髖關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)技術(shù)臨床應(yīng)用的策略

杜大江 鄭凱文 張長(zhǎng)青

一、髖關(guān)節(jié)軟骨損傷成因及影響

關(guān)節(jié)軟骨是關(guān)節(jié)表面上的透明軟骨組織，具有超低摩擦系數(shù)并可以分散關(guān)節(jié)負(fù)荷。由于多種原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)軟骨受損，可引起關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能障礙。導(dǎo)致股骨頭骨軟骨損傷的致病因素包括多種情況，如機(jī)械性損傷，包括造成股骨頭軟骨急性暴力損傷或長(zhǎng)時(shí)間高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)所致的慢性損傷。其次，風(fēng)濕性疾病如強(qiáng)直性脊柱炎等會(huì)導(dǎo)致股骨頭病理性骨軟骨損傷。此外，股骨頭壞死也是導(dǎo)致股骨頭軟骨損傷的一種重要因素。如果這些股骨頭軟骨損傷不得到及時(shí)治療，關(guān)節(jié)間隙將逐漸變窄，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展［1］，給患者造成嚴(yán)重的殘疾，并帶來(lái)巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)部沒(méi)有血管、神經(jīng)和淋巴組織，其自我修復(fù)和再生能力非常有限。因此，對(duì)于軟骨損傷的治療非常具有挑戰(zhàn)性和復(fù)雜性，特別是對(duì)于負(fù)重關(guān)節(jié)如髖關(guān)節(jié)的損傷更是如此。

髖關(guān)節(jié)是主要的負(fù)重關(guān)節(jié)。當(dāng)股骨頭的關(guān)節(jié)面受損時(shí)，患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)間隙狹窄或僵硬，從而嚴(yán)重影響日常生活和身體活動(dòng)的質(zhì)量。髖部軟骨損傷的患者通常有髖部卡頓或絞索病史，并表現(xiàn)為腹股溝區(qū)疼痛，偶爾會(huì)放射至臀部或大腿［2］。其他病變（例如盂唇撕裂）也可能出現(xiàn)類似的癥狀。體格檢查應(yīng)徹底，重點(diǎn)關(guān)注關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)外疼痛的原因。X 線平片可用于檢測(cè)關(guān)節(jié)間隙狹窄，但不能準(zhǔn)確判斷局灶性軟骨缺損，可以選擇MRI 評(píng)估髖關(guān)節(jié)軟骨損傷情況，三維重建CT 對(duì)于評(píng)估軟骨髖關(guān)節(jié)軟骨損傷的范圍和深度也非常重要。

二、髖關(guān)節(jié)軟骨損傷現(xiàn)有修復(fù)技術(shù)及其局限性

非手術(shù)緩解疼痛的方法是姑息性的，因未解決根本問(wèn)題。髖部廣泛骨軟骨損傷的非修復(fù)性手術(shù)選擇包括旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。轉(zhuǎn)子間旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)是一種將受損軟骨表面旋轉(zhuǎn)遠(yuǎn)離負(fù)重區(qū)域的手術(shù)策略。然而，這往往只能實(shí)現(xiàn)狹窄的有限旋轉(zhuǎn)角度，并且股骨頭的血液供應(yīng)可能會(huì)進(jìn)一步中斷，股骨結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致后續(xù)難以匹配髖關(guān)節(jié)置換假體。全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是一種更徹底的選擇，其中包括切除整個(gè)相關(guān)股骨頭。然而，人工假體的使用壽命有限，導(dǎo)致年輕患者一旦選擇髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，就會(huì)面臨重復(fù)翻修的問(wèn)題。因此，特別是對(duì)于年輕患者，應(yīng)首先嘗試保髖治療，重建受損的關(guān)節(jié)軟骨表面。由于目前缺乏公認(rèn)的有效修復(fù)治療手段，如何修復(fù)髖關(guān)節(jié)軟骨損傷一直是骨科領(lǐng)域面臨的重大難題之一。

目前，髖關(guān)節(jié)骨軟骨損傷的修復(fù)手術(shù)技術(shù)包括微骨折術(shù)、同種異體骨軟骨移植物和自體骨軟骨移植物以及自體軟骨細(xì)胞植入［1］。這些方法經(jīng)常用于膝關(guān)節(jié)，并取得了良好的結(jié)果，但用于髖關(guān)節(jié)的證據(jù)仍然有限，并且這些方法都沒(méi)有被認(rèn)為是治療骨軟骨缺損的最佳臨床手術(shù)技術(shù)。

