注射用醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合米非司酮片對子宮肌瘤患者血清性激素、ER、Bcl-2水平的影響

孔瑞敏，高 汶

河南省西華縣人民醫(yī)院，河南 西華 466600

子宮肌瘤（UM）是育齡女性最常見的良性盆腔腫瘤，當(dāng)前研究認(rèn)為，該病可能與卵巢性激素相關(guān)，雌孕激素能協(xié)同刺激肌瘤增殖，給女性身心健康帶來嚴(yán)重危害［1］。相關(guān)研究［2］指出，UM患病率約為20%～30%，且逐年提升，并有年輕化的趨勢。因子宮特殊性，加之手術(shù)創(chuàng)傷較大，部分患者選擇保守治療。米非司酮為當(dāng)前臨床治療UM 首選藥物，但部分患者治療效果不佳，且長期應(yīng)用毒副作用明顯［3］。醋酸亮丙瑞林微球是一種促性腺激素釋放激素，為九肽類似物，近年來被廣泛應(yīng)用于UM 等婦科疾?。?］。鑒于當(dāng)前臨床尚缺乏醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合米非司酮片在UM 治療中應(yīng)用的研究報(bào)道，為此本研究選取116 例UM 患者，旨在探討兩者聯(lián)合治療的有效性，為臨床研究提供相應(yīng)參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020 年1 月—2022 年1 月西華縣人民醫(yī)院UM 患者116 例作為研究對象，以隨機(jī)數(shù)表法分為聯(lián)合組和常規(guī)組，每組各58 例。常規(guī)組患者年齡25～53 歲，平均年齡（36.54±4.57）歲；病程8～25 個(gè)月，平均病程（16.48±3.47） 個(gè)月；肌瘤直徑2.3～3.8 cm，平均直徑（2.94±0.31）cm；肌瘤類型：黏膜下17 例，腹壁間22 例，漿膜下19 例；肌瘤個(gè)數(shù)1～9 個(gè)，平均肌瘤個(gè)數(shù)（4.25±1.24）個(gè)。聯(lián)合組患者年齡25～54 歲，平均年齡（37.54±4.61）歲；病程9～26 個(gè)月，平均病程（17.48±3.52）個(gè)月；肌瘤直徑2.2～3.9 cm，平均直徑（3.04±0.35）cm；肌瘤類型：黏膜下16 例，腹壁間21 例，漿膜下21 例；肌瘤個(gè)數(shù)1～10 個(gè)，平均肌瘤個(gè)數(shù)（4.33±1.27）個(gè)。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合UM 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且經(jīng)MRI、超聲檢查確診；子宮肌瘤數(shù)≤10個(gè)；均無惡變傾向；肌瘤直徑＜4 cm；患者知曉本研究，并簽署同意書；陰道大量流血；符合保守治療指征。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他器質(zhì)性病變；對本研究藥物過敏；哺乳期或妊娠期女性；近3 個(gè)月內(nèi)使用激素藥物；子宮畸形；凝血功能異常；不能遵醫(yī)治療。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)組 予以米非司酮片（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號H20010633）治療，月經(jīng)第3 d，口服，10 mg/次，

1 次/d。

1.3.2 聯(lián)合組 予以米非司酮片+醋酸亮丙瑞林微球（Takeda Pharmaceutical Company Limited， 批 準(zhǔn) 文 號20130660）治療，米非司酮片用法、用量與常規(guī)組保持一致。月經(jīng)第3 d皮下注射3.75 mg醋酸亮丙瑞林微球，1次/d。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者治療總有效率。治愈：臨床癥狀及體征消失，B 超顯示肌瘤完全消失；顯效：臨床癥狀及體征顯著緩解，B 超顯示肌瘤體積縮小幅度≥50%；有效：臨床癥狀及體征有所緩解，35%＜B 超顯示肌瘤體積縮小幅度＜49%；無效：臨床癥狀及體征無變化甚至加重，B超顯示肌瘤體積＜35%或有新生、增生?？傆行?（治愈+顯效+有效）/各組例數(shù)×100%。

