注射用丹參多酚酸聯(lián)合阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效

何德海 賴朝輝

（贛州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 贛州 341000）

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）是指脊髓、腦組織或視網(wǎng)膜因局部暫時(shí)性血流灌注量下降或血流中斷導(dǎo)致神經(jīng)功能出現(xiàn)短暫缺損的神經(jīng)內(nèi)科急癥，癥狀發(fā)作時(shí)間大多持續(xù)10～15 min，一般于1 h內(nèi)恢復(fù)，且大多不遺留神經(jīng)功能缺損的癥狀與體征[1]。本病影像學(xué)檢查雖無責(zé)任病灶，但病情易反復(fù)發(fā)作，是導(dǎo)致嚴(yán)重腦血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。既往研究顯示，TIA后發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)第1個(gè)月為4%～8%，第1年為12%～13%，5年后約為25%[2-3]。另外，研究表明，TIA與心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、外周動(dòng)脈疾病等其他血管疾病的發(fā)生也具有重要的聯(lián)系[4]。因此，對(duì)TIA的早期治療具有重要的臨床意義。目前，西醫(yī)常規(guī)治療以積極控制血脂、血糖、血壓等危險(xiǎn)因素以及口服抗栓藥物等治療為主，雖能夠改善腦部血流動(dòng)力，但治療作用靶點(diǎn)單一，整體療效有待提高[5-6]。中醫(yī)認(rèn)為，TIA屬中風(fēng)先兆疾病范疇，基本病機(jī)為“血瘀”，須以活血化瘀、益氣通絡(luò)治之[7-8]。且中醫(yī)藥提取物具有多靶點(diǎn)作用，能夠有效彌補(bǔ)單純西醫(yī)治療的不足，中西醫(yī)結(jié)合治療TIA有助于提高臨床治療效果。注射用丹參多酚酸是從活血化瘀中藥丹參中提取有效成分而制成，具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制動(dòng)脈粥樣硬化、防止缺血再灌注損傷及促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞功能恢復(fù)等多靶點(diǎn)治療作用[9-10]。本研究在前期研究基礎(chǔ)上，采用注射用丹參多酚酸聯(lián)合阿司匹林治療TIA（瘀血內(nèi)阻證），觀察其臨床療效，并嘗試從脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9, MMP-9）水平變化角度探討注射用丹參多酚酸治療本病的可能作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入2010年10月-2022年10月我院收治的120例TIA患者，按完全隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組（n＝60）和觀察組（n＝60）。對(duì)照組中男24例，女36例；年齡46～78歲，平均（62.25±7.11）歲；合并癥：高血壓30例，冠心病12例，糖尿病10例，頸椎病8例。觀察組中男22例，女38例；年齡45～76歲，平均（62.41±7.15）歲；合并癥：高血壓28例，冠心病14例，糖尿病12例，頸椎病6例。2組一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照《中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021年版）》中《中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范》[11]：①突然發(fā)生短暫性、局灶性、可逆性神經(jīng)或功能障礙，病情可反復(fù)發(fā)作；②磁共振等神經(jīng)影像學(xué)未見急性梗死的病證。

中醫(yī)診斷參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[12]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]，辨證為瘀血內(nèi)阻證：主癥表現(xiàn)為陣發(fā)性眩暈，發(fā)作性偏身麻木，一過性偏身癱軟，短暫性語言蹇澀；次癥為局部感覺異常，頭部刺痛，唇甲紫暗，肌膚甲錯(cuò)；舌質(zhì)暗，舌有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈澀或弦遲，脈結(jié)代。主癥2項(xiàng)或以上，或主癥1項(xiàng)＋次癥2項(xiàng)或以上，結(jié)合舌項(xiàng)、脈象，即可辨證為瘀血內(nèi)阻證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡40～80歲；病程＜24 h；頸部血管彩超檢測發(fā)現(xiàn)有不穩(wěn)定斑塊。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并腦梗死、腦出血等其他腦血管疾病者；合并出血性疾病者；合并顱內(nèi)占位性疾病、癇病、癔病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；合并惡性腫瘤、全身感染性疾病、結(jié)締組織疾病者；近期有手術(shù)治療史者；妊娠期患者；合并認(rèn)知功能障礙者；對(duì)丹參多酚酸、阿司匹林等本研究藥物有過敏反應(yīng)者。

