肉桂油抗炎與抗腫瘤作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

唐丹丹，蒙泔竹 ，曾英港，涂冬萍，王柳萍,2*，奉建芳,2*

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530200；2.廣西優(yōu)勢中成藥與民族藥開發(fā)工程技術(shù)研究中心，廣西 南寧 530020）

肉桂油為樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的干燥樹枝、葉經(jīng)水蒸氣蒸餾提取的揮發(fā)油。2020年版《中國藥典》規(guī)定肉桂油中桂皮醛的含量不得少于75 %[1]?！侗静菥V目拾遺》記載：“肉桂油，……蓋風(fēng)寒暑濕，盡為提挈而然也”[2]。近代研究顯示，肉桂油具有祛風(fēng)濕,溫健脾胃的功效，內(nèi)服可做健胃驅(qū)風(fēng)劑，外敷可治胃痛、脹氣絞痛、風(fēng)濕、皮膚瘙癢及湯火灼傷等癥[3]。目前，利用肉桂油為原料已開發(fā)了天和追風(fēng)膏、代溫灸膏、紅色正金軟膏、按摩軟膏、麝香跌打風(fēng)濕膏、前列通片等6種中成藥制劑[1]。肉桂油還可用作食品和飲料的增香劑和防腐劑。用于提取肉桂油的肉桂樹主產(chǎn)于廣西，為廣西著名的道地藥材和大宗商品。據(jù)2021年版《廣西統(tǒng)計(jì)年鑒》的數(shù)據(jù)顯示，2020年廣西肉桂油產(chǎn)量為1354噸，占全國產(chǎn)量的70 %左右。近年，許多學(xué)者對肉桂油的抗炎與抗腫瘤作用及其機(jī)制開展了大量的研究工作，本文做一綜述，為其臨床應(yīng)用及深入開發(fā)提供參考依據(jù)。

1 肉桂油的化學(xué)成分

肉桂油含醛類、酸類、烯類、醇類、酚類、烷烴類、單萜類及稠環(huán)芳烴類等化合物[4-6]（見表1），桂皮醛和桂皮酸是肉桂油發(fā)揮藥理作用的主要活性成分，其結(jié)構(gòu)見圖1。

表1 肉桂油的化學(xué)成分

圖1 桂皮醛和桂皮酸結(jié)構(gòu)

2 肉桂油的抗炎作用

2.1 抗關(guān)節(jié)炎

桂皮醛是肉桂油中發(fā)揮抗炎作用的主要活性成分，其降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、IL-8、IL-1β及一氧化氮（NO）釋放，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、J anus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）、核因子κB（NF-κB）及琥珀酸/缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛可顯著降低風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥因子IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、NOD樣受體蛋白3（NLRP3）的表達(dá)水平，阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路，降低JAK2和STAT3的磷酸化水平，抑制JAK/STAT信號(hào)通路活化，以及抑制琥珀酸/HIF-1信號(hào)通路，從而改善大鼠AI指數(shù)，減輕關(guān)節(jié)腫脹度[7-10]。反式桂皮醛可激活NF-κB、p38-c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，發(fā)揮對骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織保護(hù)作用[11]。

有研究表明桂皮醛、反式桂皮醛、鄰甲氧基肉桂醛、4-羥基-3-甲氧基肉桂醛在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞（RAW264.7）炎性細(xì)胞模型中，降低促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6表達(dá)，抑制LPS誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子（LITAF）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路及NO釋放，減輕巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)[8-9,12-14]。此外，桂皮醛能抑制人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞MH7A中IL-1β誘導(dǎo)的炎癥因子釋放，降低JAK2、p-JAK2、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）的蛋白表達(dá)[10]；桂皮醛可通過誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞凋亡和周期阻滯來抑制其增殖,進(jìn)而調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥反應(yīng)[15]。

