基于ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)探討健脾益腎法干預(yù)癌癥惡病質(zhì)骨骼肌萎縮

王理槐，孫銀輝，陳 晟，劉正藝，胡宇翔，萬 多，田雪飛*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

目前，惡性腫瘤已是危害我國人民健康的最主要因素之一。 癌癥惡病質(zhì)（cancer cachexia, CC）是一組全身性的低合成、高分解代謝的惡性腫瘤晚期綜合征的總稱，全球發(fā)病率為60%～80%，死亡率則高達80%，不但嚴重影響患者生存期和生活質(zhì)量，還影響抗癌治療的有效進行，且無特效方法逆轉(zhuǎn)，其關(guān)鍵特征是骨骼肌消耗[1-2]。 已證實腫瘤炎癥微環(huán)境中炎癥介質(zhì)高表達與CC 發(fā)展密切相關(guān)，然而炎癥導(dǎo)致骨骼肌消耗的具體機制尚不明確[3]。目前，認為核因子κB（nuclear factor of kappa B, NF-κB）介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑是炎癥介質(zhì)促進肌肉蛋白降解的主要機制之一，但選擇性阻斷該途徑之后，骨骼肌萎縮改善卻不到30%[4]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress, ERS）由錯誤折疊或未折疊蛋白的積累和聚集誘導(dǎo)，這將會導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，從而緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力。 而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性降解（endoplasmic reticulum-associated degradation, ERAD）途徑，是一種通過降解無法重新折疊的蛋白質(zhì)，以增強細胞存活能力的機制，當持續(xù)的ERAD 無法有效恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能，導(dǎo)致細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)被打破，從而激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡（endoplasmic reticulum stress induced apoptosis, ERSIA），最終導(dǎo)致細胞死亡的發(fā)生[5-7]。 因此，為了維持細胞的正常功能，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的ERAD-ERSIA 途徑在細胞內(nèi)緊密聯(lián)系并相互影響，在維持機體細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)與質(zhì)量控制方面具有重要作用[8]。 在當前已有的研究中，已發(fā)現(xiàn)ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡與多種疾病之間存在密切聯(lián)系[9-10]。CC 發(fā)生的確切機制尚不明確，西醫(yī)無特效逆轉(zhuǎn)方法，而中醫(yī)藥改善CC具有一定優(yōu)勢[11-13]。 基于“脾在體合肉，主四肢；腎在體合骨”，以及明代李中梓的“脾腎互贊”理論，一些學(xué)者提出健脾益腎法干預(yù)CC 骨骼肌萎縮的治療思路，并進行了相關(guān)的中醫(yī)理論和臨床研究。然而，目前對健脾益腎法在干預(yù)CC 的機制研究還缺乏深入的探討[14-16]。

1 減少骨骼肌消耗是逆轉(zhuǎn)CC 的有效途徑

目前，發(fā)現(xiàn)引起CC 的主要原因為宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細胞因子介導(dǎo)的代謝異常，尤其是體循環(huán)中腫瘤炎癥微環(huán)境介導(dǎo)的異常分解代謝作用導(dǎo)致組織蛋白分解加快[17]。 抑制腫瘤患者機體的炎癥反應(yīng)被視為改善CC 的重要途徑之一。 近年來，通過對代謝控制的分子基礎(chǔ)研究，部分藥物在治療CC的臨床研究中取得一定療效[18-19]。 此外，改善CC 的臨床策略還包括利用食欲刺激劑、代謝調(diào)節(jié)劑和營養(yǎng)支持相關(guān)藥物。 然而，這些方法通常只能短時間內(nèi)維持脂肪儲備和增加體質(zhì)量，并未能有效維持骨骼肌的含量，因此對延長患者的生存時間無明顯的影響[20-22]。骨骼肌作為人體最大的組織，占體質(zhì)量的40%，是腫瘤患者內(nèi)源性蛋白質(zhì)丟失的主要場所，認為骨骼肌蛋白消耗增加是導(dǎo)致CC 的主要原因之一[23-25]。 提高肌肉組織含量能改善CC[26]，但現(xiàn)階段對于CC 骨骼肌萎縮作用確切機制仍不清楚，尤其是在調(diào)控肌細胞凋亡方面少有研究。 且現(xiàn)有治療骨骼肌萎縮的方式存在作用范圍局限、療效不佳、缺乏特異性等不足，臨床實用性較差。

