11例上皮樣肉瘤患者病灶病理檢查結(jié)果分析

劉旭，劉嬌，陳路，楊玉霞，程敏，胡余昌，劉宇飛

1 宜昌市三峽大學(xué)病理學(xué)研究所，湖北宜昌 443001；2 宜昌市中心人民醫(yī)院病理科；3 宜昌市三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院產(chǎn)科

上皮樣肉瘤（ES）是一種瘤細(xì)胞表現(xiàn)具有上皮樣細(xì)胞形態(tài)的罕見(jiàn)惡性間葉源性腫瘤，約占所有軟組織肉瘤的1%，患者發(fā)病年齡廣，可發(fā)生于身體的任何部位，尤其以四肢及深部更多見(jiàn)。部分ES患者可出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后較差。最新的WHO《骨和軟組織腫瘤分類》（2020）將ES 歸類為未確定分化的腫瘤［1］，有經(jīng)典型/遠(yuǎn)端型上皮樣肉瘤（CES）和近端型上皮樣肉瘤（PES）兩種亞型。1970年ENZINGER等［2］首次對(duì)ES進(jìn)行了描述，并正式命名。目前，臨床醫(yī)師對(duì)ES 的認(rèn)識(shí)局限，缺乏特征性臨床表現(xiàn)，同時(shí)病理形態(tài)復(fù)雜多樣，免疫表型與其他腫瘤有重疊，需要與癌或多種肉瘤進(jìn)行鑒別，極易誤診，因此明確的診斷關(guān)乎患者的治療及預(yù)后。本文報(bào)道11 例ES 的病理學(xué)資料，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，并總結(jié)其病理特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2022年12月宜昌市中心人民醫(yī)院收治的ES患者11例，男8例，女3例；年齡13～78歲，平均年齡42歲。CES 5例，PES 6例。發(fā)生于大腿4 例，腹腔2 例，手指、臀部、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)、膝部及尿道旁各1例。膝部包塊表面有破潰，1 例腹腔包塊伴有腹腔內(nèi)積液，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大患者出現(xiàn)明顯的乏力、納差表現(xiàn)。所有患者均以疼痛或無(wú)痛性包塊就診，發(fā)現(xiàn)包塊時(shí)間從8 d～5 a。家族內(nèi)均無(wú)此腫瘤遺傳史。超聲檢查提示低回聲實(shí)性腫塊，內(nèi)見(jiàn)血流信號(hào)，邊界不規(guī)則；電子計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示不均勻（低—中等）密度的團(tuán)塊狀信號(hào)影，邊界欠清；核磁共振成像顯示團(tuán)塊狀信號(hào)影，T1加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度輕度高，T2加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度不均勻；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）顯示腫塊代謝增高，以縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)的病例PET-CT提示淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值為13.4。臨床均出現(xiàn)誤診，誤診的疾病包括了脂肪瘤、腱鞘囊腫、胃腸道間質(zhì)瘤、胸腺瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)鞘瘤和尖銳濕疣等。腫瘤最大直徑0.8～13 cm（圖1a）。

1.2 病理學(xué)檢查方法 取手術(shù)切除的ES組織標(biāo)本11 例份，經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 厚切片，常規(guī)蘇木精—伊紅染色（HE 染色）及光鏡觀察。免疫組化染色采用全自動(dòng)免疫組化儀（VENTANA BenchMark XT）標(biāo)記，抗體包括GATA3、CK19、Vimentin、CD117、CD34、Ki-67、EMA、CR、SMA、CD31、MyoD1、CKpan、S-100、DOG-1、Desmin、Myogenin、INI1/SMARCB1 和HMB-45，所有試劑均購(gòu)自北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO（2020）軟組織腫瘤分類。所有切片資料均經(jīng)兩位高級(jí)職稱病理醫(yī)師分別閱片診斷。