1. 微骨折術(shù)：其作為一種骨髓刺激的多點(diǎn)鉆孔技術(shù)，在膝關(guān)節(jié)手術(shù)中已得到廣泛應(yīng)用。這種方法用纖維軟骨組織重新修復(fù)軟骨缺損。在類似適應(yīng)證和技術(shù)的基礎(chǔ)上，其應(yīng)用已擴(kuò)展到髖部，且大多通過(guò)髖關(guān)節(jié)鏡進(jìn)行?；谙リP(guān)節(jié)手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，微骨折術(shù)適用于局灶性病變（尺寸< 2 cm）。當(dāng)通過(guò)關(guān)節(jié)鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變時(shí)，使用環(huán)形刮匙將與骨床分離的不穩(wěn)定軟骨清創(chuàng)至正常軟骨邊緣。然后使用微骨折錐在軟骨下骨上垂直打多個(gè)孔（深度3～4 mm，間隔 2～3 mm）。含有間充質(zhì)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的骨髓血從孔中流出，以幫助用纖維軟骨填充軟骨缺損部位。纖維軟骨在組織學(xué)上與透明軟骨有很大不同，并且機(jī)械性能較弱，因此其在大面積廣泛軟骨缺損中的應(yīng)用受到限制，特別是當(dāng)軟骨下骨也受累時(shí)。

2. 自體骨軟骨移植：也稱為鑲嵌成形術(shù)。該手術(shù)使用從膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)非承重部位采集的多個(gè)自體圓柱形骨軟骨移植物來(lái)重建大面積的骨軟骨缺損。由于骨軟骨移植物含有具有原始界面和軟骨下骨結(jié)構(gòu)的透明軟骨，因此這種方法可能構(gòu)成修復(fù)廣泛骨軟骨缺損的可靠策略。根據(jù)膝關(guān)節(jié)治療的證據(jù)，推薦的適應(yīng)證是患者年齡< 45 歲且骨軟骨缺損 < 3 cm2［3］。馬賽克成形術(shù)已用于髖關(guān)節(jié)治療股骨頭骨軟骨缺損，但臨床結(jié)果各不相同，迄今為止僅限于病例報(bào)告或病例系列。作為膝關(guān)節(jié)修復(fù)的傳統(tǒng)方法，從膝關(guān)節(jié)非負(fù)重區(qū)采集圓柱形骨軟骨移植物，移植到股骨頭骨軟骨病灶處［4］。但是，由于股骨頭與膝關(guān)節(jié)的曲率差異較大，膝關(guān)節(jié)移植的移植物輪廓難以與股骨頭周圍軟骨匹配，來(lái)自股骨頭非承重區(qū)域的骨軟骨移植物已用于修復(fù)股骨頭的骨軟骨缺損［5］。然而，當(dāng)修復(fù)較大的骨軟骨缺損時(shí)，股骨頭非承重區(qū)域的骨軟骨采集可能會(huì)進(jìn)一步損害關(guān)節(jié)面和血液供應(yīng)受損股骨頭的修復(fù)。由于供體部位位于股骨頭的下部，因此可用于移植物收獲的部分非常有限。

3. 同種異體骨軟骨移植（fresh osteochondral allograft，OCA）：該方法是考慮到自體移植的供體部位發(fā)病率情況下，大面積修復(fù)骨軟骨缺損的另一種選擇。新鮮的骨軟骨同種異體移植物含有存活的軟骨細(xì)胞、透明軟骨基質(zhì)和完整的軟骨下骨。冷凍保存的同種異體骨軟骨移植物可以移植并壓裝到覆蓋大面積的骨軟骨缺損中。使用這種方法可以快速獲得具有良好機(jī)械和組織學(xué)特性的關(guān)節(jié)表面。OCA 的缺點(diǎn)包括使用要求較高的技術(shù)和步驟，以及需要及時(shí)和新鮮供體組織的可持續(xù)供應(yīng)。此外，同種異體移植還存在免疫排斥和潛在疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