2 肌蛋白降解和肌細胞凋亡是CC 骨骼肌消耗的重要原因

肌肉消耗是CC 患者最重要的臨床特征，表現(xiàn)為肌肉蛋白分解代謝增加和肌細胞凋亡增加。 目前，認為骨骼肌的蛋白質(zhì)降解最重要的機制是ATP-泛素-蛋白酶體途徑[27-28]。 既往研究認為，腫瘤組織產(chǎn)生蛋白質(zhì)降解誘導(dǎo)因子（proteolysis-inducing factor, PIF）及細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α，通過NFκB 途徑激活A(yù)TP-泛素-蛋白酶體途徑，導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解[29]。 詳見圖1。 但近年研究發(fā)現(xiàn)，鈣蛋白酶系統(tǒng)是肌蛋白降解的限速步驟[29]。

圖1 NF-κB 介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體途徑導(dǎo)致CC 肌肉萎縮

CC 患者肌萎縮的另外一個表現(xiàn)就是肌細胞凋亡增加[30-31]。 目前認為細胞凋亡有3 條途徑[32]：（1）外源性途徑，也被稱為凋亡的死亡受體途徑（death receptor, DR）。 當自然殺傷細胞或巨噬細胞產(chǎn)生死亡配體時啟動，其明確的死亡受體有TNFR1、CD95、DR3、DR4 等。（2）細胞凋亡的內(nèi)在途徑，也被稱為線粒體途徑。當線粒體膜與外界通透性增加，導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）打開，促凋亡蛋白（包括細胞色素C、第2 個線粒體衍生的胱天蛋白酶激活劑/IAP 直接結(jié)合蛋白、絲氨酸蛋白酶A2）能夠通過其途徑從線粒體泄漏到細胞質(zhì)中，并激活細胞凋亡。（3）ERS 凋亡途徑。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性凋亡途徑（ERSIA）是一種最近提出的新凋亡途徑，ER Ca2+穩(wěn)態(tài)改變、蛋白質(zhì)錯誤折疊、糖基化拮抗劑、氧化-還原反應(yīng)、腫瘤微環(huán)境（炎癥、缺氧、酸中毒）等ERS 誘導(dǎo)劑均可引起ERSIA 反應(yīng)。 無論哪種凋亡途徑，最終都是以效應(yīng)性因子Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7 激活，凋亡啟動因子Caspase-2、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10 啟動為特征，進而使DNA 雙鏈斷裂，最終使細胞結(jié)構(gòu)全面解體[33]。 凋亡導(dǎo)致肌消耗的機制是CC 研究熱點[34-35]，當前大多都是基于前兩條途徑的研究，而ERS 途徑在CC 中的機制尚不甚清楚。 因此，從ERSIA-ERAD 穩(wěn)態(tài)進一步探討CC 骨骼肌細胞凋亡的機制，可能為CC 的發(fā)生發(fā)展機制提供線索及治療靶點。

3 ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)在CC 骨骼肌萎縮中的研究價值

3.1 ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)的作用

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對細胞內(nèi)外的環(huán)境變化十分敏感。蛋白質(zhì)的正確折疊可被許多原因影響，這將引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)大量堆積未折疊或錯誤折疊蛋白。當錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中堆積超過可接受的水平時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失會觸發(fā)一種稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR）[36]的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 UPR 是通過雙鏈RNA 依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（doublestranded RNA-activated protein kinase like ER kinase, PERK）、活化轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor 6, ATF6）、I型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白激酶（inositol-requiring enzyme Ⅰ,IREⅠ）3 種單次傳遞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白以啟動，它們具有檢測錯誤折疊蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管結(jié)構(gòu)域的作用，以下調(diào)分泌蛋白轉(zhuǎn)錄的方式減少未折疊蛋白質(zhì)的積累，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力[37]，并通過ERAD 途徑提高去除不能被重新折疊的錯誤蛋白的能力[38]。

