制備醫(yī)用氧的分子篩制氧系統(tǒng)安全有效性研究

王琳 李博然 蔡洋 劉彥安 劉佳 黃亮 湖北省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心 （湖北 武漢 430071）

內(nèi)容提要： 基于目前已注冊(cè)上市的產(chǎn)品，介紹一種可制備醫(yī)用氧（氧濃度≥99.5%）的分子篩制氧系統(tǒng)，分析其常見的風(fēng)險(xiǎn)，并立足于注冊(cè)審評(píng)，從技術(shù)要求和性能研究、燃爆風(fēng)險(xiǎn)研究、使用穩(wěn)定性研究、說明書和警示信息四個(gè)方面，探討醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)的安全有效性研究。

制氧方法主要包括深冷空氣分離法、分子篩變壓吸附法、膜分離法。深冷空氣分離法利用氧氣和氮?dú)獾姆悬c(diǎn)不同，將空氣降溫、液化后進(jìn)行精餾，獲得純凈的氧氣。該方法對(duì)設(shè)備使用材料、工藝標(biāo)準(zhǔn)的要求較高，設(shè)備的建設(shè)、運(yùn)行、維護(hù)成本也較高[1]。膜分離法利用氧氣和氮?dú)庠谀ぶ械牟煌瑵B透速率，分離制取氧氣，也可獲得高濃度的氧氣。該方法的制氧設(shè)備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，體積小，產(chǎn)氣快，增加膜組即可增容產(chǎn)氣量，缺點(diǎn)是需要定期更換制氧膜，不夠經(jīng)濟(jì)。分子篩變壓吸附法利用分子篩對(duì)氮?dú)夂脱鯕馕叫阅艿牟町?，使用分子篩吸附氮?dú)狻⒏患鯕?。設(shè)備開機(jī)即可連續(xù)供氧，具有經(jīng)濟(jì)節(jié)能、供應(yīng)穩(wěn)定、使用維護(hù)方便等優(yōu)點(diǎn)。但只能制取濃度93%±3%的氧氣，即富氧空氣（93%氧），難以進(jìn)一步提高氣體氧濃度[2]。

絕大部分用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中心制氧系統(tǒng)采用的是分子篩制氧原理，只能制取富氧空氣。極少數(shù)中心制氧系統(tǒng)可制取醫(yī)用氧（氧濃度≥99.5%），其制氧原理為膜分離制氧或分子篩制氧原理。分子篩制氧高效、低成本，但制備的氧濃度相對(duì)較低。本文基于目前已注冊(cè)上市的產(chǎn)品，介紹一種可制備醫(yī)用氧的分子篩制氧系統(tǒng)，并立足注冊(cè)審評(píng)，思考醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)的安全有效性研究。

1.制備醫(yī)用氧的分子篩制氧系統(tǒng)

1.1 醫(yī)用氧制備原理

制備醫(yī)用氧的流程大致可分為制備富氧空氣和制備醫(yī)用氧兩個(gè)步驟，具體如下。

第一步，利用變壓吸附法（Pressure Swing Adsorption，PSA），以空氣為原料制取富氧空氣。沸石分子篩的晶體結(jié)構(gòu)在高壓狀態(tài)可產(chǎn)生強(qiáng)大的電極性，氮?dú)庠谠撾姌O性作用下產(chǎn)生誘導(dǎo)電偶極矩，并被沸石分子篩牢牢吸附?？諝庵械亩趸?、一氧化碳、氣態(tài)酸堿等其他氣態(tài)氧化物分子極性很強(qiáng)，沸石分子篩對(duì)這類分子也有很強(qiáng)的吸附性。而氧氣分子與沸石極性表面的作用微弱、不被吸附。在吸附階段，加壓空氣從底部注入裝有沸石分子篩的吸附塔，高壓狀態(tài)下，空氣中的氮?dú)夥肿颖环惺肿雍Y大量吸附，氧氣因吸附較少，在吸附塔頂聚集，并經(jīng)管道輸送至氧氣儲(chǔ)氣罐進(jìn)行儲(chǔ)存。在解吸階段，沸石分子篩吸附容量接近飽和時(shí)，對(duì)吸附塔減壓，沸石分子篩對(duì)氮?dú)獾奈侥芰ο陆担降牡獨(dú)獗会尫诺酱髿庵?，分子篩解吸再生。沸石分子篩再生完成后，進(jìn)行下一輪加壓吸附、減壓解吸。使用兩個(gè)（或兩個(gè)以上）吸附塔輪流交替工作，通過閥門控制，使一個(gè)吸附塔處于吸附時(shí)，另一個(gè)吸附塔解吸再生，便可穩(wěn)定連續(xù)制取氧濃度90%～96%的富氧空氣[3,4]。