1.3 治療方法

對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.），100 mg/次，1次/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司），20 mg/次，1次/d；氯吡格雷［Sanofi Winthrop Industrie（法國）］，75 mg/次，1次/d。另外，針對(duì)合并高血脂、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病者，予降脂、降糖、降壓等對(duì)癥治療。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用丹參多酚酸（天津天士力之驕藥業(yè)有限公司）治療，靜脈滴注，每次取0.13 g，溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，1次/d。

2組均以2周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1） 中醫(yī)證候積分[13]對(duì)患者表現(xiàn)出的陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木、一過性偏身癱軟、短暫性語言蹇澀癥狀進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)按4級(jí)評(píng)定法進(jìn)行，正常記0分，輕度記2分，中度記4分，重度記6分。

2）Lp-PLA2、MMP-9水平檢測 采集患者治療前后空腹肘部靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）法測定Lp-PLA2、MMP-9的水平，試劑盒由武漢艾迪抗生物科技有限公司提供。

3）纖維蛋白原（fibrinogen, Fib）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平檢測 采集患者治療前后空腹肘部靜脈血，使用全自動(dòng)血液流變測試儀（型號(hào)：BH-YDA-IVA）檢測Fib水平；使用ELISA法檢測VEGF水平，試劑盒購自武漢艾迪抗生物科技有限公司；使用全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：C16000）檢測Hcy水平。

4）ABCD2評(píng)分 參照ABCD2評(píng)分評(píng)估TIA進(jìn)展為腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，包含年齡、單側(cè)肢體無力、血壓、言語障礙不伴肢體無力、糖尿病及癥狀持續(xù)時(shí)間，滿分7分，其中評(píng)分6～7分表示有高度風(fēng)險(xiǎn)，4～5分表示有中度風(fēng)險(xiǎn)，0～3分表示有低度風(fēng)險(xiǎn)。

5）臨床療效 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[14]，治愈：患者陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木等臨床癥狀基本或完全消失，中醫(yī)證候療效指數(shù)≥95%；顯效：患者陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木等臨床癥狀明顯減輕，60%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)＜95%；有效：患者陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木等臨床癥狀有所緩解，20%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)＜60%；無效：患者陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木等臨床癥狀無改善，甚至發(fā)展為腦梗死，中醫(yī)證候療效指數(shù)＜20%。中醫(yī)證候療效指數(shù)＝（治療前中醫(yī)證候總積分－治療后中醫(yī)證候總積分）/治療前中醫(yī)證候總積分×100%?？傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

6）終點(diǎn)事件和發(fā)作頻率 記錄2組治療前、治療2周時(shí)以及治療3個(gè)月后短暫性腦缺血反復(fù)發(fā)作頻率，統(tǒng)計(jì)2組治療3個(gè)月后發(fā)展為缺血性腦卒中的發(fā)生率。

7）安全性 包括心電圖檢查和一般體格檢查，采用全自動(dòng)血生化分析儀和血細(xì)胞分析儀檢驗(yàn)?zāi)I功能、肝功能、二便常規(guī)，并記錄患者在用藥治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分比較

治療后2組陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木、一過性偏身癱軟、短暫性語言蹇澀積分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后以上中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組（表1，P＜0.05）。

表1 治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

表1 治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：治療后，與對(duì)照組比較，a) t＝5.371，P＜0.001；b) t＝4.782，P＝0.002；c) t＝5.073，P＜0.001；d) t＝4.914，P＜0.001。

組別時(shí)間陣發(fā)性眩暈發(fā)作性偏身麻木一過性偏身癱軟短暫性語言蹇澀對(duì)照組（n＝60）治療前4.21±0.954.23±0.934.25±0.914.23±0.98治療后2.41±0.672.45±0.632.48±0.652.38±0.64 t值4.8915.0174.8335.126 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001觀察組（n＝60）治療前4.18±0.924.19±0.984.22±0.944.25±0.95治療后1.20±0.33a)1.22±0.35b)1.25±0.37c)1.19±0.36d)t值5.7855.6935.8826.136 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 Lp-PLA2、MMP-9水平比較

治療后2組Lp-PLA2、MMP-9水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后Lp-PLA2、MMP-9水平均低于對(duì)照組（表2，P＜0.05）。