2 結(jié)果

肉眼觀察：不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀病變，部分表面潰瘍，切面灰白灰黃色，實(shí)性，質(zhì)中，偶可見(jiàn)壞死及黏液變（圖1a）。HE 染色觀察：ES 主要表現(xiàn)為上皮樣和梭形的二種瘤細(xì)胞組成為特征（圖1b），細(xì)胞核大，部分空泡狀（圖1c），核仁清楚，核分裂象易見(jiàn)（圖1d），常伴有壞死（圖1e）及特征性的橫紋肌樣細(xì)胞（圖1f）。6 例PES 病理表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或彌漫性生長(zhǎng)模式，邊界不清，向周圍正常組織浸潤(rùn)，細(xì)胞質(zhì)豐富嗜酸性，細(xì)胞核大、圓或卵圓形為主，核染色質(zhì)粗糙，核仁大且清晰，易見(jiàn)核分裂象（>10 個(gè)/10HPF）及局灶性壞死，血管、神經(jīng)可受累；存在大量橫紋肌樣細(xì)胞。5 例CES 病理特征為結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)間可相互融合，結(jié)節(jié)周圍可見(jiàn)慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤邊界不清，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核大、圓、卵圓形或梭形，染色質(zhì)為空泡狀，核仁小，核分裂相對(duì)較少。結(jié)節(jié)中心有壞死，易誤診為壞死性肉芽腫。少數(shù)病例可見(jiàn)血管瘤樣結(jié)構(gòu)（圖1g）和間質(zhì)的黏液樣變性（圖1h），橫紋肌樣細(xì)胞數(shù)量較少。免疫組化染色觀察：11例ES組織腫瘤細(xì)胞免疫組化染色光鏡下均顯示表達(dá)Vimentin（圖2a）、EMA、CKpan（圖2b），INI1/SMARCB1 均表達(dá)缺失（圖2c），部分表達(dá)CK19、CD34、GATA3（陽(yáng)性率分別為73%、64%、55%，見(jiàn)圖2d）。PES 中GATA3陽(yáng)性率100%，CES 中GATA3 陽(yáng)性率0。腫瘤細(xì)胞不表達(dá)S-100、desmin、SMA、Myogenin、MyoD1、DOG-1、CD31、CR、HMB-45、CD117。Ki-67增殖指數(shù)5%～80%，平均47%。

圖2 ES組織免疫組化染色圖

診斷：11 例均診斷為ES，其中5 例為CES，6 例為PES。治療及隨訪：11 例患者均采用局部擴(kuò)大切除術(shù)，其中5 例加作放、化療。9 例患者通過(guò)電話獲得隨訪，2 例失訪。隨訪時(shí)間1～5 a，平均隨訪29 個(gè)月。6 例（44.4%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺及淋巴結(jié)；3 例（33.3%）患者死亡。

3 討論

ES 是一種罕見(jiàn)的軟組織肉瘤，其發(fā)病機(jī)制和組織來(lái)源尚不清楚。從兒童到老年人均可發(fā)病，男性略多于女性，該腫瘤無(wú)典型臨床特征，常以發(fā)現(xiàn)包塊或出現(xiàn)疼痛為主要表現(xiàn)。CES 好發(fā)于四肢的遠(yuǎn)端，常表現(xiàn)為無(wú)痛性的單個(gè)或多個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)，侵及皮膚時(shí)可形成潰瘍，少量病例腫瘤位于深部軟組織，體積多較大。PES 發(fā)生在頭頸和軀干，如盆腔、會(huì)陰肛旁區(qū)、腹股溝、恥骨區(qū)、外生殖區(qū)、臀部、大腿、腋窩、肩部、腰部、背部和胸壁等部位，腫瘤的位置一般較深。不同部位可出現(xiàn)特殊的臨床癥狀，常被誤診，如顱內(nèi)神經(jīng)受壓癥狀，易誤診為腦膜瘤［3］；如果發(fā)現(xiàn)胸膜占位性病變，可能誤診為間皮瘤或肺癌轉(zhuǎn)移［4］；如果發(fā)生在口腔，有可能被誤診為鱗狀細(xì)胞癌［5］。本研究所有病例均被臨床懷疑為其他疾病，后經(jīng)病理得到明確的診斷。對(duì)于穿刺活檢或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可能因?yàn)榛顧z組織的局限性或?qū)ふ也坏皆l(fā)部位而出現(xiàn)診斷困難。影像學(xué)主要表現(xiàn)為占位性病變，邊界不清。