目前，已經(jīng)鑒明的ERAD 組成成分包括Derlins、Hrd1p、Hrd3p、HERP 以及泛素偶聯(lián)酶7（ubiquitinconjugating enzyme 7, UBC7），其中Hrd1 是關(guān)鍵核心蛋白。YE 等[39]報道，在蛋白自身的泛素化修飾及含纈酪肽蛋白三磷酸腺苷酶p97ATPase 的推動作用下，錯誤折疊蛋白在跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜轉(zhuǎn)運中起重要作用。首先，通過一種目前尚未知的機制，Hrd1 識別并結(jié)合錯誤折疊的蛋白質(zhì)，并形成一個更大的復(fù)合物，其由E3 泛素連接酶、硒蛋白（VCP/P97-interacting membrane protein, VIMP）、p97 和Derlin-1 組成。 經(jīng)過泛素化修飾的錯誤折疊蛋白，在p97ATPase 的作用下，通過跨膜通道被轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)蛋白酶體中進行降解[40]。 詳見圖2。

圖2 未折疊蛋白通過ERAD 途徑降解示意圖

ERAD 是將錯誤折疊的蛋白限制在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)進行重新折疊或逆向轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)中進行降解的過程；當ERS 持續(xù)存在且未能有效恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常功能時，細胞將啟動ERSIA 程序[41]。 ERAD-ERSIA信號穩(wěn)態(tài)不僅是緩解ERS 的關(guān)鍵機制，而且也是預(yù)防ERSIA 的關(guān)鍵機制。

3.2 ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡可能是CC 骨骼肌萎縮的潛在機制

在缺氧、炎癥和免疫抑制等刺激下，腫瘤細胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負責調(diào)控蛋白質(zhì)合成代謝的功能處于應(yīng)激狀態(tài),UPR 介導(dǎo)的ERS 研究成為當前腫瘤領(lǐng)域的研究熱點，其探究可幫助了解惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸機制，并有助于制訂干預(yù)策略。UPR介導(dǎo)的ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡與諸多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。 UPR 介導(dǎo)惡性腫瘤的生長，且UPR 的激活不但參與調(diào)控腫瘤細胞對放療、化療、靶向治療、免疫治療的耐受性，還影響腫瘤細胞炎癥微環(huán)境，調(diào)控細胞存活、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移等生長代謝的生物學(xué)行為。 CC 作為惡性腫瘤的代謝綜合征，其發(fā)生發(fā)展機制也與ERS 相關(guān)。 研究表明，ERS 誘導(dǎo)的ERAD-ERSIA，在腫瘤炎癥微環(huán)境中，細胞因子（如TNF-α、IL-6）介導(dǎo)的骨骼肌消耗過程中也發(fā)揮重要作用[42-43]，證實在CC 發(fā)展過程中，ERS 反應(yīng)在骨骼肌中持續(xù)發(fā)生，并且適度的ERS 有助于骨骼肌生成。 然而，過強的ERS 可能導(dǎo)致骨骼肌萎縮甚至細胞死亡。表明從ERS 角度探索CC 發(fā)生發(fā)展機制的前景，但其發(fā)揮調(diào)控的核心蛋白和具體信號通路知之甚少。同時，目前僅有少量研究，探索ERAD 作為機體內(nèi)天然抗凋亡機制在細胞中發(fā)揮促生存作用。 CC 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，激發(fā)天然ERAD過程增強肌細胞抗凋亡功能的機制，其激發(fā)ERAD的作用靶點有待進一步深究。

