脾主肌肉在肝硬化肌肉減少癥中的中西醫(yī)內涵*

李圣圣 馬素平 肖 準

1.河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 (河南 鄭州, 450046) 2.河南中醫(yī)藥大學脾胃肝膽病科

肝硬化是指各種病因導致肝臟實質長期損傷、持續(xù)激活的炎癥反應以及傷口愈合反應。它是一個動態(tài)的過程,由慢性炎癥激活肝星狀細胞(HSC)轉化為肌成纖維細胞(MFs),導致細胞外基質(ECM)過度沉積、肝臟重構[1]。肌肉減少癥是指肌肉質量和功能減少的現(xiàn)象,分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,二者的最大區(qū)別在于患者是否存在基礎疾病,而肝硬化是肌肉減少癥最具代表性的基礎疾病之一[2]。肝硬化患者的能量代謝常處于高分解代謝狀態(tài),清晨禁食時,饑餓程度與健康人禁食2～3 d時相同,隔夜禁食后同樣會加速饑餓狀態(tài)[3,4]。同時,肝硬化患者的合成功能有所降低,有研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者體內血清支鏈氨基酸(BCAA)濃度降低,而BCAA在促進肌肉生長方面發(fā)揮重要作用[5]。所以,肝硬化合并肌肉減少癥的發(fā)生可能是因為缺乏BCAA,難以合成用來增加肌肉質量的蛋白質[6]。一項納入了22項研究、涉及全球范圍共6 965名肝硬化患者的Meta分析表明,肝硬化患者中肌肉減少癥的總體患病率為 37.5%,其1年、3年和5年累積生存率分別為76.6%、64.3%和45.3%,而沒有肌肉減少癥的患者分別為93.4%、82.0%和74.2%,可見合并肌肉減少癥的肝硬化患者明顯預后不良[7]。

中醫(yī)并沒有肝硬化的病名,根據其臨床表現(xiàn)歸屬于“脅痛”“積聚”范疇。肝為剛臟,五行屬木,性喜條達,主藏血而體陰,主疏泄而用陽。若因情志不舒,飲食不節(jié),久病耗傷,勞倦過度,或外感濕熱等病因,累及于肝膽,導致氣滯、血瘀、濕熱蘊結,久而成疾。在肝硬化的形成過程中,正虛為其內在條件,而除了肝虛外,脾虛也為正虛的基礎病機[8]。隨著病程進展,出現(xiàn)肌肉萎縮等癥狀,與肌肉減少癥相符,提示了肝硬化肌肉減少癥可能是基于脾主肌肉的脾臟功能虛衰的進展與表現(xiàn)。

1 肝脾兩臟聯(lián)系的中西醫(yī)理論基礎

肝脾兩臟在生理方面的聯(lián)系主要表現(xiàn)在疏泄與運化的相互為用、藏血與統(tǒng)血的相互協(xié)調。脾運化胃中所納之水谷并將其轉化為精微物質,化生氣血。脾氣健,氣血生化有源,肝體得以濡養(yǎng),有利于疏泄功能的正常,而不至于疏泄太過而化火化風;肝主疏泄,排泄膽汁于小腸,促進飲食的消化吸收及對精微的吸收和輸布功能,則有利于脾主運化功能的發(fā)揮。正如張錫純所云:“蓋肝之系下連氣海,兼有相火寄生其中……為其寄生相火也,可借火生土,脾胃之飲食更賴之熟腐。肝脾者相助為理之臟也”。又肝與脾同居中焦,肝為調節(jié)全身氣機之中樞,脾胃則為氣機升降之樞紐。肝氣疏泄正常,則中焦氣機升降得宜。肝脾兩臟在病理方面相互影響?！端貑枴の暹\行大論》云:“氣有余,則制己所勝而侮所不勝;其不及,則己所不勝,侮而乘之,己所勝,輕而侮之”。肝屬木,脾屬土,在五行關系中存在木克土的關系。正常的“木克土”是維持機體平衡的重要環(huán)節(jié),但木太過或土不及,這種平衡就會遭到破壞,導致“木乘土”。《難經·七十七難》云:“所謂治未病者,見肝之病,則知肝當傳之于脾,故先實脾氣,無令得受肝之邪”,而張仲景在此基礎上提出:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”。

