44在包括胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá),其變化在腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移中有著重要作用,因此CD44及其異構(gòu)體有助于胰腺癌的早期診斷,也是胰腺癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的標(biāo)志物[45];也有研究發(fā)現(xiàn)CD44能增加c-met的活性并抑制細(xì)胞生長的Hippo信號通路[46]。此外,ALDH1的陽性表達(dá)與胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的高致瘤性相關(guān)[47],CD133高表達(dá)與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及生存時間有關(guān)[48]。表達(dá)CD133的胰腺癌細(xì)胞具有高致瘤性、自我更新和多向分化的能力[49]。這些研究表明,胰腺癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物之間存在著復(fù)雜的關(guān)系,它們的相互作用可能會對胰腺癌干細(xì)胞靶向治療產(chǎn)生影響。目前正在研究或待研究的胰腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物,均有可能作為胰腺癌干細(xì)胞靶向治療的靶點(diǎn)。

九、其他可能的治療靶點(diǎn)

除了上述靶點(diǎn)外,還有很多待研究開發(fā)的靶點(diǎn)。例如,成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)在上皮癌的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中高表達(dá),可作為治療靶點(diǎn)。有研究顯示FAP抑制劑(fibroblast activation protein inhibitor,FAPI)在胰腺癌模型中顯示出腫瘤抑制作用,提示在FAP表達(dá)的胰腺癌患者中應(yīng)用FAPI放射配體療法的可能;為進(jìn)一步評估該想法的可行性,除了需要找到半衰期較短的最佳放射性核素,還需要與直接靶向腫瘤細(xì)胞的治療相結(jié)合[50]。ARID1A突變?yōu)榱硪环N癌癥常見突變基因,是染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF的亞單位。在胰腺癌中,ARID1A缺陷與低分化腫瘤相關(guān),是預(yù)后不良的指標(biāo)[51],其在胰腺癌中的作用及突變狀態(tài)作為靶向治療的靶點(diǎn)仍在研究中。自噬在癌癥的發(fā)展中起到重要作用,它限制了腫瘤細(xì)胞凋亡。胰腺癌有自噬能力增強(qiáng)和免疫逃逸的特點(diǎn),羥氯奎聯(lián)合化療能抑制自噬,但不能限制胰腺癌進(jìn)展。自噬受體SQSTM-1是一種多結(jié)構(gòu)域支架蛋白,在胰腺癌中通常過表達(dá),與腫瘤臨床分期及患者預(yù)后相關(guān)。故根據(jù)它的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)及多樣的活性限制其自噬,能促進(jìn)胰腺癌患者的有效免疫應(yīng)答,從而有可能成為一種有前景的治療手段。

綜上所述,雖然胰腺癌靶向治療的研究正在如火如荼開展中,但臨床實(shí)際應(yīng)用效果欠佳。常見的靶點(diǎn)研究進(jìn)展緩慢、新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)不足、基礎(chǔ)試驗(yàn)與臨床轉(zhuǎn)化不夠、相關(guān)藥物的不良反應(yīng)等問題仍待解決。過去幾年一些研究性治療已展現(xiàn)出可應(yīng)用的前景,提示了胰腺癌治療的研究方向,相信未來一定會研發(fā)出更多更適合胰腺癌的靶向治療藥物。

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