晝夜節(jié)律基因與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進展*

張曼茹，趙 靜，朱 華

［1揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（江蘇省蘇北人民醫(yī)院）藥學(xué)部，江蘇 揚州 225001；2大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116000］

晝夜節(jié)律（circadian rhythm）是生物體為適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)所形成的周期約為24 h 的內(nèi)源性計時系統(tǒng)［1］。生物鐘基因調(diào)控晝夜節(jié)律的正常運行，在調(diào)節(jié)人體激素水平、免疫功能、睡眠、代謝等多種生理活動中發(fā)揮重要作用，同時還參與調(diào)控細胞增殖、分化和代謝等過程［2］。晝夜顛倒、睡眠和進食模式紊亂會干擾正常人體的晝夜節(jié)律系統(tǒng)，長期晝夜節(jié)律紊亂會誘發(fā)許多慢性疾病，并且也是腫瘤發(fā)生的重要致病因素之一［3］。結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是胃腸道中常見的惡性腫瘤，全球發(fā)病率和死亡率均位于消化系統(tǒng)疾病的首位。多項研究表明，生物鐘基因的異常表達會影響CRC 的進展和預(yù)后。因此，揭示生物鐘基因?qū)RC 的分子調(diào)控機制可為尋找新的惡性腫瘤防治方法提供參考資料［4-6］。

1 生物鐘系統(tǒng)及生物鐘基因

哺乳動物生物鐘系統(tǒng)包括中樞生物鐘系統(tǒng)和外周生物鐘系統(tǒng)兩個部分［6］，其中，中樞生物鐘系統(tǒng)位于下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN），由中央振蕩器、輸入通路和輸出通路3個要素組成［7］。SCN不僅參與自身的組織節(jié)律調(diào)節(jié)，還通過調(diào)節(jié)細胞周期、代謝、神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌等途徑對外周生物鐘系統(tǒng)產(chǎn)生影響［7-8］。外周生物鐘系統(tǒng)存在于多個組織器官中，包括肝臟、腎臟和心臟等，與中樞生物鐘系統(tǒng)共同維持晝夜節(jié)律并調(diào)節(jié)生物鐘基因的特異性表達。此系統(tǒng)還參與營養(yǎng)物質(zhì)的合成和代謝途徑。據(jù)報道，哺乳動物組織中超過40%的蛋白質(zhì)編碼基因的RNA 在外周組織器官中呈現(xiàn)晝夜轉(zhuǎn)錄節(jié)律［9］。外部信號，如光源、熱源等，通過中樞生物鐘系統(tǒng)輸入，影響生物體的晝夜節(jié)律。同時，情緒、激素分泌、代謝變化等機體內(nèi)在因素也呈現(xiàn)出節(jié)律性變化，以適應(yīng)不同的環(huán)境。這些變化在基因調(diào)控下進行，為生物鐘基因的特異性表達奠定分子基礎(chǔ)。

哺乳動物晝夜節(jié)律的調(diào)控因子包括：CLOCK（circadian locomotor output cycles kaput）基因、腦和肌肉組織芳香烴受體核轉(zhuǎn)位因子樣蛋白1（brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocatorlike protein 1，BMAL1）、period （PER）基 因 家 族（PER1、PER2和PER3）、隱花色素（cryptochrome，CRY）基因家族（CRY1和CRY2）、孤兒核受體REVERBα、視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體α（retinoic acid receptor-related orphan receptor α，RORα）、酪蛋白激酶1ε（casein kinase 1ε，CK1ε）、CK1δ、神經(jīng)元PAS 結(jié)構(gòu)域蛋白2（neuronal PAS domain protein 2，NPAS2）和timeless （TIM）基因等。生物鐘的正負反饋通路能夠維持晝夜節(jié)律的穩(wěn)定。其中，BMAL1 與CLOCK蛋白結(jié)合形成BMAL1/CLOCK 異二聚體，在白天轉(zhuǎn)位進入細胞核中，并與PER、CRY等通過上游啟動子E-box 元件結(jié)合，從而激活基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。同時，細胞質(zhì)中PER 蛋白和CRY 蛋白逐漸積累，在夜間達到臨界值后由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核中，抑制BMAL1/CLOCK 二聚體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮負性調(diào)控作用。經(jīng)過磷酸化和泛素化后，體內(nèi)大量積累的PER蛋白和CRY 蛋白被降解，進而消除它們對BMAL1和CLOCK 蛋白的負反饋抑制作用。BMAL1/CLOCK 異二聚體可重新積累并表達，從而啟動新的晝夜節(jié)律周期［10］。BMAL1/CLOCK 二聚體還可激活REV-ERBs（α/β）/RORs（α/β/γ）基因的轉(zhuǎn)錄。在這個過程中，REV-ERBα和RORα相互競爭結(jié)合E-box 元件，分別抑制或激活BMAL1基因的表達，通過REV-ERB和ROR基因的輔助反饋回路來穩(wěn)定晝夜節(jié)律。進一步研究顯示，蛋白激酶CK1ε介導(dǎo)CK1δ的磷酸化作用，可以破壞PER 蛋白的結(jié)構(gòu)，從而影響其功能。生物鐘蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控可以使PER 蛋白的含量趨于正常水平，從而維持晝夜節(jié)律的有序運行［11］。