在現(xiàn)代醫(yī)學中,肝脾之間生理關系可從多個方面體現(xiàn)。①血液循環(huán)系統(tǒng):肝臟具有雙重血液供應,來自胃脾以及腸道的靜脈血,都會匯集到門靜脈之后,再由肝靜脈回流入心。②免疫系統(tǒng):由于肝臟和脾臟通過門靜脈系統(tǒng)緊密相連,因此脾臟可通過細胞遷移或通過門靜脈血流分泌脾溶性因子對肝臟免疫微環(huán)境產生影響[9,10]。③消化系統(tǒng):胃、腸道、肝臟、相互配合,發(fā)揮著類似脾主運化的功能。食物經過胃酸初步消化后變?yōu)槭趁?在腸道中經過各種消化酶的作用下轉化成小分子的營養(yǎng)物質,通過胃腸道靜脈匯總至肝門靜脈[11]。在肝硬化階段,門靜脈高壓可造成腸系膜上靜脈、胃靜脈以及脾靜脈回流不暢,器官充血水腫,進一步影響消化功能,患者臨床也多表現(xiàn)出惡心、噯氣、乏力肢困、食欲不振、脘腹脹滿、大便稀溏等脾虛表現(xiàn),這可能是肝病傳脾的生物學機制。此外,腸道吸收營養(yǎng)物質通過腸系膜上靜脈富集至門靜脈入肝,類似“脾主升清”功能。脾虛導致的腸道內環(huán)境紊亂,病理性代謝產物蓄積,亦可隨之進入肝臟,損害肝臟功能[12]。

2 “脾主肌肉”的中西醫(yī)理論基礎

《素問·痿論》云:“脾主身之肌肉”。即脾氣健,氣血生化有源,才可輸布水谷精微至全身,以發(fā)揮濡養(yǎng)作用,若脾臟有病,則肌肉萎縮不用?！端貑枴ぬ庩柮髡摗酚涊d:“脾病……筋骨肌肉皆無氣以生,故不用焉”,《太平圣惠方》 也有類似記載:“脾胃者,水谷之精,化為氣血,……潤養(yǎng)身形,榮于肌肉也”?！端貑栮柮髅}解》亦云:“四肢者,諸陽之本也,陽盛則四肢實,實則能登高也?！逼⒅魃?清陽實四肢,故脾氣健,四肢的陽氣充足,肌肉功能得以正常發(fā)揮。由此可見,脾與肌肉之間的關系密不可分,脾虛在肌肉減少癥的形成發(fā)展中起到了重要的作用。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》曾云 : “脾胃俱旺,則能食而肥; 脾胃俱虛,則不能食而瘦,…… 脾虛則肌肉削……”。當脾之氣血陰陽虧損,不能供給肌肉充足營養(yǎng)時,就會造成肌肉的病變。

現(xiàn)代醫(yī)學認為,蛋白質是維持肌肉質量的基礎[13]。攝取入胃的蛋白質在胃蛋白酶、胰蛋白酶等各種消化酶的作用下分解,之后經過腸壁的小腸細胞運輸,進入肝門靜脈循環(huán)進肝[14],經過肝臟的進一步代謝合成肌肉所需的蛋白質,說明肝臟、胰腺,小腸等臟器的消化功能與肌肉的充實與否密切相關,這可能是脾主肌肉的生物學機制。

