維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療初診不適合強(qiáng)化療的急性髓系白血病患者的療效觀察

韋夢(mèng)紅 夏海龍

[摘要]?目的?觀察VA方案（維奈克拉+阿扎胞苷）治療初診不適合強(qiáng)化療的急性髓系白血病（acute?myeloid?leukemia，AML）患者的療效及安全性。方法?回顧性分析2021年4月至2023年2月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受VA方案治療的初治不適合強(qiáng)化療的AML患者55例，評(píng)估該方案的治療療效及安全性。結(jié)果?AML患者中位治療療程3（1～10）個(gè)，第一療程結(jié)束后完全緩解（complete?response，CR）/完全緩解伴血液學(xué)未完全恢復(fù)（CR?with?incomplete?blood?count?recovery，CRi）率為78.2%，微小殘留（minimal?residual，MRD）轉(zhuǎn)陰率61.8%；CR/CRi率和MRD轉(zhuǎn)陰率均隨著療程增加而逐漸增加，有IDH1/IDH2、NPM1、ASXL1突變及無(wú)TP53突變的患者對(duì)VA方案的治療反應(yīng)較好。中位隨訪(fǎng)時(shí)間9.1（1.2～24.0）個(gè)月，生存39例，死亡16例，中位總生存（overall?survival，OS）時(shí)間17.4個(gè)月，CR/CRi患者的OS時(shí)間顯著長(zhǎng)于部分緩解或未緩解患者（P<0.001）。幾乎所有患者都出現(xiàn)不同程度的貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少；在非血液學(xué)不良事件方面，感染最為常見(jiàn)。結(jié)論?VA方案在初診不適合強(qiáng)化療的AML患者中獲得較高的治療反應(yīng)率，部分緩解患者可快速獲得MRD轉(zhuǎn)陰。IDH1/IDH2、ASXL1、NPM1、TP53突變可能是影響患者療效的預(yù)測(cè)因素。

[關(guān)鍵詞]?維奈克拉；阿扎胞苷；急性髓系白血??；總生存；不良事件

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R733.7????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.018

Efficacy?of?venetoclax?combined?with?azacitidine?in?the?treatment?of?patients?with?newly?diagnosed?unfit?acute?myeloid?leukemia

WEI?Menghong，?XIA?Hailong

Department?of?Hematology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University，?Hefei?230000，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?efficacy?and?safety?of?VA?regimen?（venetoclax?+?azacitidine）?in?the?treatment?of?patients?with?newly?diagnosed?unfit?acute?myeloid?leukemia?（AML）.?Methods?From?April?2021?to?February?2023，?55?unfit?AML?patients?who?were?treated?with?VA?regimen?in?the?First?Affiliated?Hospital?of?Anhui?Medical?University?were?retrospectively?analysed.?The?therapeutic?efficacy?and?safety?of?VA?regimen?were?evaluated.?Results?The?median?treatment?courses?of?AML?patients?was?3?（1-10），?and?complete?response?（CR）/?CR?with?incomplete?blood?count?recovery?（CRi）?rate?was?78.2%?and?minimal?residual?（MRD）?negative?conversion?rate?was?61.8%?after?the?first?treatment?course.?CR/CRi?rate?and?MRD?negative?conversion?rate?increased?gradually?with?the?increase?of?treatment?course.?Patients?with?IDH1/IDH2，?NPM1，?ASXL1?mutations?and?without?TP53?mutations?responded?well?to?the?VA?regimen.?The?median?follow-up?time?was?9.1?（1.2-24.0）?months.?39?patients?survived?and?16?patients?died.?The?median?overall?survival?（OS）?was?17.4?months.?Patients?with?CR/CRi?had?significantly?longer?OS?duration?than?patients?with?partial?response?or?non-response?（P<0.001）.?Almost?all?patients?had?different?degrees?of?anemia，?thrombocytopenia，?leukopenia.?In?terms?of?non-hematological?adverse?events，?infection?was?the?most?common.?Conclusion?The?VA?regimen?achieved?a?higher?treatment?response?rate?in?newly?diagnosed?unfit?AML?patients，?and?partial?response?patients?could?quickly?obtain?negative?MRD.?IDH1/IDH2，?ASXL1，?NPM1，?TP53?mutations?may?be?the?predictors?of?patient?outcomes.