2 結(jié)直腸癌及其發(fā)病機制

CRC 是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌兩大類，是常見的消化道惡性腫瘤之一，2018 年數(shù)據(jù)顯示全球CRC 新發(fā)病例達180 萬例，在各類癌癥中的全球發(fā)病率居于第三位（10.2%），病死率居于第二位（9.2%）［12］。2020 年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，CRC 已躍居消化系統(tǒng)癌癥發(fā)病率與病死率首位，嚴重威脅人類生命健康［4］。CRC發(fā)病較為隱匿，約25%的CRC 患者初診時即晚期，轉(zhuǎn)移性CRC 患者五年內(nèi)的存活率僅為12%，患者的1 年和5 年相對生存率分別為83.4%和64.9%［13］。CRC 的發(fā)病機制高度復(fù)雜和多樣化，具有散發(fā)性、家族性和遺傳性的特點。散發(fā)性病例約占全部病例的70%，受環(huán)境和飲食因素（吸煙、過度飲酒、久坐、肥胖及高脂肪低纖維飲食）影響，家族性CRC病例僅占總病例的25%左右，遺傳性病例占比較小，僅為5%［14］。

CRC 發(fā)展進程較為復(fù)雜，由結(jié)腸上皮細胞和周圍微環(huán)境中積累的遺傳修飾共同驅(qū)動［15］。腫瘤發(fā)生的第一階段是形成腸道病變，即腺瘤性息肉病，機體內(nèi)癌基因KRAS和P53突變導(dǎo)致健康上皮細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭?，具有很高的癌變幾率。CRC 形成的其中一種途徑是基因突變促進癌變進程。CRC 中常見Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號通路失調(diào)，導(dǎo)致β-catenin積累，引起多個基因靶點激活［16］，促進癌變表型突變發(fā)展為致癌基因，腫瘤抑制基因APC基因突變是大多數(shù)散發(fā)性CRC 的關(guān)鍵起始條件［17-18］；另一種途徑是啟動子CpG 島（CpG island，CGI）的DNA 甲基化水平異常，CGI DNA 甲基化是一種在正常細胞過程中抑制基因轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳機制，在許多腫瘤中通常會異常表達導(dǎo)致CRC的發(fā)展［19］。CRC主要的病理途徑亞組包括：染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability，CIN）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）和CGI 甲基化表型（CGI methylator phenotype，CIMP）［20］。CIN 約占所有CRC 病例的85%，染色體穩(wěn)定性受到破壞引起細胞遺傳學(xué)變化，APC、P53和KRAS等基因發(fā)生突變，是癌癥發(fā)展的主要推進因素［21］。MSI 是由DNA 錯配修復(fù)基因如MLH1（MutL homolog 1）、MSH2（MutS homolog 2）、MSH6和PMS2的DNA 錯配修復(fù)缺陷后微衛(wèi)星變化所導(dǎo)致的，對MSI 進行檢測可以判斷高?；颊叩念A(yù)后情況［22］。CIMP是一種基于某些腫瘤抑制基因啟動子區(qū)的CGI高甲基化而導(dǎo)致癌基因異常表達的途徑。此外，CIMP 還被證明對非轉(zhuǎn)移性CRC 患者有預(yù)后價值［23］。多數(shù)CRC 病例表現(xiàn)為CIN 途徑，其特點是廣泛的雜合子缺失和染色體異常，這構(gòu)成了CRC 發(fā)病機制的復(fù)雜性。