3 脾虛的生物學機制及其與肝硬化肌肉減少癥之間的關系

骨骼肌占健康人體重量的30%～40%,不僅在人體自主運動中起著關鍵作用,同時還具有代謝和內分泌等功能[15]。能量代謝異常、蛋白質的合成與分解失衡、腸道菌群紊亂等因素均可導致患者出現(xiàn)肌力衰退、肌量減少等肌肉減少癥表現(xiàn)[16],并有研究發(fā)現(xiàn),慢性肝病與肌肉減少癥具有相關性,脾虛證型為肌肉減少癥的獨立危險因素[17]。

3.1 脾虛與能量代謝 肝臟是重要的能量代謝場所,肝硬化屬于持續(xù)低程度炎癥狀態(tài),常影響糖酵解、谷氨酰胺分解以及脂肪合成等能量代謝過程。在肝實質細胞、抗炎細胞表型的轉化過程中,合成代謝常低表達,而在HSC、促炎細胞表型的轉化過程中,合成代謝則高表達[18]。同時,患者不僅肝實質細胞合成代謝功能減退,又多存在攝入不足,這加速了肝硬化病人肌肉減少癥的發(fā)生[19]。

肝硬化核心病機為正虛血瘀,“正虛”主要體現(xiàn)在肝實質細胞的損傷。張琴等[20]通過肝硬化患者中醫(yī)證候與生物學指標相關研究發(fā)現(xiàn),肝硬化時肝臟合成血清載脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)減少,其含量與肝細胞損傷程度呈正相關,肝臟也是獨特的免疫器官,通過免疫耐受特性維持免疫防御功能[21]。正常狀態(tài)下,肝臟維持抗炎-促炎平衡穩(wěn)態(tài),而抗炎水平的降低可能與脾虛有關。有研究發(fā)現(xiàn),在脾虛證的動物模型中可觀測到抗炎細胞如T淋巴細胞、B淋巴細胞增殖率明顯降低[22]。因此,脾虛作為正虛的基礎病機,可能與肝實質細胞及抗炎細胞功能喪失、合成代謝功能不足有關。此外,HSC活化、合成代謝增加是導致纖維結締組織過度沉積的直接因素,在“血瘀”病機中發(fā)揮了重要作用[23]。而促炎細胞已在多種疾病中被證明與痰濕有關。因此,HSC及促炎細胞的合成代謝增加、表型轉化與增殖與血瘀、痰濕等有關[24,25]。徐列明教授[26]指出,脾虛既是肝硬化的病因之一,又是該病造成的后果,而血瘀則貫穿整個肝硬化過程中,即脾虛生痰濕,氣機阻滯,氣不行血導致血瘀,而血瘀又加重脾虛。

此外,脾虛亦涉及腸道組織能量代謝障礙。脾主運化,是后天之本,脾的運輸、轉輸功能稱為“運”,而將水谷精微轉化為精、氣、血、津、液的過程稱為“化”。肝硬化患者長期臥床,脾臟得不到四肢肌肉運動的反饋,可導致其運化功能減弱,這也體現(xiàn)為腸道功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn),當脾主運化功能失常,就會使得胃腸道消化液分泌水平和活性的降低,并影響體內能量代謝[27]。而趙思達等[28]發(fā)現(xiàn)補中益氣湯通過發(fā)揮健脾的作用可以改善大鼠線粒體相關指標如呼吸鏈酶復合物Ⅰ、Ⅳ與Na+-K+-ATP酶等,從而修復能量代謝障礙。

