食管鱗癌患者同步放化療前骨骼肌量減少與放化療急性不良反應的研究

陳曉霞，王飛，劉彩云，李曉峰，拾博，王強

0 引言

食管癌是因消化道腫瘤死亡的主要原因之一，食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）約占全球食管癌的90%[1]，因早期癥狀不明顯，確診時大部分患者已處于進展期，失去最佳根治手術時機，根治性同步放化療（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）是進展期ESCC的主要治療方案[2]。臨床實踐中放化療后的急性不良反應（acute adverse reactions, AAR）仍然困擾著醫(yī)師和患者，且AAR隨劑量的積累而增加，以中晚期患者為著[3]。鉑類化療通常會引起以血液學毒性和胃腸道毒性為主的不同類型急性不良反應，≥3級AAR可導致劑量減少、治療延遲甚至終止放化療，從而療效不佳[4]。因此，個體化治療方案有利于平衡療效和AAR，使更多的患者獲益。ESCC同步放化療前CT檢查既可評估腫瘤臨床分期，亦可定量評估骨骼肌等身體成分變化[5]。有研究[2-6]表明骨骼肌量減少與多種癌癥生存期縮短及治療時AAR增加相關，去脂肪身體成分（主要為骨骼肌量）存在差異，放化療后AAR亦不同，且大多數(shù)進展期ESCC患者因吞咽困難、疼痛、全身炎性反應和代謝率增加存在不同程度的骨骼肌量減少等，但進展期ESCC放化療前肌肉減少癥相關身體成分與同步放化療AAR的關系仍存在爭議。Dijksterhuis等[6]認為食管癌治療前骨骼肌密度降低、肥胖型肌少癥與3～4級劑量限制性毒性有關，而Ota等[7]發(fā)現(xiàn)治療前骨骼肌減少癥與化療相關AAR無關；本研究目的是探討進展期ESCC患者放化療前骨骼肌減少癥相關的身體成分變化與AAR、生存率的相關性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及一般資料

回顧性收集徐州市腫瘤醫(yī)院2018年8月—2022年7月期間符合標準的患者。納入標準：（1）經病理確診且臨床TNM分期Ⅱ期以上（AJCC第8版[2]）、預行同步放化療的進展期ESCC患者；（2）可檢索到治療前血清白蛋白及中性粒細胞與淋巴細胞比例，包括L3雙側橫突層面的中上腹部CT、胸部CT；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組評分標準≤2分且年齡＞18歲，無主要器官功能障礙；排除腫瘤相關資料不全（如身高、體重、腫瘤治療相關不良反應等）的患者。本研究通過徐州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 CT檢查及身體成分測量

同步放化療前所有患者行胸部及上腹部能譜CT掃描（美國GE，Discovery CT-750HD），并將圖像傳輸至工作站（ADW4.7，美國），根據(jù)文獻描述方法[8]，采用半自動化手工測量，以腰3橫突為標志，在連續(xù)兩層軸位圖像上測量骨骼肌[（包括腰肌、椎旁?。ㄘQ脊肌、腰方肌）和腹壁?。ǜ箼M肌、內外斜肌、腹直?。和脂肪組織的橫截面積（人工勾畫腹壁肌肉、皮下脂肪、內臟脂肪邊界，骨骼肌以-29～190 HU、皮下脂肪及肌肉間脂肪以-190～-30 HU、內臟脂肪以-150～-50 HU為閾值，軟件自動算出骨骼肌、皮下脂肪、內臟間脂肪體積，再除以5 mm層厚），取兩次平均值為骨骼肌面積（total muscle area, TMA）、皮下脂肪面積、內臟間脂肪面積，同時測量腰大肌的CT值，再通過公式：骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index,SMI）=TMA（cm2）/身高2（m2）、無脂骨骼肌量（fat-free mass, FFM, kg）=6.06+0.3×TMA（m2）、無脂體指數(shù)（fat-free mass index, FFMI）（kg/m2）=總FFM/身高2（m2）、脂肪量（fat mass, FM）（kg）=11.2+0.042×L3（皮下脂肪+內臟間脂肪量）、脂肪指數(shù)（fat mass index, FMI）（kg/m2）=總FM/身高2（m2）[8]，計算出SMI、FFMI、FMI；體表面積（body surface area, BSA）（m2）={[高度（cm）×體重（kg）]/3 600}1/2。以SMI＜55 cm2/m2（男）、SMI＜39 cm2/m2（女）為標準診斷肌肉減少癥[8]，本組病例分為肌少癥組和非肌少癥組。