第二步，以碳分子篩作為吸附劑，利用變壓吸附進(jìn)一步純化富氧空氣，制備醫(yī)用氧氣。氧分子直徑比氮分子小，在加壓條件下，氧氣分子在碳分子篩孔道中的擴(kuò)散速度是氮?dú)夥肿拥臄?shù)百倍，碳分子篩能快速吸附大量氧氣分子，未被吸附的氮?dú)鈩t從吸附塔頂部排出。若控制好每個(gè)周期內(nèi)的加壓吸附時(shí)間，當(dāng)氧氣已充分吸附、而氮?dú)膺€未吸附（或極少量吸附）時(shí)，即停止吸附過程，使碳分子篩迅速減壓解吸、釋放氧氣，氧氣和氮?dú)膺M(jìn)一步分離[5]。碳分子篩吸附塔的加壓吸附氧氣、減壓解吸再生的循環(huán)過程與沸石分子篩吸附塔基本一致，也可以使用兩個(gè)或多個(gè)碳分子篩吸附塔交替工作，連續(xù)產(chǎn)出氧氣。經(jīng)過兩步吸附，可制得氧濃度99.5%以上的醫(yī)用氧。

1.2 分子篩制氧系統(tǒng)結(jié)構(gòu)組成及各部件的功能

分子篩制氧系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)較為龐大復(fù)雜，主要包括：用于壓縮空氣的壓縮機(jī)、用于干燥空氣的干燥機(jī)、用于氣體暫存和穩(wěn)壓的儲(chǔ)氣罐、用于制取醫(yī)用氧的分子篩吸附塔、為系統(tǒng)各設(shè)備供電和自動(dòng)化控制的PLC電控柜，以及各種過濾和監(jiān)測(cè)報(bào)警裝置。各組件通過管道和閥門連接。過濾裝置包括不同種類及精度的過濾器，用于過濾油污、水分、固體顆粒、微生物等，以及除去異味；監(jiān)測(cè)報(bào)警裝置如流量計(jì)、氧氣分析儀等，用于分析氧流量、氧含量、水分和雜質(zhì)含量等理化性能，并在氧氣不合格時(shí)報(bào)警。醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及制氧流程見圖1。

圖1.醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及制氧流程

2.制備醫(yī)用氧的分子篩制氧系統(tǒng)常見風(fēng)險(xiǎn)

2.1 氧濃度不合格、污染物超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)

制氧系統(tǒng)產(chǎn)出的氧氣濃度降低、水分和污染物超標(biāo)是最為常見的風(fēng)險(xiǎn)，空氣壓縮機(jī)或干燥機(jī)的故障、分子篩的受潮或粉化、閥門或過濾器濾芯堵塞等均可導(dǎo)致氧氣質(zhì)量下降。

若吸附塔內(nèi)的分子篩裝填得不夠緊實(shí)，在吸附與再生的循環(huán)過程中，氣流方向不斷切換，分子篩隨之發(fā)生移動(dòng)、碰撞和粉化。分子篩粉化后會(huì)隨著制備的氣體，進(jìn)入各閥門、過濾器，導(dǎo)致閥門、濾芯堵塞。沸石分子篩極易吸水受潮。水分子是極性很強(qiáng)的分子，與沸石分子篩極易結(jié)合，且結(jié)合緊密，難以解吸，導(dǎo)致沸石分子篩的吸附容量下降，進(jìn)一步造成產(chǎn)氧量、氧濃度降低。分子篩中的氧化鋁、氧化硅、氧化鎂等氧化物還會(huì)與二氧化碳、水發(fā)生反應(yīng)，生成碳酸鹽，失去吸附功能。若分子篩發(fā)生粉化后受潮，碳酸鹽沉淀可能在制氧系統(tǒng)的各處產(chǎn)生，導(dǎo)致管道、閥門等結(jié)垢堵塞[6]。正常使用的分子篩也會(huì)逐漸老化，吸附能力下降。當(dāng)下降至一定值，就會(huì)影響制備氧氣的濃度，一般使用4～6年需要更換一次分子篩。