目前，CRC 主要采用化療、手術(shù)及靶向治療等綜合措施?；熕幬锿ㄟ^干預(yù)腫瘤細胞的增殖及阻礙腫瘤細胞的DNA、RNA 及蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮治療作用。靶向治療主要應(yīng)用于晚期轉(zhuǎn)移性CRC 的患者，可以延長患者的生存周期。然而，腸癌干細胞是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、耐藥及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，因此根除腸癌干細胞是目前CRC治療的重要方向之一［24］。

3 生物鐘基因異常與結(jié)直腸癌的關(guān)系

研究顯示，節(jié)律紊亂與心臟病、糖尿病、高血壓、脂肪肝等疾病有關(guān)，并且參與了人類惡性腫瘤如乳腺癌［3］、肺癌［1］、卵巢癌［25］、前列腺癌［26］、CRC［27］、子宮內(nèi)膜癌［28］、肝癌［29］和腎癌［30］等的致病過程。流行病學(xué)研究表明，基于CRC患者的生活方式調(diào)查，CRC的發(fā)病率與現(xiàn)代人的生活作息方式緊密聯(lián)系。長時間在人造光下工作、熬夜、夜班等生活環(huán)境會導(dǎo)致人體內(nèi)源性節(jié)律紊亂，增加患病風(fēng)險［31］。生物鐘基因通過調(diào)節(jié)細胞周期調(diào)節(jié)基因、癌基因等基因表達以及組織代謝、DNA 損傷、凋亡等細胞功能來維持生物體內(nèi)細胞正常代謝過程。臨床數(shù)據(jù)表明，PER、BMAL1、CLOCK、CRY和TIM等生物鐘基因的異常表達和突變會增加CRC 發(fā)病率、腫瘤細胞增殖速度和轉(zhuǎn)移能力，影響腫瘤細胞對化療藥物的敏感性和預(yù)后，這些基因可作為腫瘤的潛在診斷標志物［32-34］。

3.1PER生物鐘基因PER基因家族包含PER1、PER2和PER3，是最早被分析和鑒定出DNA 序列的生物鐘基因［35］。PER基因通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，與健康黏膜相比，腫瘤組織及CRC肝轉(zhuǎn)移病灶中PER的表達下調(diào)［36-37］，表明PER基因在CRC 中可能作為肝轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標。抑癌基因P53與生物鐘基因PER2的啟動子E-box 序列有部分重合，因此生物節(jié)律紊亂后P53可通過占用PER2的Ebox 位點抑制PER2的表達，P53由細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，胞質(zhì)中可發(fā)揮調(diào)控作用的P53數(shù)量降低，對腫瘤抑制作用減弱，進而影響CRC 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［38］。PER1過表達加劇DNA 損傷從而誘導(dǎo)細胞凋亡［39］，當(dāng)CRC 患者血液中部分PER發(fā)生甲基化后，CRC 發(fā)生前體病變至結(jié)直腸腺瘤［40］，推進腫瘤發(fā)展進程。檢測CRC 組織樣本中PER基因表達水平并對Wnt 和TGF-β 通路激活的腫瘤組織中晝夜節(jié)律標志物進行富集分析，結(jié)果顯示PER在癌組織與癌旁組織中的表達降低且IV 期比例更高［41-42］。β-catenin 是Wnt 通路的主要信號傳感器，Wnt/β-catenin 信號通路失調(diào)促進細胞增殖及侵襲，誘導(dǎo)PER2突變并抑制表達，腸壁組織中β-catenin 含量升高，促進結(jié)腸息肉的形成［43］。對腫瘤組織中17種miRNA進行分析并篩選出miR-34a與PER2相互調(diào)節(jié)作用，實時熒光PCR 結(jié)果顯示miR-34a 的低表達激活Wnt/β-catenin 信號通路，引發(fā)PER2表達上調(diào)［44-45］。PER3的過表達抑制Notch 和β-catenin 蛋白信號傳導(dǎo)途徑降低CRC 干細胞生長能力及抗藥性，也印證了PER3在維持結(jié)直腸腫瘤干細胞干性中發(fā)揮作用［46］。