[Key?words]?Venetoclax;?Azacitidine;?Acute?myeloid?leukemia;?Overall?survival;?Adverse?events

急性髓系白血?。╝cute?myeloid?leukemia，AML）是一種源于髓系造血干/祖細(xì)胞惡變的惡性克隆性疾病，常導(dǎo)致無(wú)效造血，從而發(fā)生血細(xì)胞減少危及生命[1]。AML患者使用常規(guī)化療方案治療的長(zhǎng)期生存率低，高齡、高危及復(fù)發(fā)難治的患者預(yù)后較差。近年來(lái)，國(guó)際上已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物在AML患者中可獲得較高的治療應(yīng)答和無(wú)病生存率[2-4]。本研究分析使用VA方案（維奈克拉+阿扎胞苷）治療的55例初診不適合強(qiáng)化療的AML（unfit-AML）患者的療效及安全性，為臨床治療AML提供依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年4月至2023年2月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的初診unfit-AML患者55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AML的診斷符合WHO標(biāo)準(zhǔn)[5]；②接受VA方案治療并完成1個(gè)以上療程；③年齡≥75歲，或18～74歲且至少符合以下條件之一：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評(píng)分2～4分；嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全或合并重癥感染；存在任何醫(yī)生判斷不適合接受強(qiáng)化療的合并癥[6-7]；④臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)伴有其他惡性腫瘤需化療者；②急性早幼粒細(xì)胞白血病者；③合并精神疾病、認(rèn)知障礙或無(wú)法正常溝通者。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：PJ2023-11-19），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2??治療方案

采用VA方案。口服維奈克拉（注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200055，生產(chǎn)單位：AbbVie?Ireland?NL?B.V.，規(guī)格：100mg），第1～3天依次給予100mg、200mg、400mg，1次/d，第4～28天維持劑量400mg，28d為1個(gè)療程，治療中依據(jù)患者的耐受情況調(diào)整劑量；阿扎胞苷（注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170238，生產(chǎn)單位：Baxter?Oncology?GmbH，規(guī)格：100mg）75mg/（m2·d）連續(xù)皮下注射，7d為１個(gè)療程，依據(jù)患者情況進(jìn)行一定調(diào)整，同時(shí)給予堿化/水化等治療；其后所有療程，阿扎胞苷給藥方法同前，維奈克拉400mg，1次/d，療程28d。當(dāng)聯(lián)用伏立康唑時(shí)，調(diào)整維奈克拉劑量為100mg或200mg，1次/d。部分合并FLT3突變的患者聯(lián)合使用FLT3抑制劑。

1.3??療效及安全性評(píng)估

完全緩解（complete?response，CR）定義為骨髓原始細(xì)胞比例<5%，臨床無(wú)白血病浸潤(rùn)癥狀和體征，脫離輸血，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109/L；除中性粒細(xì)胞減少或血小板減少外符合CR標(biāo)準(zhǔn)定義為完全緩解伴血液學(xué)未完全恢復(fù)（CR?with?incomplete?blood?count?recovery，CRi）；部分緩解（partial?response，PR）定義為骨髓原始細(xì)胞比例5%～20%，同時(shí)骨髓原始細(xì)胞較治療前降低50%以上；未緩解（non-response，NR）定義為治療后未達(dá)到CR或PR標(biāo)準(zhǔn)[8]?？陀^緩解率（objective?remission?rate，ORR）=（CR+CRi+PR）/總例數(shù)×100%。使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)微小殘留（minimal?residual，MRD），MRD水平<0.1%定義為陰性[9]。總生存（overall?survival，OS）時(shí)間是指患者從診斷到死亡或到末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。不良事件評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National?Cancer?Institute，NCI）4.0版不良事件進(jìn)行分級(jí)。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?27.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床特征

共納入55例患者，男32例，女23例；中位年齡66（46～88）歲；FAB分型：M1型6例，M2型15例，M4型6例，M5型28例；原發(fā)性AML?47例，繼發(fā)性AML?8例；ELN預(yù)后分層低中危21例，高危34例；NPM1突變13例，IDH1/IDH2突變14例，F(xiàn)LT3-ITD/TKD突變18例，TP53突變12例，RUNX1突變9例，ASXL1突變12例，RAS突變14例，DNMT3A突變10例，TET2突變12例，CEBPA突變9例；不適合強(qiáng)化療的原因：年齡≥75歲14例，合并活動(dòng)性感染26例，合并臟器功能不全15例。其中22例因聯(lián)用伏立康唑而調(diào)整維奈克拉劑量為100～200mg，另有12例患者合并FLT3突變聯(lián)合使用索拉非尼或吉瑞替尼。中位治療療程3（1～10）個(gè)。

2.2??療效評(píng)估及影響患者療效的單因素分析

55例患者經(jīng)1個(gè)療程VA方案治療后，43例（78.2%）患者達(dá)CR/CRi，3例（5.4%）達(dá)PR，ORR為83.6%，34例（61.8%）患者實(shí)現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)陰。47例患者接受第2療程治療，CR/CRi?37例（78.7%）。第1療程達(dá)CR/CRi而MRD未轉(zhuǎn)陰的9例患者，其中4例在2個(gè)療程后MRD轉(zhuǎn)陰。與PR/NR患者相比，CR/CRi患者在年齡、性別、白血病類(lèi)型、原發(fā)/繼發(fā)AML、ELN危險(xiǎn)分層等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。CR/CRi患者IDH1/IDH2、ASXL1、NPM1基因突變占比均顯著高于PR/NR患者，TP53基因突變占比顯著低于PR/NR患者（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3??復(fù)發(fā)與生存