2.2 抗神經(jīng)炎

肉桂油通過降低一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧化酶2（COX-2）、IL-1β、TNF-α表達(dá)，抑制NF-κB、絲裂原相關(guān)蛋白激酶1/2-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（MEK1/2-ERK1/2）信號(hào)通路。Chen等[16-17]研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛、反式桂皮醛通過減弱iNOS和COX-2表達(dá)，降低炎癥遞質(zhì)TNF-α、IL-1β及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路，改善小鼠缺血性腦損傷，從而減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。Zhang等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)，反式桂皮醛降低記憶損傷模型小鼠海馬和前額葉皮層中的iNOS和IL-1β的水平，抑制MEK1/2-ERK1/2、NFκB 信號(hào)通路，從而改善神經(jīng)炎癥小鼠的記憶損傷。

在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，NF-κB作為一種轉(zhuǎn)錄因子，參與啟動(dòng)和調(diào)節(jié)多種炎癥過程，這些炎癥過程與神經(jīng)退行性疾病的病理進(jìn)程有關(guān)[20]。反式桂皮醛可降低LPS誘導(dǎo)的原代小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)變化、NO生成和IL-1β釋放，促進(jìn)LPS刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的iNOS mRNA的降解[18-19]。

2.3 抗心肌炎

丁媛媛等[21]研究發(fā)現(xiàn)，肉桂油和桂皮醛顯著降低病毒性心肌炎的小鼠 iNOS，TNF-α，NFκB，P65和Toll樣受體 4（TLR4）蛋白表達(dá)，抑制TLR4-NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑，降低炎癥反應(yīng)?？盗樟誟22]證實(shí)了桂皮醛下調(diào)果糖模型大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、Smad家族成員3（Smad3）的表達(dá)水平，抑制NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活，阻滯ROS/硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）通路，改善心肌炎和心肌纖維化。

高果糖誘導(dǎo)大鼠H9c2細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥損傷模型中，桂皮醛阻滯ROS、TXNIP及氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）介導(dǎo)的CD36/TLR4/6/白介素受體相關(guān)激酶4（IRAK4）/1信號(hào)通路中分化抗原簇36（CD36）、TLR4、TLR6、IRAK4、IRAK1的表達(dá)水平，抑制NLPR3炎癥小體的激活而降低炎癥反應(yīng)[22]。

2.4 抗腎炎

陳天羽[23]研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛抑制 ROS/TXNIP/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路和血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶1（SGK1）/小鼠雙微體同源基因2（MDM2）/p53/NF-κB信號(hào)通路，改善皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為、腎臟炎癥反應(yīng)及功能損傷。

3 肉桂油抗腫瘤作用

3.1 對消化系統(tǒng)腫瘤的作用

3.1.1 抗結(jié)腸癌 曾瓊瑤等[24]發(fā)現(xiàn)桂皮醛抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl2）基因表達(dá)、降低Bcl-2/Bax值、激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）通路，從而抑制結(jié)腸癌LOVO細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。Wondrak等[25]發(fā)現(xiàn)桂皮醛對人結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT116，HT29）具有抗增殖作用，可上調(diào)細(xì)胞中核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達(dá)水平。另外，桂皮醛能誘導(dǎo)人結(jié)腸上皮腺癌細(xì)胞Caco-2和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的結(jié)腸癌細(xì)胞SW-620凋亡、壞死和細(xì)胞周期減緩[26]。

3.1.2 抗肝癌 王旭林等[27]研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛通過增加p21蛋白和降低細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶4（CDK4）蛋白表達(dá)，促進(jìn)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡。另有研究報(bào)道，五氟尿嘧啶-桂皮醛納米粒（5FUCANP）作用于體外培養(yǎng)肝癌HepG2細(xì)胞、H22細(xì)胞，能顯著提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS和細(xì)胞色素C的水平，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞功能障礙和損傷，殺傷腫瘤細(xì)胞[28]。