4. 自體軟骨細(xì)胞植入（autologous chondrocyte implantation，ACI）：該技術(shù)已被開(kāi)發(fā)用于治療膝關(guān)節(jié)軟骨缺損，臨床結(jié)果顯示其有望治療較大區(qū)域的全層軟骨病變。ACI過(guò)程通常包括兩個(gè)階段。在第一階段，通常通過(guò)微創(chuàng)方法從膝關(guān)節(jié)的非承重區(qū)域采集少量關(guān)節(jié)軟骨組織。然后將組織（含有活軟骨細(xì)胞）進(jìn)行離體細(xì)胞擴(kuò)增。在第二階段，將體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞植入骨軟骨缺損并用補(bǔ)片（例如骨膜）覆蓋。然而，ACI技術(shù)的局限在于非負(fù)重區(qū)關(guān)節(jié)軟骨是軟骨組織工程最常見(jiàn)的細(xì)胞來(lái)源，即使采用關(guān)節(jié)鏡等微創(chuàng)手段采取，也將不可避免地在健康供區(qū)關(guān)節(jié)面造成新的軟骨損傷，增加繼發(fā)創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)。其他的不利因素還包括：關(guān)節(jié)鏡活檢可獲得的供體軟骨組織量少，同時(shí)其擴(kuò)增能力有限，導(dǎo)致可獲得用于組織工程的軟骨細(xì)胞數(shù)量少；軟骨細(xì)胞通過(guò)二維培養(yǎng)，可能會(huì)失去其成軟骨表型并分化成其他細(xì)胞類型；軟骨再生能力個(gè)體差異大，經(jīng)常難以滿足治療需求［1］。

三、肋軟骨來(lái)源移植技術(shù)及應(yīng)用前景

由于目前髖關(guān)節(jié)軟骨損傷的缺乏公認(rèn)有效的修復(fù)手段，現(xiàn)有技術(shù)均存在一定的局限性。近年來(lái)，肋軟骨移植技術(shù)作為透明軟骨移植供體來(lái)源備受關(guān)注。在臨床實(shí)踐中，自體肋軟骨移植已被應(yīng)用于鼻整形、喉氣管重建、上肢關(guān)節(jié)修復(fù)、小耳畸形、聲門狹窄等的治療［6］。雖然第五至第十肋軟骨可以作為移植物供體，但第六至第八肋軟骨因其軟骨含量豐富、足夠的長(zhǎng)度和厚度以及手術(shù)切取難度低而被優(yōu)先考慮［7］。現(xiàn)有的肋軟骨采集方法快速、安全，幾乎沒(méi)有供區(qū)并發(fā)癥［8］。與其他來(lái)源相比，肋軟骨細(xì)胞具有一定的優(yōu)勢(shì)：（1）與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞相比，肋軟骨細(xì)胞的采取極為微創(chuàng)，不會(huì)造成任何新的關(guān)節(jié)軟骨損傷，避免了傳統(tǒng)方法細(xì)胞供區(qū)疼痛等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；（2）傳統(tǒng)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可采取量有限，難以滿足自體軟骨細(xì)胞移植所需的細(xì)胞量，而肋軟骨組織及軟骨細(xì)胞來(lái)源充足，完全可以解決細(xì)胞量不足的問(wèn)題，使這一技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化和進(jìn)一步推廣成為現(xiàn)實(shí)；（3）肋軟骨細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相比，細(xì)胞的軟骨表型和成軟骨活性更穩(wěn)定，產(chǎn)生軟骨相關(guān)基質(zhì)能力更強(qiáng)，而且在移植后脫分化風(fēng)險(xiǎn)更小，或?yàn)楦煽康能浌切迯?fù)細(xì)胞來(lái)源［9］。但肋軟骨顯示出普遍的骨化趨勢(shì)。鈣化一般發(fā)生在青春期結(jié)束時(shí)，并隨著年齡的增長(zhǎng)而增加［10］。此外，肋軟骨鈣化呈現(xiàn)性別二型性，男性骨膜下骨化沉積模式，女性有中央型鈣化傾向［11］。鈣化還影響肋軟骨的力學(xué)性能，如鈣化的肋軟骨在拉伸和壓縮時(shí)硬度分別增加30.06%和126.31%［12］。因此，對(duì)于需要肋軟骨移植手術(shù)治療的關(guān)節(jié)軟骨損傷的患者，需要通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)評(píng)估鈣化分布和最佳可采集肋軟骨區(qū)域。