3.2BMAL1生物鐘基因BMAL1作為哺乳動物晝夜節(jié)律的重要基因之一，調(diào)控晝夜節(jié)律的正反饋環(huán)節(jié)。體外敲除BMAL1通過調(diào)節(jié)HIF-1α/VEGF 信號通路增加CRC 細胞對放療的敏感性，相反過表達的BMAL1會增加CRC細胞對化療藥物如奧沙利鉑的敏感性［47-48］。BMAL1通過阻斷PI3K-AKT-MMP-3 通路抑制腫瘤細胞入侵及EMT［49］，CRC 細胞中BMAL1表達顯著降低，增加細胞株增殖速度和小鼠體內(nèi)移植瘤的生長速度，G1/M期調(diào)節(jié)因子細胞周期蛋白B1同樣會受到抑制，導(dǎo)致細胞周期延長，抑制腫瘤細胞凋亡［50-51］。體外敲低BMAL1對AKT/mTOR 活化影響程度相同，對P53的影響因為CRC 不同的病理情況（野生型P53，部分功能性突變型P53及突變型P53）而不同［52］。BMAL1的異常表達促進糖酵解基因HKDC1表達并增強其活性，同時驅(qū)動APC基因雜合性缺失從而激活Wnt信號通路，上調(diào)c-Myc靶點驅(qū)動糖酵解的代謝活性增強［8］。與單獨破壞APC相比，腸道APC和BMAL1基因的缺失會顯著增加息肉的形成，從而加速CRC的發(fā)展［53］。

3.3CRY生物鐘基因CRY是生物鐘節(jié)律調(diào)控中的負反饋調(diào)節(jié)基因之一，由植物光解酶結(jié)構(gòu)的研究過程中檢測出，雖然哺乳動物體內(nèi)沒有感知光線的功能，但仍然參與調(diào)控晝夜節(jié)律及細胞組織的代謝。腫瘤細胞轉(zhuǎn)移與侵襲過程中糖酵解是重要的一環(huán)，miR-181d 直接作用于CRY3和FBXL2穩(wěn)定c-Myc的表達，敲低miR-181d 通過抑制糖酵解活性來抑制CRC 細胞的生長及轉(zhuǎn)移浸潤［54］。CRY1和CRY2的缺失使WEE1 水平升高，延長細胞周期的M 期，CRC 細胞的增殖速度加快，推進腫瘤的發(fā)生進程［55］。另外，50 例CRC 及癌旁組織基因表達的qPCR 結(jié)果分析顯示CRC組織中CRY1和CRY2的mRNA 水平均低于正常組織，且在60～74 歲患者橫結(jié)腸部位高發(fā)［32］。CRY1在CRC 組織中的異常表達促使癌細胞的增殖與遷移，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移TNM 分期及CRC 患者不良預(yù)后有關(guān)，CRY可能會成為CRC 的治療靶點及治療預(yù)后的判斷標準［56］。

3.4CLOCK生物鐘基因CLOCK基因在生物鐘節(jié)律調(diào)控中扮演著正向調(diào)控的角色。CLOCK/BMAL1復(fù)合物結(jié)合到E-box上，進而促進PER和CRY基因的轉(zhuǎn)錄［57］。此外，它還抑制了癌基因c-myc啟動子的Ebox 轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致細胞周期在G0/G1期間延長。腫瘤組織中新生血管與癌癥的發(fā)展進程及腫瘤組織的轉(zhuǎn)移能力有關(guān)，CLOCK通過增強血管內(nèi)皮生長因子VEGF 的表達促進CRC 細胞發(fā)生EMT［58］。通過細胞遷移模型及腫瘤轉(zhuǎn)移模型檢測出CRC 細胞中CLOCK的mRNA 及蛋白水平越高，CRC 細胞的轉(zhuǎn)移能力越強，相比于癌旁組織TNM 晚期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性病例數(shù)量越多［59］。CLOCK基因在體內(nèi)和體外上調(diào)增加抗凋亡基因AKT活性，抑制促凋亡基因Bcl-2表達，從而促進CRC 細胞系SW480 增殖并抑制細胞凋亡［60］，且腫瘤組織浸潤程度越深，分期更晚［33］。