（2）比較兩組患者臨床癥狀改善情況，包括肌瘤體積、月經(jīng)量、子宮體積。以彩色多普勒超聲診斷儀（深圳必奧思醫(yī)學(xué)儀器有限公司，型號：Smart Us EXT-3M）檢查并測量治療前、后子宮體積和肌瘤體積，多個(gè)肌瘤進(jìn)行體積相加；以1 片衛(wèi)生巾鋪滿20 mL 統(tǒng)計(jì)月經(jīng)量。（3）比較兩組患者性激素水平，包括卵泡刺激素（FSH）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）。于治療前、后取清晨狀態(tài)下取兩組患者5 mL空腹外周靜脈血，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，置于低溫環(huán)境待檢。FSH、P、E2、LH 以放射免疫法測定。（4）比較兩組患者血清指標(biāo)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）、腫瘤抑制蛋白酶和張力蛋白同源物（PTEN）、雌激素受體（ER）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）。血清收集方法同（3），以酶聯(lián)免疫吸附法測定TIMPs、PTEN、ER、Bcl-2。（5）比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，包括頭暈、胃腸系統(tǒng)、乏力、乳房脹痛。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效情況

聯(lián)合組患者總有效率高于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況

治療后，兩組患者肌瘤、子宮體積小于治療前，月經(jīng)量少于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與常規(guī)組患者相比，治療后，聯(lián)合組患者月經(jīng)量減少，肌瘤、子宮體積縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況（±s）

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況（±s）

組別聯(lián)合組（n=58）常規(guī)組（n=58）t值P值月經(jīng)量（mL）治療前323.62±16.87 320.15±16.32 1.125 0.263治療后197.31±11.24 215.64±12.75 8.213＜0.001肌瘤體積（cm3）治療前57.32±6.45 55.73±6.56 1.316 0.191治療后35.67±3.63 41.46±4.25 7.889＜0.001子宮體積（cm3）治療前140.27±9.75 142.11±10.14 0.996 0.321治療后105.64±7.63 115.47±7.85 6.838＜0.001

2.3 兩組患者治療前后性激素水平情況

治療后，兩組患者FSH、P、E2、LH 水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者FSH、P、E2、LH 水平低于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后性激素水平情況（±s）

表3 兩組患者治療前后性激素水平情況（±s）

時(shí)間治療前治療后組別聯(lián)合組（n=58）常規(guī)組（n=58）t值P值聯(lián)合組（n=58）常規(guī)組（n=58）t值P值FSH（μg/L）26.83±4.24 27.51±4.37 0.850 0.397 13.62±3.21 19.75±3.46 9.891＜0.001 P（pmol/L）12.74±3.75 13.31±3.84 0.808 0.420 4.92±1.73 7.26±1.89 6.955＜0.001 E2（pmol/L）313.79±21.62 311.67±21.14 0.533 0.594 163.82±12.47 185.74±14.63 8.684＜0.001 LH（IU/L）17.23±3.64 16.77±3.58 0.686 0.494 9.51±2.30 11.64±2.43 4.848＜0.001

2.4 兩組患者治療前后TIMPs、PTEN、ER、Bcl-2水平情況

治療后，兩組患者TIMPs、PTEN 水平高于治療前，ER、Bcl-2 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與常規(guī)組患者比較，治療后聯(lián)合組患者TIMPs、PTEN 水平較高，ER、Bcl-2 水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后TIMPs、PTEN、ER、Bcl-2水平情況（±s）

表4 兩組患者治療前后TIMPs、PTEN、ER、Bcl-2水平情況（±s）

時(shí)間治療前治療后組別聯(lián)合組（n=58）常規(guī)組（n=58）t值P值聯(lián)合組（n=58）常規(guī)組（n=58）t值P值TIMPs（ng/mL）173.42±11.81 171.35±11.36 0.962 0.338 195.47±12.64 185.69±12.45 4.198＜0.001 ER（ng/mL）1.63±0.45 1.71±0.48 0.926 0.356 0.70±0.21 1.04±0.31 6.915＜0.001 PTEN（pg/mL）105.61±8.23 106.44±8.52 0.533 0.595 119.62±9.14 112.76±8.86 4.104＜0.001 Bcl-2（ng/mL）2.07±0.54 2.12±0.57 0.485 0.629 1.27±0.34 1.61±0.37 5.153＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)組患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