ES 大體切面呈灰白灰黃色，實(shí)性，質(zhì)中，可出現(xiàn)潰瘍及壞死，病變最大徑可達(dá)20 cm。光鏡下瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀或彌漫性分布，可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞，細(xì)胞核大，染色質(zhì)深，部分核空泡狀，可見(jiàn)核仁及核分裂象，胞質(zhì)豐富嗜酸性，常伴有壞死及橫紋肌樣細(xì)胞。根據(jù)臨床特點(diǎn)及形態(tài)學(xué)差異，ES 可以分為二種亞型（PES和CES），PES鏡下主要特點(diǎn)為結(jié)節(jié)狀或彌漫性分布，以上皮樣細(xì)胞為主，核的異型性更大，核仁清晰易見(jiàn)，核分裂象一般>10 個(gè)/10HPF，出現(xiàn)大量的橫紋肌樣細(xì)胞，可見(jiàn)局灶性壞死和血管、神經(jīng)受累；CES鏡下主要特點(diǎn)為結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)可相互融合，以上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞混合分布，核異型性相對(duì)較小，核仁小，核分裂象一般<10 個(gè)/10HPF。結(jié)節(jié)中心有壞死，周圍散在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，易誤診為壞死性肉芽腫。少數(shù)病例可見(jiàn)血管瘤樣結(jié)構(gòu)和少量的橫紋肌樣細(xì)胞。

免疫組化在ES診斷中非常關(guān)鍵，瘤細(xì)胞均表達(dá)Vimentin、EMA、CKpan，同時(shí)存在特征性的INI1/SMARCB1 表達(dá)缺失，部分學(xué)者報(bào)道了INI1/SMARCB1 不缺失的病例，在90%以上的病例中均可見(jiàn)INI1/SMARCB1表達(dá)缺失［6-7］。偶可表達(dá)CK19、CD34、GATA3 和ERG，GATA3 在ES 中的表達(dá)情況不明確，僅有個(gè)別文章報(bào)道可以表達(dá)［8］。本研究ES組織GATA3陽(yáng)性率為55%，其100%表達(dá)于PES 中，而CES 不表達(dá)。ES 組織中瘤細(xì)胞不表達(dá)S-100、desmin、SMA、Myogenin、MyoD1、DOG-1、CD31、CR、HMB-45、CD117，Ki-67 增殖指數(shù)差異較大。在日常病理診斷中，GATA3 是乳腺癌或尿路上皮癌較特異性標(biāo)志物，其表達(dá)于ES 中可能是一個(gè)潛在的診斷陷阱，使我們認(rèn)為它是乳腺癌或尿路上皮癌轉(zhuǎn)移。它可能在形態(tài)學(xué)上無(wú)法區(qū)分，但需要借助更多的免疫組織化學(xué)指標(biāo)如ER、PR、CK7、CK20 等來(lái)區(qū)分。如果是乳腺癌，一般會(huì)有ER、PR、CK7 陽(yáng)性；如果是三陰性乳腺癌，也會(huì)有CK7、TRPS1 陽(yáng)性；如果是尿路上皮癌，則會(huì)有CK7、CK20、S100P 陽(yáng)性，高級(jí)別尿路上皮癌也會(huì)發(fā)生P53 突變。本文結(jié)果顯示，GATA3 在PES 患者中均有表達(dá)，而在CES 患者中沒(méi)有表達(dá)，因此我們推測(cè)GATA3 可能可以用于ES 的分類。而HARAGUCHI 等［8］認(rèn)為，GATA3 表達(dá)在軟組織肉瘤中是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，高表達(dá)預(yù)示預(yù)后不良。在我們的病例中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者多為PES 亞型，死亡的患者也多為PES 亞型，說(shuō)明PES 亞型患者的預(yù)后比CES 亞型患者差。而且我們研究中GATA3 表達(dá)的病例均為PES，正好印證了PES 侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的特點(diǎn)。目前，關(guān)于這方面的研究較少，明確的結(jié)論需要更多的樣本數(shù)據(jù)作為支持。