截至2023年3月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間9.1（1.2～24.0）個(gè)月。其中生存39例，死亡16例，死亡原因包括感染（3例）、原發(fā)病進(jìn)展或復(fù)發(fā)（13例）。中位OS時(shí)間17.4個(gè)月，見(jiàn)圖1；CR/CRi患者的OS時(shí)間顯著長(zhǎng)于PR/NR患者（P<0.001），見(jiàn)圖2。

2.4??安全性評(píng)估

在血液學(xué)不良事件方面，幾乎所有患者都出現(xiàn)不同程度的貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少。≥3級(jí)的白細(xì)胞減少發(fā)生率83.6%（46/55），治療所致者為49.1%（27/55）；≥3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率81.8%（45/55），治療所致者為21.8%（12/55）；≥3級(jí)的血小板減少發(fā)生率72.7%（40/55），治療所致者為9.1%（5/55）；≥3級(jí)的貧血發(fā)生率85.5%（47/55），治療所致者為16.4%（9/55）；52.7%（29/55）的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱。

在非血液學(xué)不良事件方面，感染最為常見(jiàn)，60%的患者出現(xiàn)感染，其中肺部感染29例，軟組織感染4例；電解質(zhì)紊亂9例，輕度肝/腎功能損傷12例；惡心14例，嘔吐8例，腹瀉5例，便秘11例；5例患者發(fā)生出血性事件，消化道出血3例，腦出血1例，鼻出血1例；1例患者發(fā)生心室血栓；2例患者發(fā)生敗血癥。所有患者均未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。

3??討論

unfit-AML是AML治療的難點(diǎn)之一。但隨著靶向藥物的不斷研發(fā)應(yīng)用，其治療方案得到優(yōu)化。

B細(xì)胞淋巴瘤2（B?cell?lymphoma?2，Bcl-2）蛋白是一類(lèi)線(xiàn)粒體凋亡途徑依賴(lài)的抗凋亡蛋白，可通過(guò)阻斷促凋亡蛋白表達(dá)，使AML細(xì)胞逃避細(xì)胞凋亡。研究表明，Bcl-2抑制劑可抑制AML細(xì)胞的增殖[10]。既往對(duì)老年初治AML患者，指南推薦使用減少劑量的化療方案或去甲基化進(jìn)行治療，但該方案有效率低，預(yù)后較差[11]。國(guó)內(nèi)外指南推薦維奈克拉聯(lián)合治療為老年初診unfit-AML的一線(xiàn)治療。

本研究采用VA方案治療unfit-AML患者，1個(gè)療程后CR/CRi率達(dá)78.2%，MRD陰性率達(dá)61.8%；療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療。此外，本研究分析不同遺傳學(xué)特征患者對(duì)VA方案的治療應(yīng)答，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IDH、ASXL1、NPM1突變?yōu)槌踉\AML患者高應(yīng)答率的預(yù)測(cè)因子，這與國(guó)外研究報(bào)道一致[12-15]。TP53突變一直以來(lái)被認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)，它可預(yù)測(cè)AML患者的低CR率，高復(fù)發(fā)率[16-17]。在本研究中，合并TP53突變患者的CR/CRi率為50.0%，這與Aldoss等[18]報(bào)道一致。達(dá)到CR/CRi的6例患者中，3例在短期內(nèi)復(fù)發(fā)，考慮與維奈克拉耐藥有關(guān)，但目前其耐藥機(jī)制暫不明確，還需進(jìn)一步研究以改善VA方案的治療效果。研究報(bào)道維奈克拉聯(lián)合FLT3抑制劑具有協(xié)同抗AML作用，在合并FLT3突變的AML患者中有較好的治療前景[19]。本研究提示可將VA方案聯(lián)合FLT3抑制劑作為該亞型患者的長(zhǎng)期維持治療方案，但仍需更多研究證明其相關(guān)性。而有無(wú)RUNX1、DNMT3A、TET2、CEBPA、RAS突變?cè)诒狙芯恐形茨苡^察到有益結(jié)果，可能與樣本量較小有關(guān)。VA方案使用中非血液學(xué)不良事件以肺部感染最為常見(jiàn)，幾乎所有患者均發(fā)生血液學(xué)不良事件，及時(shí)給予對(duì)癥支持治療可有效預(yù)防病情進(jìn)一步加重。這與既往研究報(bào)道的安全性特征一致。

綜上，VA方案可提高老年初治unfit-AML患者的治療效果，明顯改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)其生存期，且安全性良好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–06）

（修回日期：2023–11–25）