3 討論

大量資料證實(shí)［6-7］，激素與UM 的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)，其中雌激素與其受體結(jié)合而生成激素—受體復(fù)合物，作用于下丘腦—垂體—卵巢軸，致使雌激素生物學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)，促進(jìn)肌瘤生長。目前，臨床尚無治愈該病的特效藥物，米非司酮為甾體結(jié)構(gòu)物質(zhì)，對P 受體具備高親和力，能誘導(dǎo)孕激素結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，抑制其活性，進(jìn)而消減肌瘤體積。但劉照龍等［8］研究顯示，僅采取米非司酮對UM患者實(shí)施治療后，其總有效率僅為78%，存在一定提升空間。

本研究結(jié)果顯示，相較于單一米非司酮治療，注射用醋酸亮丙瑞林微球、米非司酮片聯(lián)合治療UM 的臨床療效更佳，且臨床癥狀、性激素水平改善情況更為明顯，與陳少辰［9］研究結(jié)果相近。這說明兩者聯(lián)合治療藥物優(yōu)勢可互為補(bǔ)充，能共同促進(jìn)瘤體消減，緩解臨床癥狀。下調(diào)性激素水平機(jī)制可能為：（1）米非司酮可通過與雌、孕激素受體相結(jié)合，下調(diào)激素水平；同時(shí)會(huì)一定程度地抑制肌瘤內(nèi)細(xì)胞增殖，促進(jìn)肌瘤內(nèi)部血管破敗，消減肌瘤［10］。（2）醋酸亮丙瑞林微球注射后會(huì)提高垂體—性腺系統(tǒng)活性，抑制促性腺性激素表達(dá)，使得FSH、P、E2、LH 水平下降，進(jìn)而降低雌孕激素水平，萎縮子宮肌瘤，改善癥狀；同時(shí)其還可通過清除表皮生長因子受體，降低子宮肌瘤血流供應(yīng)，加快細(xì)胞凋亡速率，縮小肌瘤［11］。兩者聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，維持雌孕激素之間平衡，從而有效阻止肌瘤增殖。此外，兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異，說明聯(lián)合治療安全性較高。

既往研究證實(shí)，多種細(xì)胞因子在UM 發(fā)展中扮演著至關(guān)重要角色［12］。PTEN 為腫瘤抑制基因，在細(xì)胞中以磷酸化或非磷酸化存在，在P13K/Akt 信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用［13］。有研究指出，UM 患者PTEN 水平明顯低于正常健康人群，PTEN磷酸化可能與肌瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)［14］。Bcl-2過度表達(dá)時(shí)會(huì)造成子宮肌瘤細(xì)胞過度增殖，抑制正常死亡程序，導(dǎo)致子宮肌瘤團(tuán)塊形成。本研究結(jié)果顯示，注射用醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合米非司酮片后患者血清TIMPs、PTEN、ER、Bcl-2水平改善程度更為明顯，說明兩者聯(lián)合對UM 患者體內(nèi)多種侵襲基因具有明顯抑制作用，通過促進(jìn)凋亡基因釋放，能誘導(dǎo)子宮肌瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而徹底消除病灶。劉娜等［15］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，經(jīng)米非司酮干預(yù)后的小鼠子宮組織的TIMPs、PTEN等相關(guān)侵襲基因的蛋白表達(dá)量均明顯低于未經(jīng)米非司酮干預(yù)的常規(guī)組，這也意味著米非司酮能抑制TIMPs、PTEN等相關(guān)侵襲基因的蛋白表達(dá)。結(jié)合上述觀點(diǎn)，本研究做進(jìn)一步分析，兩者聯(lián)合通過調(diào)控UM 患者機(jī)體中TIMPs、PTEN、ER、Bcl-2 的表達(dá)激活，從而產(chǎn)生對本病的治療作用，且其相較于單一治療具有顯著優(yōu)勢。

綜上可知，注射用醋酸亮丙瑞林微球、米非司酮片聯(lián)合應(yīng)用于UM 能減輕患者臨床癥狀，下調(diào)性激素水平，調(diào)控TIMPs、PTEN、ER、Bcl-2表達(dá)，療效確切。