方琴[28]研究表明在相對較低劑量下，5FUCANP對H22肝癌模型小鼠的抗腫瘤效果是最佳的，可通過藥物快速釋放提升抗腫瘤效應(yīng)。

3.1.3 抗胃癌 肉桂油能干擾胃癌細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)其調(diào)亡。黃敬群等[29]發(fā)現(xiàn)桂皮醛可阻滯胃癌SGC-7901細(xì)胞從S期進(jìn)入G2/M期,從而使S期的細(xì)胞堆積,阻斷細(xì)胞增殖周期進(jìn)程，引起凋亡。盧娟等[30]發(fā)現(xiàn)桂皮酸能干擾細(xì)胞周期進(jìn)程，使G0/G1期細(xì)胞比例增加，S期細(xì)胞比例減少，端粒酶的活性逐漸降低，抑制胃腺癌MGC-803細(xì)胞的增殖。

3.1.4 抗食管癌 桂皮醛能促進(jìn)凋亡自噬相關(guān)蛋白（Caspase-3、Caspase-9）表達(dá)。馮蘇[31]研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛可能通過下調(diào)Bcl2和Mcll蛋白表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)下游凋亡蛋白酶Caspase 3和Caspase 9活化，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞Eca109和KYSE30凋亡。

3.2 抗宮頸癌

王躍新等[32]研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛通過上調(diào)P21蛋白表達(dá)和下調(diào)CDK4蛋白表達(dá)，造成宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖緩慢、顆粒較多、折光性強(qiáng)、形態(tài)改變、部分細(xì)胞破碎脫落，從而促進(jìn)其凋亡。張燕等[33]發(fā)現(xiàn)桂皮酸鍺阻滯小鼠宮頸癌U14瘤細(xì)胞有絲分裂，抑制瘤細(xì)胞從S期向G2期和M期轉(zhuǎn)化，從而抑制瘤細(xì)胞增殖。尹興忠等[34]發(fā)現(xiàn)桂皮醛能明顯抑制小鼠U14宮頸癌移植瘤生長，減少胞內(nèi)PI3K蛋白表達(dá)，降低PI3K信號(hào)通路活性。

3.3 抗骨肉瘤

黃衍然[35]研究發(fā)現(xiàn)桂皮醛可通過下調(diào)GSK3β蛋白表達(dá)和AKT蛋白的磷酸化水平，抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-calenin）和PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長。Yan等[36]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)桂皮醛能抑制143B和MG63骨肉瘤細(xì)胞的生長，降低β-catenin、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和磷酸化AKT的表達(dá)，抑制Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信號(hào)通路，干擾細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制骨肉瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。王國紅等[37]研究發(fā)現(xiàn)桂皮酸能明顯抑制人骨肉瘤 MG-63 細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其向成骨細(xì)胞分化，阻滯細(xì)胞G0/G1期，進(jìn)而導(dǎo)致S期和G2/M期細(xì)胞比例減少。

3.4 抗肺癌

肉桂油能降低基質(zhì)金屬蛋白的表達(dá)或促進(jìn)Hedgehog信號(hào)通路。宋曉兵等[14,38]研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛通過激活的Hedgehog信號(hào)通路抑制人肺癌細(xì)胞A549的增殖。Wu等[39]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，桂皮醛通過增加E-鈣黏蛋白（E-Cadherin）表達(dá)，降低了基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，從而抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Yen等[40]證明桂皮酸通過減弱MMP-2/9的活性，抑制肺腺癌A549細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

3.5 抗乳腺癌

Liu等[41]研究發(fā)現(xiàn)桂皮醛通過下調(diào)PI3K/AKT和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。Chiang等[42]發(fā)現(xiàn)反式桂皮醛降低煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）的表達(dá)，抑制PI3K/AKT通路，從而抑制乳腺癌細(xì)胞生存。此外，鄰甲氧基肉桂醛可有效降低乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的存活能力，對乳腺癌具有抑制作用[43]。