4 臨床多運用健脾益腎法干預(yù)CC

中醫(yī)學(xué)中并無“惡病質(zhì)”這一病名，但其與中醫(yī)學(xué)“虛勞”病證所描述的癥狀表現(xiàn)極為相似?！端貑枴び駲C真藏論》云：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，其氣動形，期六月死……”其中，“大骨枯槁”和“大肉陷下”是CC 的典型表現(xiàn)。 《素問·痹論》云：“脾主身之肌肉，腎主身之骨髓?！笨梢?，CC 的發(fā)生總病機與脾腎虧虛，精氣血津生成障礙，不能濡養(yǎng)肌骨有關(guān)[44]。 因此，基于脾腎互贊理論的脾腎互補、固護正氣的治法，是改善CC 骨骼肌消耗癥狀的一種重要治療法則。

4.1 脾腎虧虛，肌骨萎弱

溫補學(xué)派認為“脾為五臟之根本，腎為五臟之化源?！盋C 多為久病虛極，臟腑功能虛衰，脾胃運化無權(quán)，納食不化，以至氣血精微物質(zhì)匱乏，無以潤養(yǎng)四肢經(jīng)絡(luò)臟腑，后天不能充養(yǎng)先天，腎精不足而脾陰虧虛，出現(xiàn)食欲減退、饑不欲食等癥狀；腎陽不足不能溫煦中焦，濕從寒化則更傷脾陽，患者因而日漸消瘦、大肉削下、大骨枯槁、肌骨萎弱[45]。 此外，癌癥后期，痰、飲、濕、瘀等病理產(chǎn)物停聚，再作為致病因素作用于機體，“脾主運化，腎主藏精”功能失司加劇，形成惡性循環(huán)，最終出現(xiàn)正氣衰弱、氣血陰陽耗傷，機體CC 狀態(tài)進一步加重[46]。

4.2 脾腎互贊，肌豐骨健

中醫(yī)脾腎學(xué)說起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》，其按照五行之間的生克、制化、乘侮關(guān)系，通過五臟配以五行，對脾腎的生理和病理關(guān)系進行了詳細論述[47]。生理上，脾腎相互滋生，互相促進?！澳I者主水，受五臟六腑之精氣而藏之。”兩者也相互制約，《素問·五臟生成》云：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也。 ”《素問·水熱穴論》云：“腎者胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也。 ”病理上，腎病日久及脾，脾病日久及腎，相互影響，互為因果，脾腎同患。 《圣濟總錄》云：“弗治，脾傳之腎，病名曰疝瘕，少腹冤熱而痛，出白，一名曰蠱，夫脾受風邪，傳于腎經(jīng)，邪熱內(nèi)爍，故其證少腹冤熱而痛，真精不守，故其證溲出白液，病名曰蠱?！币陨险撌鲭m僅為理論和治法層面的描述，并未給出切實方藥，但仍為后世中醫(yī)脾腎理論的形成奠定了基礎(chǔ)。

明代李中梓總結(jié)歸納歷代醫(yī)家思想，形成了以“脾腎互贊”為中心的學(xué)術(shù)思想理念?！夺t(yī)宗必讀·虛勞》云：“脾、腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生。 ”提出脾腎二臟先后天互根，有相贊之功能，為生人之根本。臨床辨證治療上，多以脾腎并治為主，脾氣健運，同胃納運相得，升降相因，中焦氣機調(diào)暢，則飲食得化，精微得生，精氣充盛而藏于腎，故腎氣實，元氣充。 腎為水火之臟，腎水安定則不生濕土，腎火溫煦則脾陽益旺，脾胃納化有權(quán)，脾腎互贊，則筋骨強健、肌肉壯滿。 因此，中醫(yī)治療CC 的核心法則在于補脾益腎、補氣養(yǎng)血以固護正氣，同時兼以祛邪。 以腎虛為主者，治以補腎兼補脾，用先天化生后天；以脾虛為主者，治以補脾兼補腎，健脾胃以養(yǎng)五臟，以后天充養(yǎng)先天。通過改善患者飲食代謝、恢復(fù)脾腎之氣，以此提高臨床療效、改善患者臨床癥狀、延長生存期。中醫(yī)藥治療CC 的臨床觀察也多圍繞益氣健脾、補益肝腎等中醫(yī)治法展開。