表2 治療前后Lp-PLA2、MMP-9水平比較（±s）

表2 治療前后Lp-PLA2、MMP-9水平比較（±s）

注：治療后，與對(duì)照組比較，a) t＝11.672，P＜0.001；b) t＝9.377，P＜0.001。

組別時(shí)間Lp-PLA2/(μg·L－1)MMP-9/(ng·L－1)對(duì)照組（n＝60）治療前237.81±26.18225.49±23.38治療后195.62±21.17165.87±20.09 t值12.33915.791 P值＜0.001＜0.001觀察組（n＝60）治療前238.84±26.22223.37±22.29治療后155.57±19.84a)107.78±17.76b)t值17.18121.363 P值＜0.001＜0.001

2.3 Fib、VEGF、Hcy水平比較

治療后2組Fib、VEGF、Hcy水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組Fib、VEGF、Hcy水平均低于對(duì)照組（表3，P＜0.05）。

表3 治療前后Fib、VEGF、Hcy水平比較（±s）

表3 治療前后Fib、VEGF、Hcy水平比較（±s）

注：治療后，與對(duì)照組比較，a) t＝4.365，P＝0.003；b) t＝7.122，P＜0.001； c) t＝6.651，P＜0.001。

組別時(shí)間Fib/(g·L－1)VEGF/(ng·L－1)Hcy/(μg·L－1)對(duì)照組（n＝60）治療前4.42±0.96543.28±39.1124.57±3.85治療后3.24±0.71397.85±33.5915.52±2.29 t值4.63913.4678.772 P值＜0.001＜0.001＜0.001觀察組（n＝60）治療前4.45±0.97546.69±39.1724.59±3.86治療后2.15±0.64a)235.61±23.89b) 9.67±1.19c)t值5.47116.1359.382 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 ABCD2評(píng)分比較

治療后2組ABCD2評(píng)分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后ABCD2評(píng)分低于對(duì)照組（表4，P＜0.05）。

表4 治療前后ABCD2評(píng)分比較（±s）

表4 治療前后ABCD2評(píng)分比較（±s）

組別治療前治療后t值P值對(duì)照組（n＝60）4.71±0.823.89±0.574.6930.007觀察組（n＝60）4.75±0.852.20±0.515.2710.001 t值0.7824.381 P值0.4160.004

2.5 臨床療效比較

治療后，觀察組和對(duì)照組總有效率分別為90.0%和66.67%（表5，P＜0.05）。

表5 臨床療效比較［n（%）］

2.6 TIA次數(shù)比較

觀察組治療2周時(shí)及治療3個(gè)月后TIA次數(shù)均低于對(duì)照組（表6，P＜0.05）。

表6 TIA次數(shù)比較（±s，次）

表6 TIA次數(shù)比較（±s，次）

注：與對(duì)照組治療前比較，a) t＝4.231，P=0.005；b) t＝4.689，P＜0.001。與觀察組治療前比較，c) t＝4.532，P＜0.001；d) t＝5.377，P＜0.001。

組別治療前治療2周時(shí)治療3個(gè)月后對(duì)照組（n＝60）4.37±0.863.57±0.69a)2.27±0.61b)觀察組（n＝60）4.41±0.882.47±0.65c)1.30±0.32d)t值0.3794.1254.078 P值0.4510.0060.010

2.7 進(jìn)展為缺血性腦卒中發(fā)生率比較

治療后3個(gè)月，觀察組進(jìn)展為缺血性腦卒中1例，發(fā)生率為1.67%（1/60）；對(duì)照組進(jìn)展為缺血性腦卒中7例，發(fā)生率為11.67%（7/60），高于觀察組（P＝0.028）。

2.8 安全性比較

治療后2組心電圖、一般體格、腎功能、肝功能、二便常規(guī)均未見異常，治療期間均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等用藥不良反應(yīng)。