氧氣濃度不達(dá)標(biāo)，直接影響患者正常用氧。呼吸機(jī)、麻醉機(jī)等急救設(shè)備也會(huì)因氧氣濃度過低而無(wú)法正確設(shè)定急救設(shè)備的氧濃度參數(shù)、無(wú)法正常運(yùn)行，甚至損壞[7]。在一些危險(xiǎn)性較高的搶救或手術(shù)場(chǎng)景，如：在重癥監(jiān)護(hù)室中進(jìn)行急性呼吸窘迫綜合征治療、心肺復(fù)蘇時(shí)，氧氣質(zhì)量更是直接影響患者生命安全[7]。

氧濃度不合格的另一原因是制氧系統(tǒng)的產(chǎn)氧量與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用氧需求不匹配。在用氧高峰期，如新型冠狀病毒肺炎疫情期間，同一時(shí)間使用氧氣的患者過多，超出制氧系統(tǒng)的承載量，又無(wú)法及時(shí)補(bǔ)充或切換其他供氧源，終端氧氣的濃度就會(huì)降低。

醫(yī)用氧氣中的污染物包括水、固體顆粒物、一氧化碳、甲烷等有害氣體或物質(zhì)。污染物含量超標(biāo)通常由于干燥機(jī)、過濾器未正常工作導(dǎo)致。過濾器的種類包括粉塵過濾器、活性炭除味過濾器、除菌過濾器、除油過濾器等，根據(jù)需要安裝在系統(tǒng)的前、中、末端。長(zhǎng)期未更換的濾芯可能因雜質(zhì)過多而堵塞，引起氧濃度降低和雜質(zhì)超標(biāo)。污染物超標(biāo)既影響患者的健康，也會(huì)導(dǎo)致設(shè)備、管道老化、損壞。水分超標(biāo)會(huì)使制氧系統(tǒng)的分子篩受潮、管道內(nèi)壁腐蝕、滋生細(xì)菌和異味[8]。

2.2 超壓風(fēng)險(xiǎn)

制氧系統(tǒng)中的儲(chǔ)氣罐、吸附塔均為壓力容器，內(nèi)部壓力可達(dá)1MPa以上。儲(chǔ)氣罐和吸附塔使用年限通常在10年以上，長(zhǎng)期暴露于空氣和富氧空氣環(huán)境、溫度變化、腐蝕物質(zhì)都可能影響壓力容器的耐用性。若罐體出現(xiàn)裂縫、失去密封性，可能發(fā)生泄漏甚至爆炸，還會(huì)造成潛在的火災(zāi)風(fēng)險(xiǎn)。壓力容器和管道的生產(chǎn)、焊接和后期維護(hù)都影響著整個(gè)制氧系統(tǒng)的安全。

2.3 火災(zāi)風(fēng)險(xiǎn)

氧氣是助燃?xì)怏w，制氧設(shè)備屬于火災(zāi)風(fēng)險(xiǎn)較高的設(shè)備。閥門在高低壓段之間突然打開形成“絕熱壓縮”，或連接管道內(nèi)的粉塵、焊渣等與管道內(nèi)壁摩擦都可能產(chǎn)生局部高溫，引起管道或閥門內(nèi)存在的油脂、橡膠等低燃點(diǎn)的物質(zhì)燃燒[9]。與制備93%氧的制氧系統(tǒng)相比，制備醫(yī)用氧的制氧系統(tǒng)因含有大量碳分子篩，火災(zāi)風(fēng)險(xiǎn)更高，在高壓、高濃度的氧條件下，若不能控制好溫度，碳分子篩可能發(fā)生自燃，進(jìn)一步引發(fā)爆炸。

2.4 警示信息風(fēng)險(xiǎn)