5 基于ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)研究健脾益腎法改善CC 骨骼肌萎縮的思路

CC 是一種具有破壞性且通常不可逆的綜合征。根據(jù)腫瘤的不同類型，CC 會影響50%～80%的癌癥患者，并導(dǎo)致患者體質(zhì)量減輕，影響后續(xù)抗癌治療的依從性。 迄今為止，尚未找到完全逆轉(zhuǎn)CC的有效干預(yù)措施，因此，探索CC 潛在的分子機制，并尋求有效的干預(yù)策略具有重要意義[48-49]。 骨骼肌萎縮被認為是CC 發(fā)展的重要原因之一，因此，探索改善癌性肌肉萎縮的線粒體機制，并尋找干預(yù)肌肉萎縮作用靶點的有效藥物，已引起研究者們的關(guān)注。 據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可以通過促進線粒體生成和改善線粒體氧化磷酸化功能，從而改善癌因性肌肉萎縮的情況。 中醫(yī)學(xué)健脾益腎法為CC 的有效干預(yù)方法[50]。

如前所述，已有研究初步證實CC 的發(fā)生機制與ERAD 核心蛋白表達下調(diào)相關(guān)?？梢酝茰y，CC 狀態(tài)下肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤折疊蛋白聚集，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于應(yīng)激狀態(tài)，ERAD 途徑不能被正常激活或被阻斷，ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡，從而激活肌細胞凋亡，可能是CC 形成的又一機制。 中醫(yī)學(xué)認為，肌細胞的ERSIA 屬于“陰”的范疇，而肌細胞的ERAD 則屬于“陽”的范疇?！瓣幤疥柮兀庩柶胶狻眲tERADERSIA 穩(wěn)態(tài)，機體代謝正常。 CC 狀態(tài)時，肌細胞ERSIA 加劇，ERAD 減弱，ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)被打破，即“陰陽失衡”。“健脾陽，溫腎陽”是糾正陰陽失衡改善CC 的重要治法。 健脾益腎法可能是通過上調(diào)肌細胞炎癥微環(huán)境中ERAD 核心蛋白的泛素連接酶活性，促進ERAD 底物泛素化與逆轉(zhuǎn)運，加速錯誤折疊蛋白降解，逆轉(zhuǎn)ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)失衡，促進肌細胞抗凋亡緩解CC。 這可能是今后CC 研究的重要方向。 詳見圖3。 該方向開展的研究有助于豐富CC 中醫(yī)病機和“脾腎互贊”理論指導(dǎo)下的健脾益腎法干預(yù)CC 的科學(xué)內(nèi)涵，為CC 治療尋找新的治療靶點和治療藥物提供科學(xué)依據(jù)。

