左側(cè)大腦頂葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤合并左側(cè)腦干、丘腦多發(fā)性腦梗死1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

杭航，王麗琨，毛遠(yuǎn)紅，任思穎，伍國(guó)鋒

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)和發(fā)展最迅速的原發(fā)性惡性腫瘤，其具有特征性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的診斷和治療后管理中有重要作用[1]。腦梗死作為神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，影像學(xué)在其診斷過(guò)程中占有重要地位[2]，但臨床上仍有很多病例不能靠單一影像學(xué)技術(shù)來(lái)診斷。立體定向腦活檢術(shù)是一種可明確顱內(nèi)病變性質(zhì)的方法，其定位準(zhǔn)確、取材少、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥低，目前已逐漸成為顱內(nèi)病變性質(zhì)明確的首選技術(shù)。筆者報(bào)道1 例經(jīng)過(guò)立體定位腦活檢術(shù)診斷的腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤合并腦梗死病例，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)及分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料

中年女性，51歲，因“突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力1 月余”入院。患者1 月余前出現(xiàn)右側(cè)肢體無(wú)力，表現(xiàn)為右上肢可持物但持物不穩(wěn)，右下肢可站立，但行走困難，伴右下肢感覺(jué)異常，表現(xiàn)為麻木和冰冷，感頭部沉重感，記憶力減退、反應(yīng)遲鈍，無(wú)頭昏、惡心、嘔吐，無(wú)大小便失禁等不適。入院后查體：心、肺、腹未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)：神清語(yǔ)利，對(duì)答切題，無(wú)中樞及周圍性面舌癱，右上肢肌力4級(jí)，右下肢肌力3 級(jí)，左側(cè)肢體肌力5 級(jí)，四肢肌張力適中，四肢腱反射（+++），右下肢巴氏征陽(yáng)性，右下肢痛觸覺(jué)減退。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血脂全套、心肌酶譜、凝血全套、大小便常規(guī)、HIV+梅毒均無(wú)特殊。腦脊液常規(guī)、生化、抗酸+革蘭、墨汁染色等相關(guān)檢查無(wú)明顯異常。長(zhǎng)程腦電監(jiān)護(hù)提示監(jiān)測(cè)期間于清醒、睡眠時(shí)見(jiàn)少量尖波及尖慢波；中度異常腦電圖視頻監(jiān)測(cè)。外院頭顱CT提示左側(cè)頂葉見(jiàn)片狀低密度影，密度不均，其內(nèi)見(jiàn)斑片狀稍高密度影，邊緣不清（圖1A-B），考慮左側(cè)頂葉梗死后出血。于當(dāng)?shù)刂委? 周后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭顱CT提示左側(cè)頂葉片狀低密度影同前，其內(nèi)斑片狀稍高密度影較前減少；同時(shí)行頭顱增強(qiáng)CT提示左頂葉類圓形低密度影輕度強(qiáng)化，邊界欠清晰，考慮左頂葉占位可能性大（圖1C-D）。

圖1 患者頭顱CT及增強(qiáng)CT影像

入院后行頭顱MRI 提示：左頂葉見(jiàn)類圓形等T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，信號(hào)不均勻，T2FLAIR 病灶呈高信號(hào)（圖2 A1、A2）；左側(cè)丘腦及腦干見(jiàn)T1低信號(hào)，T2高信號(hào)（圖2 B1、B2、C1、C2）。頭顱MRI 增強(qiáng)：左頂葉見(jiàn)條索狀高信號(hào)影（圖3）。頭顱MRA：頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦前中后動(dòng)脈、基底動(dòng)脈及其主要分支無(wú)明顯狹窄及減少。

圖2 患者頭顱MRI影像

圖3 患者頭顱MRI增強(qiáng)影像

患者顱內(nèi)病變性質(zhì)未明，經(jīng)患者本人及家屬知情同意，在立體定向儀及頭顱MRI指引下行“立體定向微創(chuàng)穿刺顱內(nèi)病灶活檢術(shù)”。局麻下分別取左側(cè)丘腦（A）及左頂葉（B、C）共3處腦組織（圖4）。

圖4 立體定向微創(chuàng)穿刺顱內(nèi)病灶活檢術(shù)取材部位

腦組織送檢單純皰疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）-Ⅰ、HSV-Ⅱ、結(jié)核分枝桿菌、弓形蟲(chóng)、EB病毒、人類巨細(xì)胞病毒，均無(wú)明顯異常。