制氧系統(tǒng)的警示信息風(fēng)險(xiǎn)包括對(duì)氧氣濃度和質(zhì)量等參數(shù)、設(shè)備壓力、運(yùn)行溫度等的顯示或異常報(bào)警不準(zhǔn)確，報(bào)警限值設(shè)置值不合理，監(jiān)測(cè)和報(bào)警系統(tǒng)缺少備用電源，甚至無(wú)報(bào)警裝置。也包括設(shè)備壓力容器標(biāo)志、氣體濃度標(biāo)志和防火、防靜電等警示標(biāo)志的缺失，說明書中對(duì)各種注意事項(xiàng)的警示說明不充分。

3.制備醫(yī)用氧的分子篩制氧系統(tǒng)安全有效性研究

3.1 技術(shù)要求和性能研究

制備醫(yī)用氧的分子篩制氧系統(tǒng)可參照YY/T 1468-2016的適用條款制定產(chǎn)品性能指標(biāo)。YY/T 1468-2016規(guī)定了與醫(yī)用氣體管道分配系統(tǒng)相接的氧氣濃縮器供氣系統(tǒng)的安全和性能要求，涵蓋了材料、設(shè)計(jì)、安裝等要求，整個(gè)供氣系統(tǒng)通常包括一個(gè)或多個(gè)分子篩制氧系統(tǒng)（設(shè)備）組成的主要供氣源及輔助供氣源、備用供氣源。產(chǎn)品性能指標(biāo)主要包括產(chǎn)氧量、氧氣質(zhì)量（氧濃度、氧氣中水分和污染物的限值）、報(bào)警及報(bào)警限值、噪聲、安全、電磁兼容等。產(chǎn)品的基本安全和基本性能、電磁兼容應(yīng)分別符合GB 9706.1-2020、YY 9706.102-2020，報(bào)警系統(tǒng)應(yīng)符合YY 9706.108-2021。

制備的氣體質(zhì)量應(yīng)符合我國(guó)法規(guī)要求，醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)制備的富氧空氣按藥品監(jiān)管，其質(zhì)量應(yīng)符合國(guó)家藥典委員會(huì)制定的富氧空氣標(biāo)準(zhǔn)（93%氧，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS1-XG-008-2012）要求[10]；制備的醫(yī)用氧已被《中華人民共和國(guó)藥典》收錄，其質(zhì)量應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)；除此之外，可參照GB/T 8982-2009制定醫(yī)用氧的質(zhì)量要求。

分子篩吸附塔、儲(chǔ)氣罐等壓力容器需符合《中華人民共和國(guó)特種設(shè)備安全法》等相關(guān)法律法規(guī)要求。每一個(gè)壓力容器均應(yīng)具有《壓力容器質(zhì)量證明書》，并應(yīng)與罐體銘牌內(nèi)容一致。

技術(shù)要求還應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。制氧系統(tǒng)通常根據(jù)產(chǎn)氧量劃分為多個(gè)型號(hào)規(guī)格。因制氧系統(tǒng)中空壓機(jī)、干燥機(jī)、過濾器的處理流量，儲(chǔ)氣罐、吸附塔的容量，以及分子篩的裝填量都與產(chǎn)氧量相匹配，建議以表格形式說明各型號(hào)規(guī)格所配備的關(guān)鍵組件的參數(shù)信息，以及產(chǎn)品的產(chǎn)氧量等技術(shù)參數(shù)。

3.2 燃爆風(fēng)險(xiǎn)研究

應(yīng)根據(jù)YY/T 0882-2013考慮醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)與氧氣的兼容性，并提供兼容性和燃爆風(fēng)險(xiǎn)的研究資料，包括對(duì)使用的材料以及潤(rùn)滑劑的說明，對(duì)材料和潤(rùn)滑劑的清潔、防火、耐腐蝕性進(jìn)行的研究和驗(yàn)證。與氧氣接觸的氣罐、管道、閥門等部件以及潤(rùn)滑劑，在各種操作條件下，應(yīng)保證清潔、耐腐蝕、抗氧化，與氧氣接觸不得產(chǎn)生燃爆風(fēng)險(xiǎn)，在正常狀態(tài)及單一故障狀態(tài)下，燃爆風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)可接受。

3.3 使用穩(wěn)定性研究

醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)整體較為龐大，組成部件較多，各主要組成部件之間由氣體輸送管道連接。進(jìn)行使用穩(wěn)定性研究時(shí)可將整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行分解，明確可更換部件和不可更換部件，分別對(duì)各部件的使用期限進(jìn)行評(píng)價(jià)，最后綜合確定整個(gè)系統(tǒng)的使用期限[11]。