3.5TIM生物鐘基因 與上述幾個生物鐘基因相比，TIM的研究相對較晚，生物體內(nèi)H3K27 乙?；せ钌镧娀騎IM，TIM與肌球蛋白-9結(jié)合可以進一步激活β-catenin 信號通路，增加β-catenin 下游蛋白周期蛋白D1的表達水平，從而促進CRC 的發(fā)生發(fā)展及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移［61］。TIM表達缺失促進細胞分化遷移基因ZEB1表達，誘導(dǎo)CRC 發(fā)生ETM 并增強侵襲轉(zhuǎn)移能力［62］。CRC中TIM的表達失調(diào)影響DNA損傷標志物γH2AX 的合成，激活CHK2 和CDK1 磷酸化誘導(dǎo)細胞生長周期的G2/M 期停延長，促進惡性腫瘤的發(fā)展進程［63］。

其他生物鐘基因如REV-ERB、NPAS2等與CRC的發(fā)病及轉(zhuǎn)移也有一定的影響。作為轉(zhuǎn)錄抑制因子的REV-ERBα 在生物節(jié)律上的調(diào)控作用比REVERBβ 更為顯著，REV-ERBα 的異常表達增加P53 的活化程度，靶向誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡而對正常的細胞無影響，REV-ERBα 在化學(xué)誘導(dǎo)的CRC 模型中表達顯著降低［51］。腸道菌群的微生物可以通過REVERBα 來調(diào)控腸道上皮的晝夜節(jié)律促進NFIL3 表達和調(diào)節(jié)腸道上皮細胞的脂質(zhì)代謝與吸收。菌群平衡破壞或感染幽門螺桿菌及大腸感菌等其他菌屬會增加CRC 的風(fēng)險，大腸桿菌及其代謝物抑制NFIL3 表達，促進CRC細胞生長并增加對化療藥物的抗性［64］。NPAS2的低表達促進CRC患者癌細胞生長及加速淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進程，相反NPAS2 高表達患者5 年內(nèi)生存率較高，檢測NPAS2 對CRC 患者預(yù)后具有指向性預(yù)測價值［65］。

4 時辰化療與結(jié)直腸癌的關(guān)系

事實上，在深入了解生物鐘分子機制之前，就有研究嘗試對患者進行藥物時間療法。20 世紀60 年代，研究者們發(fā)現(xiàn)早餐服用糖皮質(zhì)激素對哮喘患者有明顯的臨床療效。此后的研究表明，吸入類固醇在每天15：00～17：30 的時段內(nèi)使用，可能是最佳的時間窗［66］。時辰化療是一種新型的藥物治療手段。它在一天中特定的時段內(nèi)使用抗癌藥物，以避開正常組織的放射敏感期，從而獲得最大的療效和最小的副作用。這種治療方式基于生物鐘節(jié)律的原理，針對腫瘤組織的藥物選擇是根據(jù)正常組織、腫瘤組織及藥物代謝的晝夜節(jié)律來進行的。此外，研究表明內(nèi)毒素和抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺的毒性也呈現(xiàn)晝夜節(jié)律模式［67］。