1.3 治療方案、急性不良反應評估

所有患者均接受三維適形調強放療，參照食管造影、CT及胃鏡顯示食管癌病灶及陽性淋巴結情況勾畫靶區(qū)，并適當修改鄰近危險器官劑量，95%計劃靶區(qū)處方劑量為56～64 Gy，1次/天，5次/周，1.8～2 Gy/次，28～32次完成，心臟、肺平均劑量分別≤30 Gy、15 Gy，脊髓最大劑量≤45 Gy。同步接受2周期FP方案化療：5-Fu 450～500 mg/m2×5 d，順鉑25～30 mg/m2×（3～5）d；28 d為1周期；為消除混雜因素影響，對肌少癥組和非肌少癥組的1周期、2周期順鉑總劑量行統(tǒng)計學分析，結果顯示肌少癥組1周期、2周期順鉑總劑量分別為143.25（四分位數(shù)12.75）mg、142.50（四分位數(shù)14.75）mg和非肌少癥組144.75（四分位數(shù)9.75）mg、143.00（四分位數(shù)10.13）mg，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.140、-0.981,P=0.254、0.327）。

根據(jù)CTCAE5.0版評價血液系統(tǒng)AAR（0～4級）[9]，美國RTOG急性放射損傷分級標準評價急性放射性肺炎（0～4級）、急性放射性食管炎（0～4級）[10]。

1.4 隨訪

通過查詢電子病歷或電話回訪患者（或家屬）或定期門診復查，隨訪至食管癌進展或患者死亡或截止日期，以月作為隨訪單位，記錄患者發(fā)生急性不良反應情況及生存情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用S P S S 2 5.0 及G r a p h P a d Prism8.0.1軟件包。Fisher's精確檢驗或χ2檢驗分析數(shù)據(jù)在肌少癥組和非肌少癥組間的差異。S-W檢驗對連續(xù)性數(shù)據(jù)行正態(tài)分布檢驗，再用獨立樣本t檢驗分析符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)（±s）及非參數(shù)檢驗分析不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)（中位數(shù)（四分位數(shù)））在兩組間的差異。單因素分析篩選出與≥3級AAR有統(tǒng)計學意義的變量，Logistic回歸模型進一步分析其影響因素。Kaplan-Meier法計算生存率及Log rank檢驗比較兩組間生存率的差異。α=0.05（雙尾）為檢驗水準。

2 結果

2.1 食管鱗狀細胞癌患者臨床基本情況及身體參數(shù)分布

132例進展期ESCC患者（Ⅲ期35例、ⅣA期59例、ⅣB期38例）納入本研究中，男93例、女39例，中位年齡64（四分位數(shù)6）歲，同步放化療前65.9%（87/132）患者存在肌少癥，中位年齡64（四分位數(shù)8）歲，34.1%（45/132）患者無肌少癥，中位年齡64（四分位數(shù)9）歲；頸段及胸上段34例、胸中段51例、胸下段22例、食管胃交界處癌25例。FFMI與BSA呈中度相關（r=0.593,P＜0.001），見圖1。與非肌少癥組相比，肌少癥組SMI、BMI、FMI、FFMI和骨骼肌密度較低（P＜0.001、0.036、＜0.001、0.001、0.026）；但治療前ECOG-PS、血清白蛋白、中性粒細胞淋巴細胞比值、腫瘤位置及臨床分期在兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 進展期食管鱗癌患者的基本情況Table 1 Demographics of patients with advanced ESCC

圖1 同步放化療前進展期ESCC患者體表面積和無脂骨骼肌量的相關性Figure 1 Relationship between body surface area and fat free mass in advanced ESCC patients before concurrent chemoradiotherapy

2.2 食管鱗狀細胞癌同步放化療期間急性不良反應發(fā)生、影響因素及治療完成情況

132例進展期ESCC中，發(fā)生≥3級血液系統(tǒng)AAR為14例，≥3級放射性食管炎7例，≥3級放射性肺炎9例，4例同時發(fā)生≥3級血液系統(tǒng)AAR、放射性食管炎，2例同時發(fā)生≥3級血液系統(tǒng)AAR、放射性肺炎，1例同時發(fā)生≥3級放射性食管炎、放射性肺炎，最終23例發(fā)生≥3級總AAR，見表2；與非肌少癥組相比，肌少癥組總AAR、血液系統(tǒng)AAR發(fā)生率高（P=0.045、0.034），見表1。

表2 進展期食管鱗狀細胞癌同步放化療急性不良反應情況Table 2 Acute adverse reactions in patients with advanced ESCC who received concurrent chemoradiotherapy

單因素、多因素分析顯示SMI、肌肉減少癥、脂肪指數(shù)、骨骼肌密度、骨骼肌總面積、無脂體指數(shù)、放療劑量是發(fā)生≥3級AAR的影響因素，見表3。32例患者化療減量或暫停治療，其中20例因AAR嚴重而致治療依從性下降，8例因家庭經濟原因而放棄繼續(xù)治療，4例未說明原因而放棄治療；肌少癥組的治療依從性低于非肌少癥組（P=0.035），見表1。

表3 進展期食管鱗癌同步放化療≥3級急性不良反應影響單、多因素分析Table 3 Univariate and multivariate analyses of influencing factors of grade ≥3 AAR in patients with advanced ESCC who received concurrent chemoradiotherapy