電控柜、空氣壓縮機(jī)、干燥機(jī)、監(jiān)測(cè)報(bào)警裝置等電氣設(shè)備，可參考供應(yīng)商提供的說明書或規(guī)格書分析使用期限，也可通過加速/實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)確定使用期限，電氣設(shè)備在使用期限內(nèi)應(yīng)能保證安全性；閥門、連接件等運(yùn)動(dòng)部件可通過疲勞試驗(yàn)確定使用期限，或根據(jù)使用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析。分子篩的使用期限可通過短期模擬運(yùn)行分析分子篩的衰減情況，或根據(jù)在工業(yè)制氧設(shè)備上的使用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、供應(yīng)商的說明書等進(jìn)行分析研究。進(jìn)行所有的試驗(yàn)或分析時(shí)應(yīng)考慮醫(yī)療環(huán)境的使用頻率和強(qiáng)度。儲(chǔ)氣罐、吸附塔等壓力容器以及壓力管道的使用期限需根據(jù)其《壓力容器質(zhì)量證明書》確定。無(wú)論通過哪種途徑研究產(chǎn)品的有效期，均需考慮壓力容器的使用期限，且不可超出《壓力容器質(zhì)量證明書》規(guī)定的使用期限。

過濾器為可更換部件，醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)通常包含多個(gè)過濾器，應(yīng)分別對(duì)各種過濾器濾芯的更換周期進(jìn)行研究。分子篩長(zhǎng)時(shí)間使用后可能發(fā)生老化、粉化或受潮，導(dǎo)致氧濃度下降，在使用期限研究中也可將分子篩作為可更換部件，此時(shí)應(yīng)對(duì)其更換周期進(jìn)行研究。

3.4 說明書和警示信息

產(chǎn)品說明書應(yīng)提供選址、安裝的說明，并明確應(yīng)按照GB 50751-2012《醫(yī)用氣體工程技術(shù)規(guī)范》進(jìn)行安裝施工；提供產(chǎn)品使用期限、可更換部件的更換周期、保養(yǎng)維護(hù)周期及方法；提供關(guān)于報(bào)警及處理方法的說明。說明書還應(yīng)提供對(duì)火災(zāi)和爆炸危險(xiǎn)的警示和說明，如供氧站應(yīng)有“防火”“防靜電”“禁煙”“禁油”等警示標(biāo)識(shí)；以及提供對(duì)氧氣使用的警示說明，如富氧空氣/醫(yī)用氧的使用應(yīng)遵循醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)規(guī)定、氧中毒或氧過敏患者禁用等。

4.小結(jié)

中心制氧供氧系統(tǒng)已經(jīng)成為現(xiàn)代化醫(yī)院必備的醫(yī)用氣體供應(yīng)裝置，也是衡量醫(yī)院建設(shè)水平、設(shè)備水平以及綜合水平的重要因素[12]。新型冠狀病毒肺炎疫情期間，高流量氧療是治療新型冠狀病毒感染造成的呼吸困難和低氧血癥的直接手段，由于氧氣用量陡然增加，加之供氣系統(tǒng)前期規(guī)劃不充分，制氧設(shè)備長(zhǎng)期使用導(dǎo)致磨損、老化，使得氧氣供應(yīng)出現(xiàn)短缺。醫(yī)用分子篩制氧系統(tǒng)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)現(xiàn)有設(shè)施擴(kuò)容升級(jí)改造的關(guān)鍵一環(huán)，分子篩制氧優(yōu)勢(shì)明顯，但氧氣濃度不高，且波動(dòng)較大，制約了分子篩制氧系統(tǒng)在臨床治療中的應(yīng)用。本文介紹的分子篩制氧系統(tǒng)可以制取醫(yī)用氧，將大大拓展該方法的臨床應(yīng)用。目前同類制氧設(shè)備較少，暫無(wú)注冊(cè)指導(dǎo)原則，本文立足于注冊(cè)審評(píng)，思考此類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)及審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，希望為產(chǎn)品的研發(fā)驗(yàn)證、注冊(cè)審評(píng)發(fā)揮指導(dǎo)作用。