3.2 脾虛與蛋白質的合成與分解 在骨骼肌中,當?shù)鞍踪|的降解超過合成時,就會出現(xiàn)肌肉萎縮。肌肉蛋白質的合成與胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)密切相關,IGF-1受體(IGF-1R)磷酸化細胞內銜接的蛋白胰島素受體底物-1(IRS-1),后者募集磷酸肌醇3激酶(PI3K),然后進行蛋白激酶B(Akt)的磷酸化,之后,Akt通過調節(jié)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體兩種途徑來抑制蛋白質合成[29-31]。這種作用是由轉錄因子FoxO介導的,它包括三種亞型:FoxO1、FoxO3和FoxO4。Akt磷酸化FoxO,促進其從細胞核輸出到細胞內。FoxO成員的易位和轉錄活性促進肌肉萎縮盒F基因(MAFbx/Atrogin-1)和肌肉環(huán)狀指基因1(MuRF1)的表達以導致肌肉萎縮,同時,肌肉生長抑制素也可以通過AKT/FOXOs通路對骨骼肌發(fā)揮負調節(jié)作用[32]。此外,一些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)促進轉錄因子核因子κB(NF-κB)的活化,從而導致MuRF1、Atrogin-1的轉錄激活和蛋白質降解增強[33]。正常情況下,消化道吸收的氨基酸經過血液運輸?shù)礁闻K,在肝臟進行一系列生化反應合成蛋白質,然后再進入血液循環(huán),供全身各個器官組織使用。肝硬化狀態(tài)下,患者肌肉生長抑制素水平增高,這導致上述的自噬途徑和蛋白水解的泛素-蛋白酶體途徑均增加,從而導致了肌肉減少癥的發(fā)生與發(fā)展[34]。中醫(yī)認為,蛋白質屬于“精”或“精微物質”范疇,來源于水谷,由后天之本脾所化生,經心肺作用輸布經絡,營運周身,是維持人體生命活動的基本物質。當肝硬化階段,肝病傳脾,脾氣虛衰,就會出現(xiàn)胃腸功能失調,胃腸激素水平下降,從而影響蛋白質的消化與吸收[35]。近些年研究發(fā)現(xiàn),通過健脾可調控PI3K/Akt/mTOR信號通路,抑制蛋白降解基因的表達,增加蛋白合成基因的表達[36]。

3.3 脾虛與腸道菌群紊亂 腸道微生物的代謝物已被證明可作為骨骼肌的營養(yǎng)物質或代謝調節(jié)劑[37]。其中,短鏈脂肪酸的作用尤為突出。短鏈脂肪酸包括有機酸,如丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽。丁酸鹽可通過抗炎等作用來預防骨骼肌的質量丟失,并抑制肌肉蛋白的分解代謝[38];而乙酸可以酸化腸道環(huán)境,抑制產氨細菌生長,降低血氨濃度,從而抑制肌減少[39]。許維丹等[40]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾法可以通過調節(jié)肝硬化患者腸道菌群,從而降低血氨及內毒素水平。肝硬化患者腸道菌群失調總以正虛為本,尤以脾虛為關鍵[41]?！捌⒅鬟\化”的功能不僅涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學消化系統(tǒng)的功能,也包括穩(wěn)態(tài)下的復雜人體微生物群。有研究表明,腸道菌群所產生的一些代謝產物如短鏈脂肪酸及其間接刺激產生的胃腸激素可以促進胃腸動力,故腸道菌群的穩(wěn)定與脾主運化的功能密不可分[42]。脾虛失于運化,則會影響消化吸收,出現(xiàn)腹脹、腹瀉等癥狀,故脾虛證是反映人體胃腸生理機能異常的綜合征。

5 結語

肝硬化肌肉減少癥是慢性肝病患者面臨的重要健康問題之一。越來越多的學者發(fā)現(xiàn)肌肉質量和功能的保持是改善生活質量的關鍵因素,故提高對肝硬化肌肉減少癥發(fā)病機制的認識對于標準化診斷和治療至關重要。但目前臨床上肌肉減少癥的治療以營養(yǎng)、運動等干預為主,缺少針對性藥物。本文基于脾主運化的功能,探討了“脾主肌肉”理論在肝硬化肌肉減少癥中的中西醫(yī)內涵。肝硬化肌肉減少癥的治療可以在西醫(yī)治療的基礎上,充分發(fā)揮中醫(yī)藥的作用,以健脾為核心治法,或將通過改善能量代謝、調節(jié)蛋白質合成與代謝、防止腸道菌群紊亂等方面發(fā)揮療效。