左側(cè)頂葉病理檢查結(jié)果示腦組織內(nèi)見(jiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生伴明顯異型性，核分裂，其內(nèi)微血管增生，部分呈腎小球樣，可見(jiàn)灶性壞死。在蘇木精-伊紅染色（hematoxylin-eosin staining，HE）高倍鏡下可觀察到細(xì)胞核異型性明顯，核分裂較多，故考慮高級(jí)別膠質(zhì)瘤可能性大；且行膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glia fibrillary acidic protein，GFAP）、波形蛋白（Vimentin）、P53、Olig-2、異檸檬酸脫氫酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1）免疫組化標(biāo)記均為陽(yáng)性，Ki-67標(biāo)記可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞增值約10%；結(jié)合HE形態(tài)特點(diǎn)及免疫組化標(biāo)記考慮為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO Ⅳ級(jí)），見(jiàn)圖5。

圖5 左側(cè)頂葉腦組織活檢HE及免疫組化染色結(jié)果

左側(cè)丘腦穿刺腦組織內(nèi)見(jiàn)神經(jīng)元變性，膠質(zhì)細(xì)胞增生，細(xì)胞核呈圓形，桿狀，具輕度異型性，但在HE染色下未發(fā)現(xiàn)明顯異性細(xì)胞；免疫組化GFAP 標(biāo)記為陽(yáng)性，但不同于腫瘤表現(xiàn)模式，且Vimentin、IDH-1標(biāo)記均為陰性，P53標(biāo)記大部分為陰性，部分為弱陽(yáng)性，GFAP標(biāo)記陽(yáng)性膠質(zhì)細(xì)胞，但著色均勻，不是腫瘤陽(yáng)性表達(dá)模式，見(jiàn)圖6。

圖6 左側(cè)丘腦組織活檢HE及免疫組化染色結(jié)果

因此，判定左側(cè)丘腦與左側(cè)頂葉處病變性質(zhì)不同。結(jié)合HE 形態(tài)特點(diǎn)及免疫組化標(biāo)記考慮為神經(jīng)細(xì)胞變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生性病變，病理診斷為左側(cè)丘腦多發(fā)性腦梗死。

1.2 方法

收集資料并分析。通過(guò)PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索2009 年至2020 年發(fā)表的文獻(xiàn)，輸入關(guān)鍵詞“glioblastoma with cerebral infraction，glioblastoma combined cerebral infraction， glioblastoma with ischemic stroke，glioblastoma combined ischemic stroke”搜集相關(guān)文獻(xiàn)，得到有關(guān)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤合并腦梗死的相關(guān)病例報(bào)道。采用描述統(tǒng)計(jì)對(duì)符合條件的所有病例從年齡、性別、臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、MRI表現(xiàn)及病理結(jié)果進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié)果

根據(jù)相關(guān)檢索文獻(xiàn)結(jié)果，通過(guò)“glioblastoma with cerebral infraction、glioblastoma combined cerebral infraction”檢索共18 篇文獻(xiàn)，通過(guò)“glioblastoma with ischemic stroke、glioblastoma combined ischemic stroke”檢索52 篇文獻(xiàn)。其中符合病例15 例[3-15]。年齡分布32～82歲，平均年齡60歲；女性8例，男性7例；所有病例均發(fā)生在大腦半球內(nèi)；MRI提示病灶典型強(qiáng)化7例，提示腦梗死4例，提示血管堵塞并缺血病灶4例。進(jìn)行病理活檢12例，全部明確診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；其中，1 例HE 染色提示內(nèi)皮增生和局部和假髓性壞死、有明顯的有絲分裂象，GFAP 突出，P53 和IDH-1 免疫抗體陽(yáng)性，EMA 呈陰性，Ki-67 增殖指數(shù)約為5%～10%；1例HE染色提示細(xì)胞核呈不規(guī)則深染、無(wú)數(shù)細(xì)胞有絲分裂、血管增生，GFAP、IDH1、P53 陰性，PTEN 弱陽(yáng)性，內(nèi)皮細(xì)胞呈強(qiáng)陽(yáng)性，EGFR 弱陽(yáng)性，大約15%～20%的細(xì)胞核中Ki-67呈陽(yáng)性；1例HE染色提示內(nèi)含不規(guī)則的深染核，Ki67 增殖指數(shù)高達(dá)40%的腫瘤細(xì)胞染色陽(yáng)性，ATRX、GFAP、PDGFR-A、Olig2和P53呈陽(yáng)性，CK 和IDH-1 陰性，R132H 突變，腫瘤EGFR 擴(kuò)增陰性，未檢測(cè)到MGMT啟動(dòng)子甲基化。