2.3 食管鱗狀細胞癌患者的生存結果

從2018年8月隨訪至患者死亡或至2022年7月，9例患者失訪，失訪率為6.82%，隨訪時間15.68（12.46）月。肌少癥組生存率為22.98%（20/87）低于非肌少癥組40.00%（18/45）（χ2=4.187,P=0.041）。肌少癥組中位生存期[16.01（95%CI: 14.89～17.13）月]低于無肌少癥組[19.27（95%CI: 14.45～24.09）月]（χ2=5.326,P=0.021），見圖2A。發(fā)生≥3級AAR的中位生存期[14.86（95%CI:11.30～18.42）月]低于0～2級AAR[16.67（95%CI:14.91～18.43）月]（χ2=5.470,P=0.019），見圖2B。在發(fā)生≥3級AAR患者中行分層分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥組中位生存期[12.13（95%CI: 10.15～14.11）月]低于無肌少癥組[18.69（95%CI: 12.85～21.88）月]（χ2=4.466,P=0.035），見圖2C。

圖2 132例進展期食管鱗狀細胞癌的生存分析曲線Figure 2 Survival curves of 132 patients with advanced ESCC

3 討論

本研究結果顯示，肌少癥患者身體成分變化（骨骼肌密度減低、骨骼肌總面積減少、脂肪量增多）與發(fā)生≥3級AAR的風險相關。進展期ESCC患者BMI均≥18.5 kg/m2，他們面臨的風險與BMI＜18.5 kg/m2的患者不同，因為他們可能已經存在骨骼肌消耗，但是往往又被正常或較大的體質量和脂肪組織所掩蓋。目前臨床實際工作中根據(jù)患者體表面積確定化療藥物劑量，這部分患者被注射的化療藥物劑量相對增加，因為在相同身高和體質量的患者中，其體表面積相等，注射的化療藥物相等，但是5-Fu和鉑類化療藥（包括順鉑、奧沙利鉑和卡鉑）都是親水藥物，分布到脂肪體組織（主要為骨骼肌組織）中并進行分解代謝[5]。肌少癥患者的骨骼肌量減少，導致單位體積骨骼肌內的化療藥物劑量增高，發(fā)生≥3級AAR的風險（主要為血液系統(tǒng)不良反應）可能會增加，肥胖型肌少癥患者發(fā)生風險可能會更高。因此定量評估身體組成成分（尤其去脂肪骨骼肌量）可作為指導進展期ESCC患者個性化化療藥物劑量的補充因素，尤其肥胖型肌少癥患者。

進展期ESCC患者放化療前常規(guī)采用胸腹部CT檢查評估腫瘤臨床分期，本研究采用CT圖像額外定量評估身體成分的變化具有高度客觀性和可重復性，而且不增加患者輻射劑量及經濟負擔。如在L3雙側橫突層面CT圖像上以-190 HU～-30 HU為閾值測量肌肉間脂肪是評估肌肉脂肪變性的一種無創(chuàng)測量方法，與肌肉活檢獲得的肌肉內脂質含量相關性較好[11]；肌肉CT值與肌肉密度具有良好相關性，肌肉密度越低反映肌肉內脂肪浸潤越多[12]；肌肉密度減低與腫瘤預后不良和生存率減低有關[13]。本組結果顯示骨骼肌量減少、骨骼肌密度減低、脂肪增多是發(fā)生≥3級AAR的危險因素，肌少癥和AAR同時存在的患者有生存期縮短的風險，與Ganju等[14]研究頭頸部癌合并肌少癥的結果相仿，發(fā)現(xiàn)37%頭頸部癌合并肌少癥接受放化療后發(fā)生＞1種AAR，以急性血液系統(tǒng)不良反應為著，45%的肌少癥患者有化療延遲、劑量減少或治療中斷，進一步導致生存期縮短。CT定量評估患者身體成分（骨骼肌密度、骨骼肌總面積、脂肪量）可成為臨床營養(yǎng)護理過程的一部分，有利于及時發(fā)現(xiàn)肌少癥患者，采取早期營養(yǎng)和體育運動等個體化的干預方案，遵守改良的運動計劃有助于減輕骨骼肌消耗，有助于降低發(fā)生≥3級AAR的風險[5]。

本研究存在一定的局限性：因本研究采用回顧性設計，缺乏營養(yǎng)支持、體育鍛煉和患者生活質量的信息，可能影響肌少癥與≥3級AAR的關系；因本研究中≥3級的血液系統(tǒng)不良反應、放射性肺炎、放射性食管炎的患者數(shù)量較少，對其危險因素未單獨進行統(tǒng)計學分析。此外，由于各種原因導致的食欲下降可能與≥3級AAR相互作用，未來研究需把治療期間的食物攝入量、身體活動考慮在內。

綜上所述，CT可額外定量評估人體身體組成成分，發(fā)現(xiàn)肌少癥相關的身體成分（骨骼肌量總面積的減少、骨骼肌密度減低、脂肪增多）與發(fā)生≥3級急性不良反應風險相關，把其考慮到化療藥物給藥劑量中，可降低進展期ESCC患者同步放化療的急性不良反應的發(fā)生率、改善其預后。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。