3.6 抗腎癌

桂皮醛可誘導(dǎo)ROS信號(hào)傳導(dǎo)。Ahn等[44]研究證明桂皮醛和43 ℃高熱聯(lián)合作用可明顯誘導(dǎo)腎癌ACHN細(xì)胞凋亡和線粒體電位，同時(shí)阻斷細(xì)胞周期。桂皮醛通過誘導(dǎo)ROS信號(hào)傳導(dǎo)，抑制了腎癌細(xì)胞的增殖。

3.7 抗黑色素瘤

肉桂油能抑制NF-κB的表達(dá)和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌。周凌等[45]研究發(fā)現(xiàn)桂皮醛能抑制NF-κB的表達(dá)和分泌，及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的分泌，隨著其作用時(shí)間的延長，抑制強(qiáng)度與桂皮醛濃度和作用時(shí)間成正比，從而抑制惡性黑素瘤細(xì)胞株A375細(xì)胞的增殖。

根據(jù)上述內(nèi)容總結(jié)了肉桂油中桂皮醛和桂皮酸抗炎和抗腫瘤作用及其相對應(yīng)潛在靶點(diǎn)，見表2。

表2 桂皮醛和桂皮酸抗炎和抗腫瘤作用及其潛在靶點(diǎn)

肉桂油中發(fā)揮抗炎與抗腫瘤作用的主要活性成分是桂皮醛和桂皮酸，其具有37個(gè)相對應(yīng)潛在靶點(diǎn)，18條通路，運(yùn)用Cytoscape 3.8.0軟件構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2。

圖2 桂皮醛和桂皮酸成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖

4 結(jié)語與展望

綜上，肉桂油利用肉桂樹的枝、葉提取而成，是對中藥資源的充分利用。肉桂油主要含桂皮醛，其占比約89.2 %；還含少量酸類、烯類、醇類、酚類、烷烴類、單萜類及稠環(huán)芳烴類等化合物。肉桂油具有抗關(guān)節(jié)炎、抗心肌炎、抗神經(jīng)炎、抗腎炎等藥理作用，桂皮醛是發(fā)揮抗炎作用的主要活性成分。肉桂油抗腫瘤的主要成分是桂皮醛和桂皮酸。桂皮醛對多種腫瘤細(xì)胞有殺傷、抑制和細(xì)胞毒作用，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡；桂皮酸是一種天然分化誘導(dǎo)劑，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。肉桂油除了具有抗炎與抗腫瘤作用外，還具有抗菌[46]、抗氧化[47]、抗肥胖、降血壓[48]、降血糖[49]、鎮(zhèn)痛[50]等藥理作用。

現(xiàn)國內(nèi)外對肉桂油抗炎抗腫瘤作用的研究日益增多，但仍有不足。首先，肉桂油中反式桂皮醛主要通過降低炎性因子、環(huán)氧酶及NO釋放及抑制信號(hào)通路起到抗炎作用，但其抗腫瘤作用的研究仍比較粗淺，應(yīng)加強(qiáng)對反式桂皮醛的抗腫瘤作用機(jī)制研究。其次，大量的研究證明桂皮酸是通過干擾細(xì)胞周期進(jìn)程發(fā)揮抗腫瘤作用，但對其潛在靶點(diǎn)研究很少，需深入挖掘桂皮酸潛在靶點(diǎn)。再者，肉桂油具有廣泛的藥理作用，且劑量低、療效佳、安全性高，在醫(yī)藥工業(yè)、日化、食品等方面開發(fā)潛力巨大，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)肉桂油加工及產(chǎn)品研發(fā)。一方面肉桂油既可作為外用藥，也可開發(fā)為天然殺蟲劑、食品香料、口香膠香料等[51]；另一方面，肉桂油分離提純得到的桂皮醛（純度可達(dá)99 %以上）不僅可用于健胃、抗病毒、抗腫瘤、殺菌消毒防腐等，還可作為原料，選擇性加氫制苯丙醛或肉桂醇，經(jīng)氧化反應(yīng)制得桂皮酸，合成桂皮酸鉀、萘替芬等桂皮酸酯類物質(zhì)，在醫(yī)藥和食品領(lǐng)域前景廣闊[51]。