3 討論

該病例頭顱CT（圖1）可見(jiàn)左頂葉低密度，混雜高密度影，增強(qiáng)可見(jiàn)左頂葉邊緣強(qiáng)化。2周后行頭顱MRI（圖2）可見(jiàn)3處病灶：左頂葉、左丘腦、左腦干。左側(cè)丘腦及腦干病變?cè)陬^顱MRI上為T(mén)1低信號(hào)，T2高信號(hào)，考慮腦梗死可能性大。左側(cè)頂葉的病灶頭顱CT 顯示在低密度中混雜有高密度影，且患者發(fā)病有1月余，肢體無(wú)力逐漸加重，復(fù)查頭顱CT 病灶沒(méi)有明顯的減輕，增強(qiáng)CT可見(jiàn)環(huán)形強(qiáng)化。頭顱MRI不符合腦血管病的表現(xiàn)，頭顱MRI增強(qiáng)未見(jiàn)左側(cè)丘腦及腦干病灶有強(qiáng)化，僅見(jiàn)左頂葉條索狀高信號(hào)影。綜上，故考慮左側(cè)頂葉病灶為本次發(fā)病責(zé)任病灶。該患者無(wú)腦血管危險(xiǎn)因素，故該病灶混合性腦卒中的可能性較小，腫瘤可能性大。基本上可明確左側(cè)丘腦、腦干的病變和左側(cè)頂葉的病灶的性質(zhì)在頭顱CT 和MRI 上的表現(xiàn)是不一致的，故需要考慮的問(wèn)題是患者左側(cè)丘腦及腦干的病灶和左側(cè)頂葉的病灶是否為同一病變性質(zhì)。

對(duì)于腦梗死在頭顱CT 上的表現(xiàn)為均勻片狀的低密度梗死灶；而在MRI 上，發(fā)病的早期表現(xiàn)為T(mén)1低信號(hào)，T2高信號(hào)，隨著時(shí)間的增加，腦組織水腫演變?yōu)檠茉葱运[，且蛋白質(zhì)滲出量變大，T1、T2相時(shí)間的延長(zhǎng)變得不明顯[16]。而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤部位常位于深部腦白質(zhì)，在頭顱CT 上大多表現(xiàn)為低密度病灶，少數(shù)為混合密度灶，有明顯的占位效應(yīng)，若病灶內(nèi)部出血可呈高密度影，壞死及囊變；頭顱CT增強(qiáng)邊緣明顯強(qiáng)化，呈厚薄不一的不均勻環(huán)形強(qiáng)化。在MRI 上的表現(xiàn)為T(mén)1不規(guī)則低信號(hào)，T2較高不規(guī)則混雜高信號(hào)，水腫及占位效應(yīng)明顯，DWI呈混雜高信號(hào)。增強(qiáng)掃描病灶顯示病灶實(shí)質(zhì)部分強(qiáng)化呈不規(guī)則環(huán)狀或斑片狀強(qiáng)化，與鄰近組織有明確分界，囊性變區(qū)，壞死區(qū)無(wú)強(qiáng)化。與腦梗死有相似之處，有時(shí)臨床難以鑒別。

結(jié)合本例患者的左側(cè)頂葉的病灶頭顱CT 有混雜密度，增強(qiáng)僅見(jiàn)條索狀高信號(hào)影，但CT和MRI均沒(méi)有提示有明確的占位效應(yīng)及水腫表現(xiàn)，沒(méi)有出現(xiàn)病灶邊界不清，與一般的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的影像學(xué)特征有一定的區(qū)別。特別是該患者同時(shí)發(fā)生腦梗死和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這種病情比較少見(jiàn)，特別容易誤診和診斷困難。因此，本例患者的病理診斷有賴于立體定向微創(chuàng)活檢術(shù)，該技術(shù)準(zhǔn)確度高、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少。最終該患者行立體定向腦活檢術(shù)明確診斷為：①左側(cè)腦干、丘腦多發(fā)性腦梗死；②左側(cè)頂葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為成人常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤[17]，約占顱內(nèi)腫瘤的12%～15%，是惡性程度最高的星形細(xì)胞瘤[18]。目前診斷腦腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)是基于腦活檢或瘤組織的組織學(xué)特征[19]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者免疫組化為腫瘤學(xué)細(xì)胞具有多形性、未分化，有明顯的核異形、核分裂的特點(diǎn)。GFAP為陽(yáng)性，提示其星形細(xì)胞來(lái)源；Vimentin陽(yáng)性、ki-67表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞分裂增殖能力很強(qiáng)，惡性程度很高，預(yù)后較差；P53 過(guò)表達(dá)是一個(gè)重要的預(yù)后不良指標(biāo)[20]。本例患者這4 個(gè)指標(biāo)均為陽(yáng)性。而腦梗死的病理變化僅有神經(jīng)元變性，膠質(zhì)細(xì)胞增生，細(xì)胞核輕度異型性，雖GFAP 為陽(yáng)性，但不同于腫瘤表現(xiàn)模式，且Vimentin、IDH-1，P53 和Ki-67 標(biāo)記均為陰性，故左側(cè)丘腦的病灶考慮為腦梗死。臨床上該類病例較為少見(jiàn)，希望通過(guò)報(bào)道此例病例結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，啟發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與腦梗死之間關(guān)系的進(jìn)一步研究，同時(shí)，為今后的臨床診療提供新的思路。