圖3 基于ERAD-ERSIA 穩(wěn)態(tài)的健脾益腎法改善CC 骨骼肌萎縮的研究思路

6 驗案舉隅

林某，女，61 歲。

初診：2023 年9 月18 日。 主訴：肝癌化療后乏力2 d。 患者2021 年5 月于當?shù)蒯t(yī)院就診，經(jīng)影像及病理檢查，確診為肝癌（腺癌CNLC Ⅳ期，PS 評分3 分）。 后患者定期于我院行腫瘤綜合治療。 其間，患者出現(xiàn)乏力、納差，多次發(fā)生骨髓抑制，基礎(chǔ)情況不佳?，F(xiàn)因乏力明顯、納差，入我科就診?，F(xiàn)在癥：乏力，納差，腹痛，臍周、劍突下明顯，活動尚可，口干苦欲飲水，眼干，睡眠情況一般，小便調(diào)，大便未解2 d。舌淡，裂紋舌，舌苔少，脈弦。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）為15.11，疼痛（pain score, PS）評分3 分。血常規(guī)：血紅蛋白92.00 g/L。C 反應(yīng)蛋白：3.45 mg/L。肝功能：總蛋白68.30 g/L，白蛋白33.60 g/L。腎功能：肌酐46.00 μmol/L。西醫(yī)診斷：肝癌；惡病質(zhì)。中醫(yī)診斷：肝癌；虛勞（脾腎虧虛證）。 治以溫陽補腎、益氣健脾。 方予附子理中丸合參苓白術(shù)散加減：附片6 g，干姜10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，炙甘草10 g，厚樸10 g，木香10 g，白參20 g，當歸10 g，黃芪20 g，白扁豆10 g，山藥10 g，蓮子10 g，砂仁5 g，薏苡仁20 g，大棗10 g，火麻仁10 g，熟地黃10 g，酒黃精10 g，山茱萸10 g，僵蠶10 g，醋延胡索10 g，麩炒枳殼10 g，大黃3 g，枸杞子10 g，鹽菟絲子15 g，鹽補骨脂15 g，黃芩3 g。15 劑，每日1 劑，水煎煮，分早晚溫服。 服4 劑后，患者乏力、腹痛癥狀均緩解，納食增多，復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白100.00 g/L。

二診：2023 年10 月23 日。 乏力較前改善，食欲明顯改善，腹部隱痛，口干明顯。舌淡，裂紋舌，舌苔少，脈弦。BMI：15.56，PS 評分2 分。血常規(guī)：血紅蛋白119.00 g/L。 C 反應(yīng)蛋白：2.22 mg/L。 肝功能：總蛋白84.40 g/L，白蛋白48.20 g/L。 腎功能：肌酐44.00 μmol/L。 繼續(xù)予以溫陽補腎、益氣健脾之附子理中丸合參苓白術(shù)散加減：附片6 g，干姜10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，炙甘草10 g，厚樸10 g，木香10 g，白參20 g，當歸10 g，黃芪20 g，白扁豆10 g，山藥10 g，蓮子10 g，砂仁5 g，薏苡仁20 g，大棗10 g，火麻仁10 g，熟地黃10 g，酒黃精10 g，山茱萸10 g，僵蠶10 g，醋延胡索10 g，麩炒枳殼10 g，大黃3 g。15 劑，煎服法同前。服3 劑后，患者腹痛、口干緩解，PS 評分1 分，實驗室結(jié)果較初診明顯改善。

三診：2023 年11 月20 日。 乏力持續(xù)改善，納可。 舌脈同前。 BMI：15.33，PS 評分1 分。 血常規(guī)：血紅蛋白101.00 g/L。C 反應(yīng)蛋白：6.19 mg/L。肝功能：總蛋白70.60 g/L，白蛋白43.70 g/L。 腎功能：肌酐41.00 μmol/L。 仍予附子理中丸合參苓白術(shù)散加減，去薏苡仁、大棗、火麻仁、醋延胡索、麩炒枳殼、大黃，白參改為黨參20 g，附片增至10 g，白術(shù)增至20 g，加山慈菇20 g，醋莪術(shù)20 g，醋三棱20 g，醋鱉甲20 g。 15 劑，煎服法同前。 患者住院過程中乏力、體質(zhì)量減輕情況未明顯加重，納可，實驗室結(jié)果大致同前。