3 討論

近年來，中西醫(yī)結(jié)合療法治療腦血管疾病在臨床上得到廣泛應(yīng)用。TIA歸屬于中醫(yī)“中風(fēng)先兆”疾病范疇，其病機(jī)主要為肝腎陰虛，氣血虧損，內(nèi)生風(fēng)、火、瘀、氣、痰等實(shí)邪，瘀阻于腦竅而發(fā)病。另外，現(xiàn)代人大多過食肥甘，聚濕生痰，阻礙血液運(yùn)行；或過勞過思，導(dǎo)致氣虛無力運(yùn)行血液，形成血瘀；或情志不暢，肝郁氣滯，而成血瘀。痰瘀互結(jié)，脈道僵直，局部血凝形成斑塊，阻于腦竅，發(fā)為中風(fēng)先兆?？梢?，瘀血內(nèi)阻是導(dǎo)致中風(fēng)先兆發(fā)病的主要病機(jī)。從中藥提取物提取制成的中藥注射劑成分明確，能夠直接作用于血液中。且多項(xiàng)研究證實(shí)，具有活血化瘀作用的中藥提取物能夠抑制血小板凝聚，降低血液黏稠度，對(duì)抗血栓形成。如川芎中川芎嗪成分能夠經(jīng)ERK5/P70S6K/Rac1信號(hào)通路對(duì)抗血小板黏附和聚集，有助于對(duì)抗血栓形成[15]；當(dāng)歸中阿魏酸能夠通過抑制磷酸二酯酶活性和前列腺素代謝，提高血小板環(huán)磷酸腺苷水平，發(fā)揮抑制血小板凝聚的作用[16]。注射用丹參多酚酸是從中藥丹參提取水溶性成分所制成的凍干粉針劑，具有活血化瘀之功，能夠有效改善局部血液微循環(huán)，保護(hù)腦神經(jīng)功能。該藥含有丹酚酸B、丹酚酸Y、丹酚酸D等多種酚酸類物質(zhì)，其中丹酚酸B是活性最強(qiáng)、含量最高的成分，能夠直接穿透血腦屏障，進(jìn)入至大腦組織中，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮治療作用。目前注射用丹參多酚酸的治療領(lǐng)域已從心臟領(lǐng)域擴(kuò)展至腦血管疾病、肝膽腎肺等領(lǐng)域，該藥物能夠通過抑制炎性反應(yīng)、改善血液循環(huán)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗血栓及保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞等多種途徑緩解患者臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床治療總有效率為90.0%，明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木、一過性偏身癱軟、短暫性語言蹇澀等中醫(yī)證候積分及ABCD2評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示在阿司匹林等常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用丹參多酚酸對(duì)TIA具有確切的治療效果。

動(dòng)脈粥樣硬化在TIA的過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，MMP-9能夠促進(jìn)平滑肌細(xì)胞進(jìn)入到內(nèi)膜中，形成粥樣斑塊，誘導(dǎo)斑塊破裂形成眾多微栓子，在缺血性腦損傷疾病中發(fā)揮重要作用[17]。Fib是纖維蛋白前體，在凝血反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其水平升高可引起血液黏稠度增高，是缺血性腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素[18]。Lp-PLA2是一種由炎性因子細(xì)胞分泌釋放的磷脂酶，能夠水解致炎因子和血小板活化因子，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程[19]。VEGF是一種促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分裂，在TIA初期其表達(dá)水平會(huì)出現(xiàn)明顯升高[20]。Hcy參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程，其水平升高后會(huì)損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[21]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后Lp-PLA2、MMP-9、Fib、VEGF、Hcy水平均明顯下降（P＜0.05），且觀察組以上血清指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示在阿司匹林等常規(guī)西藥干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用丹參多酚酸治療TIA，能夠降低Lp-PLA2、MMP-9、Fib、VEGF、Hcy水平，有助于改善血管內(nèi)皮功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，減輕血腦屏障損傷。雖然注射用丹參多酚酸治療TIA的具體機(jī)制尚未明確，但筆者認(rèn)為可能與以下幾方面有關(guān)：①丹參多酚酸有良好的抑制血小板凝聚作用，能夠有效抑制TIA患者腦血管內(nèi)血栓形成；②丹參多酚酸能夠抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高，還能誘導(dǎo)血管舒張因子釋放，促進(jìn)腦梗死區(qū)域內(nèi)血管擴(kuò)張，從而增加腦部血流量；③丹參多酚酸能夠抑制炎性因子釋放，對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷，并對(duì)缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)功能障礙具有一定的修復(fù)作用。丹參多酚酸以上作用均有助于抑制血小板凝聚，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，改善血管內(nèi)皮功能，增加腦血管供血量，從而有助于改善TIA臨床癥狀。

總之，采用注射用丹參多酚酸聯(lián)合阿司匹林等西藥治療TIA療效顯著，能夠降低Lp-PLA2、MMP-9、Fib、VEGF、Hcy水平及ABCD2評(píng)分，緩解患者臨床癥狀，無明顯不良反應(yīng)，有助于改善患者臨床預(yù)后。