惡性橫紋肌樣瘤多發(fā)生在嬰兒和兒童中，很少發(fā)生在成人中，疾病進(jìn)展迅速，可在短時(shí)間內(nèi)死亡。體積通常較大，無(wú)包膜，質(zhì)地柔軟，呈魚(yú)狀，常伴有出血和壞死。鏡下腫瘤細(xì)胞彌漫性、侵襲性生長(zhǎng)，可見(jiàn)大量橫紋肌樣細(xì)胞，胞質(zhì)豐富嗜酸性，但無(wú)橫紋，細(xì)胞較大，邊界清晰，核漿比升高，核仁突出，細(xì)胞核偏向細(xì)胞一側(cè)。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中偶見(jiàn)嗜酸性包涵體，壞死和核分裂象是常見(jiàn)的。部分病例免疫組織化學(xué)表達(dá)CKpan、Syn 和NSE，Ki-67 具有較高的增殖指數(shù)。存在INI1/SMARCB1 表達(dá)缺失。假肌源性/上皮樣肉瘤樣血管內(nèi)皮瘤形態(tài)學(xué)與ES難以區(qū)分，主要通過(guò)免疫組織化學(xué)進(jìn)行鑒別，通常表達(dá)血管標(biāo)志物如CD34、CD31、ERG 等，有助于區(qū)分，但I(xiàn)NI1/SMARCB1不缺失。

由于ES罕見(jiàn)的發(fā)病率和缺乏具體的臨床試驗(yàn)，關(guān)于ES 的最佳治療方法的建議和指南少見(jiàn)。但由于ES 侵襲性生長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)［9］，手術(shù)擴(kuò)大切除是臨床治療的首選方法，特別是對(duì)于非轉(zhuǎn)移性局限性患者，以最佳切除切緣進(jìn)行腫瘤的完全手術(shù)切除仍是根治性治療的主要手段［10］。對(duì)于高?；颊撸ò[瘤體積大、組織學(xué)分級(jí)高、腫瘤侵襲性強(qiáng)、腫瘤切除不充分、轉(zhuǎn)移的情況）需要放療、化療和新輔助治療［11］。ES 患者的臨床預(yù)后整體不佳，5 年平均生存率約50%，遠(yuǎn)端型預(yù)后較好，而近端型更有侵襲性，預(yù)后較差［12］。據(jù)報(bào)道，ES的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率>30%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為20%，肺、骨和頭皮是優(yōu)先擴(kuò)散部位［13-14］。有學(xué)者認(rèn)為PES 患者局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)60%，初始診斷后的中位總生存率為30個(gè)月［15-17］。本組患者復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率均為44.4%，病死率為33.3%。

總之，ES 為一種罕見(jiàn)且預(yù)后不良的惡性軟組織腫瘤，有明顯的侵襲性和廣泛的轉(zhuǎn)移性，盡早明確診斷對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要；臨床表現(xiàn)不具有特異性，通常以出現(xiàn)包塊為首發(fā)表現(xiàn)，影像學(xué)提示其為邊界不清的軟組織腫塊，最終確診依靠病理學(xué)。肉眼觀以灰白色，實(shí)性，質(zhì)中結(jié)節(jié)為主；光鏡下瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀或彌漫性分布，細(xì)胞形態(tài)為上皮樣和梭形，細(xì)胞核大，染色質(zhì)深，部分核空泡狀，可見(jiàn)核仁及核分裂象，胞質(zhì)豐富嗜酸性，常伴有壞死及橫紋肌樣細(xì)胞；免疫組化染色光鏡下細(xì)胞表達(dá)Vimentin、EMA、CKpan、GATA3、CD34、CK19，Ki-67 差異較大，特征性存在INI1/SMARCB1 表達(dá)缺失；手術(shù)切除為主要治療方式，部分患者可加做放、化療。我們要警惕ES 中由于GATA3 的表達(dá)而引起的診斷陷阱，特別是對(duì)于原發(fā)部位無(wú)法確定的轉(zhuǎn)移性患者，在診斷過(guò)程中更要足夠的小心和謹(jǐn)慎。