CRC 臨床上常用5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康等藥物，并采用多線化療和應(yīng)用一些新藥來延長患者的生存時間。時辰化療對CRC的治療同樣有效，5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑的時辰化療（chronoFLO4）與常規(guī)化療患者的體內(nèi)用藥時間不同，晝夜節(jié)律紊亂后帶來的疾病預(yù)后情況的嚴重程度對時辰療法的影響會更大［68］。在伊立替康、5-氟尿嘧啶-亞葉酸和奧沙利鉑3種藥物聯(lián)合的時辰治療方案（chronoIFLO）中，伊立替康的毒性與耐受性與時間有關(guān)，并通過伊立替康的給藥時間數(shù)學(xué)模型結(jié)合患者的藥理學(xué)模型驗證了時間療法的低毒副作用［69］，小鼠實驗中奧沙利鉑的毒副作用在時間和性別因素上存在差異［70］?；跁円构?jié)律調(diào)節(jié)下的伊立替康-奧沙利鉑-5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療方案（chronoIFLO5）中，每3 周給予患者5 d 給藥，通過3～4 級毒性率、最佳客觀反應(yīng)率、無進展生存時間和總生存期等指標來驗證療效，此療法具有良好的抗腫瘤療效和良好的安全性［71］。表明在腫瘤患者中個體化應(yīng)用時辰化療法有效增加藥物療效及延長患者生存期。

調(diào)節(jié)生物鐘基因?qū)τ诨煹寞熜瑯佑幸欢ǖ挠绊?。例如，CRC 的慢性化療常使用5-氟尿嘧啶，其嘧啶代謝途徑中涉及的UPP2、UCK2和UMPS等基因的紊亂會影響CRC 細胞中5-氟尿嘧啶的療效。生物鐘基因BMAL1可以通過占用E-box 啟動子區(qū)域干擾嘧啶代謝基因的表達和關(guān)鍵酶活性，從而維持5-氟尿嘧啶在CRC 治療中的療效［72］。PER3在CRC 中的過表達增強了CRC 細胞中氟尿嘧啶的敏感性，表明生物鐘基因可能作為腫瘤時間療法的靶點之一［46］。因此，現(xiàn)有證據(jù)初步顯示相比于常規(guī)化療時辰化療具有提高療效，延長患者生存時間的潛力。鑒于CRC 晚期患者生物鐘節(jié)律異常等情況，根據(jù)不同患者制定個體化的時辰治療方案有助于充分發(fā)揮藥效并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

5 總結(jié)與展望

作為一種發(fā)病率和致死率較高的消化道實體瘤，CRC 的發(fā)病機制相對復(fù)雜，目前確切的分子機制尚不十分清楚。越來越多研究表明，生物鐘基因在CRC 中發(fā)揮著重要作用（如圖1 所示）。生物鐘節(jié)律信號分子的變化可能與CRC 的發(fā)生有關(guān)，同時影響腫瘤細胞的表型、轉(zhuǎn)移、患者的化療反應(yīng)和生存期等。因此，明確生物鐘基因在CRC中的作用和機制，通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律提高CRC的防治效果并延長患者生存時間具有重要意義。

Figure 1. The correlation between genes involved in circadian rhythm and colorectalcancer （CRC）. The red arrow indicates the impact of CRC on clock genes. Meanwhile，the black arrow illustrates the regulatory effect of clock genes on CRC and their mechanism.圖1 晝夜節(jié)律基因與結(jié)直腸癌的關(guān)系

時辰化療是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和生物鐘基因在CRC 治療中的一種新型應(yīng)用方法，為傳統(tǒng)腫瘤治療研究開辟了新的方向。現(xiàn)有證據(jù)顯示時辰化療可在一定程度上減輕化療藥物引起的毒副反應(yīng)，提高化療效果。然而，時辰化療在臨床應(yīng)用中也存在一些問題和局限性。首先，時辰化療需要嚴格的服藥時間安排和血藥濃度監(jiān)測，需要患者配合度高，一些患者可能無法保證嚴格按時服藥，從而影響療效。其次，時辰化療對于不同類型的腫瘤和化療藥物的效果和安全性尚不清楚，需要進一步研究篩選適合時辰化療的患者和藥物類型。此外，時辰化療也需要考慮到個體化治療的影響，不同患者的生理時鐘和代謝特點可能會影響藥物的代謝和毒性表現(xiàn)，因此需要建立個體化的時辰化療管理方案?？傊瑫r辰化療作為一種有潛力的腫瘤治療方法，需要深入研究。