臨床前動(dòng)物模型對(duì)于揭示肋軟骨移植的細(xì)胞機(jī)制以及組織學(xué)和形態(tài)學(xué)結(jié)果至關(guān)重要。有研究將肋骨軟骨塞移植到兔模型的膝關(guān)節(jié)全層缺損處，初步證實(shí)了移植的肋軟骨移植物能夠與骨床部位融合，在移植48周后的組織學(xué)檢查證實(shí)了軟骨細(xì)胞仍保持活性，移植肋骨中軟骨細(xì)胞的總體外觀與宿主軟骨相似，Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖的表達(dá)與正常關(guān)節(jié)軟骨一致［13］。另有研究嘗試了用單根肋軟骨修復(fù)較大的骨軟骨缺損，即用來(lái)自一根肋軟骨的多段肋軟骨，用馬賽克拼接的方式成功修復(fù)較大的關(guān)節(jié)骨軟骨缺損。組織學(xué)結(jié)果顯示，多片肋軟骨移植物之間的間隙被纖維組織填充，移植軟骨和宿主骨之間的間隙形成可靠的骨軟骨界面［14］。上述實(shí)驗(yàn)為肋軟骨移植修復(fù)髖關(guān)節(jié)骨軟骨損傷的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

肋軟骨已成為ACI 軟骨細(xì)胞的潛在供體部位。自體肋軟骨細(xì)胞移植修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的優(yōu)勢(shì)在于其比關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞密度更高，體外再分化潛能更強(qiáng)，具有更好的生成透明樣軟骨組織的能力［15］。另有研究提取肋軟骨細(xì)胞后體外誘導(dǎo)形成軟骨顆粒修復(fù)膝關(guān)節(jié)缺損并隨訪5 年，發(fā)現(xiàn)在24 周和48 周時(shí)，肋軟骨細(xì)胞修復(fù)組的MOCART 評(píng)分明顯優(yōu)于微骨折組。在48 周時(shí)發(fā)現(xiàn)肋軟骨細(xì)胞修復(fù)組患者與膝關(guān)節(jié)相關(guān)的Lysholm 評(píng)分、KOOS 評(píng)分、功能和生活質(zhì)量明顯優(yōu)于微骨折組患者。此外，磁共振圖像顯示，修復(fù)組織與周圍正常軟骨組織具有良好的結(jié)構(gòu)整合。基于肋軟骨細(xì)胞的體外再分化和移植修復(fù)方法在大多數(shù)膝關(guān)節(jié)缺損患者中顯示出療效。這種方法產(chǎn)生了5 年的良好臨床效果，并且可以保持長(zhǎng)期的穩(wěn)定性，肯定了其在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)方面的潛力［16］。然而，肋軟骨細(xì)胞ACI 方法治療髖關(guān)節(jié)軟骨缺損尚缺乏臨床研究。

肋軟骨骨軟骨結(jié)合部移植已經(jīng)被應(yīng)用于顳下頜關(guān)節(jié)、手指、腕部和肘部等小關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)與重建，但由于肋軟骨的骨軟骨結(jié)合部很有限，在髖、膝和足等負(fù)重關(guān)節(jié)上的應(yīng)用鮮有報(bào)道。單純應(yīng)用肋軟骨，可以突破骨軟骨結(jié)合部的局限性，可獲取量豐富、長(zhǎng)度厚度適中，可以直接用做自體軟骨移植體，與軟骨下骨重建界面，避免了患者二次住院以及細(xì)胞離體培養(yǎng)帶來(lái)的時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本。有研究使用自體肋軟骨（autologous costal cartilage，ACC）來(lái)治療股骨頭大面積骨軟骨損傷，并開(kāi)展了相關(guān)的臨床研究［17］。ACC治療后12個(gè)月，移植的肋軟骨顯示與自體關(guān)節(jié)軟骨類似的結(jié)構(gòu)特征，患者髖關(guān)節(jié)功能得到明顯改善，HHS 評(píng)分相對(duì)于基線提高。該研究初步驗(yàn)證了ACCG修復(fù)髖關(guān)節(jié)骨軟骨損傷的安全性和可行性，但仍存在一定的局限性：（1）樣本量較?。?0例）；（2）由于髖關(guān)節(jié)軟骨缺損目前尚缺乏公認(rèn)有效的手術(shù)治療手段作為對(duì)照組，研究?jī)H觀察了實(shí)驗(yàn)組的療效。目前開(kāi)展的前瞻性多中心研究將提供更多的臨床證據(jù)。

肋軟骨移植和肋軟骨細(xì)胞療法是目前比較具有前景的關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)技術(shù)。由于儲(chǔ)備量大且易于采取，肋軟骨作為軟骨細(xì)胞和透明軟骨的供體具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。將來(lái)有望與3D 生物打印技術(shù)及計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)相結(jié)合，進(jìn)行更精準(zhǔn)的手術(shù)規(guī)劃，制備個(gè)體化肋軟骨移植體行精準(zhǔn)的髖關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)，在軟骨修復(fù)重建領(lǐng)域形成新的突破。