按：患者發(fā)現(xiàn)肝癌兩年余，初診入院BMI：15.11。根據(jù)《腫瘤惡液質(zhì)臨床診斷與治療指南（2020 版）》[51]，西醫(yī)診斷為癌癥CC，歸屬中醫(yī)學(xué)中“虛勞”范疇?；颊呒{差，乏力明顯，面色黧黑，舌淡脈弦，口干時時欲飲，辨為脾腎虧虛證?！端貑枴け哉摗吩疲骸捌⒅魃碇∪?，腎主身之骨髓。 ”CC 的主要特征之一是骨骼肌萎縮，根據(jù)脾腎之生理特性及明代學(xué)者李中梓提出的“脾腎互贊”理論，認為健脾益腎法是治療CC骨骼肌萎縮的關(guān)鍵法則，治以溫陽補腎、益氣健脾之附子理中丸合參苓白術(shù)散加減。 方用干姜、附子溫腎暖脾，溫陽助氣化以為君；輔以熟地黃、酒黃精、山茱萸、枸杞子滋肝益腎，菟絲子、補骨脂、白參、山藥、黃芪健脾益腎共為臣藥，取“善補陽者，當陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”之意；砂仁、白術(shù)、白扁豆、茯苓、蓮子、薏苡仁燥濕醒脾，當歸、大棗補血潤腸，大黃、火麻仁通便；炙甘草、木香、厚樸、枳殼、延胡索、僵蠶、黃芩益氣、行氣、散滿、止痛、解毒、清熱共為佐使。諸藥合用，脾腎雙補，氣血同調(diào)。 一診后，患者乏力大幅減輕，納差明顯緩解。二診，辨證同前，檢驗結(jié)果示C 反應(yīng)蛋白、總蛋白、白蛋白、肌酐等指標明顯改善，提示CC 骨骼肌萎縮得以遏制，當守前方減少溫腎助陽之品以防溫補太過以致傷津耗氣，故原方去枸杞子、菟絲子、鹽補骨脂，口苦消失，去黃芩。 三診，患者精神及營養(yǎng)狀態(tài)繼續(xù)改善，結(jié)合實驗室指標評估患者CC 緩解顯著，亦為瘀毒內(nèi)結(jié)之肝癌提供了堅實的治療基礎(chǔ)，故為求標本兼治，臨證又加醋三棱、醋莪術(shù)、醋鱉甲、山慈姑等活血、化瘀、止痛、軟堅、散結(jié)解毒；腹部隱痛改善，去薏苡仁、麩炒枳殼、醋延胡索；便結(jié)改善，去大黃、大棗、火麻仁；與此同時，使用黨參、加量附片、白術(shù)，增強健脾補腎之功。 前期研究表明，ERSIA 促骨骼肌細胞凋亡、ERAD 促骨骼肌細胞生存，其生理特性分屬中醫(yī)“陰”“陽”[12-13]。 癌為陰毒，陰勝則陽病，陰毒偏勝、脾腎虧虛，加之CC 的消耗特性，脾腎之陽耗損加重，則精氣血津生成代謝障礙，不能濡養(yǎng)肌骨。 脾在體合肉，腎在體合骨生髓，故以健脾益腎為法補益脾腎、化生肌骨。

7 結(jié)語

惡性腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移是當前研究的熱點，值得通過研究ERS 來探究。已經(jīng)確認ERS 相關(guān)途徑與惡性腫瘤密切相關(guān)，并具有巨大的研究潛力。 CC 是惡性腫瘤發(fā)展過程中一組代謝綜合征，特別是在晚期惡性腫瘤中表現(xiàn)更為突出，對規(guī)范抗腫瘤治療和預(yù)后產(chǎn)生重要影響。 目前，骨骼肌萎縮被廣泛認為是導(dǎo)致CC 加劇的主要因素。 盡管在炎癥通路研究方面，對CC 骨骼肌萎縮已取得一些進展，但其具體機制仍不明確。 本文通過分析CC骨骼肌萎縮的研究現(xiàn)狀和困境，結(jié)合中醫(yī)健脾益腎法臨床干預(yù)CC 的確切療效，以ERS 為切入點，從理論層面探討了健脾益腎法調(diào)控ERS 干預(yù)CC 骨骼肌萎縮的研究思路。后續(xù)將進行相關(guān)臨床和實驗研究來驗證這一思路，為改善CC 提供新的治療靶點和臨床干預(yù)策略。