微生物-腦-腸軸與腦卒中后抑郁的研究進(jìn)展

許 慧 李戀秋 周 鑫 劉 輝 葉海敏

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué),長(zhǎng)沙,410208; 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,長(zhǎng)沙,410005)

腦卒中后抑郁(Post-stroke Depression,PSD)是指發(fā)生于腦卒中后,表現(xiàn)出腦卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征,常伴有軀體癥狀[1]。PSD的發(fā)病率為31%[2]。研究表明PSD會(huì)面臨預(yù)后變差,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,存在跌倒、認(rèn)知障礙、自殺的風(fēng)險(xiǎn),存在生命質(zhì)量差和住院費(fèi)用增加等問題[3]?？梢?PSD的危害是多方面的,不僅影響患者神經(jīng)功能的恢復(fù),也不利于患者日常功能鍛煉,因此積極防治PSD十分必要。目前,大量研究發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)病與微生物-腦-腸軸的異常有密切關(guān)系[4-7]。通過查閱國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫,總結(jié)微生物-腦-腸軸理論的現(xiàn)代研究與中醫(yī)理論基礎(chǔ),并在此基礎(chǔ)上探討PSD的發(fā)病與治療進(jìn)展,以期為臨床治療與研究PSD提供參考。

1 微生物-腦-腸軸

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論 研究發(fā)現(xiàn),人體大腦與腸道菌群之間雙向交流機(jī)制主要通過胃腸道、腸神經(jīng)系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)建立雙向溝通,這個(gè)將胃腸道功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)連接在一起復(fù)雜而精細(xì)的系統(tǒng),稱為腦-腸軸[8]。在這個(gè)通路中,腸道微生物群具有重要的作用,研究認(rèn)為腸道微生物主要通過迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌以及微生物代謝物等通路對(duì)腦-腸軸進(jìn)行調(diào)控[9]。故腦-腸軸又被重新定義為微生物-腦-腸軸(Microbiota-gut-brain Axis,MGBA)[10]。YU等[11]對(duì)慢性可變應(yīng)激大鼠抑郁模型研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥能夠改變腸道菌群并影響宿主的代謝表型。ZHENG等[12]對(duì)食蟹猴抑郁模型的腸道菌群和腦-腸軸代謝特征分析發(fā)現(xiàn),腸道微生物可能通過MGBA調(diào)節(jié)外周和中樞甘油磷脂代謝參與抑郁癥的發(fā)病。

迷走神經(jīng)屬于第10腦神經(jīng),從兩側(cè)的延髓發(fā)出,穿過頸靜脈孔,向下到達(dá)頸部、胸部和腹部,其分支支配并控制幾乎所有的內(nèi)臟器官。迷走神經(jīng)包含80%傳入纖維和20%的傳出纖維,支配消化道,被認(rèn)為是微生物群信號(hào)到達(dá)大腦的最直接的神經(jīng)。研究通過比較動(dòng)物消耗食物量變化,發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)切除術(shù)后的動(dòng)物失去對(duì)胃腸道的調(diào)節(jié)[13]。研究人員通過光學(xué)方法刺激腸道的迷走神經(jīng),發(fā)現(xiàn)其能誘導(dǎo)大腦黑質(zhì)釋放多巴胺[14]。在使用糞便菌群移植治療的慢性輕度應(yīng)激(Chronic Mild Stress,CMS)動(dòng)物中進(jìn)行迷走神經(jīng)切斷術(shù),發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)切斷術(shù)其能減弱慢性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)前額葉皮層和海馬的白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平增加,海馬腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)水平增加,且糞便菌群移植能逆轉(zhuǎn)了CMS誘導(dǎo)的行為和生化變化[15]。脂多糖誘導(dǎo)的抑郁小鼠存在腸道菌群組成異常,可以通過膈下迷走神經(jīng)對(duì)其進(jìn)行調(diào)控[16]。攝入有益細(xì)菌可通過膈下迷走神經(jīng)減輕應(yīng)激引起的焦慮和抑郁樣行為;此外,這些抗抑郁類作用在膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)后消失[17]。

腸道微生物也可通過調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞,腸道微生物對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟是必要的,缺乏微生物群會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞成熟和分化產(chǎn)生缺陷,改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài),進(jìn)而損害免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),通過比較盲腸結(jié)扎穿孔小鼠和假手術(shù)小鼠膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)表達(dá),其中小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物和星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物上調(diào),海馬炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加,同時(shí)腸道菌群多樣性和豐度的減少,以及腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的主要代謝物的減少[18]。同時(shí)小鼠的前額皮質(zhì)和海馬脂質(zhì)代謝通路紊亂,會(huì)改變腸道菌群,導(dǎo)致白質(zhì)異常和突觸功能障礙,增加腸道炎癥,降低腸道通透性,導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放[19]。研究發(fā)現(xiàn)缺乏膳食纖維的小鼠在出現(xiàn)腸道微生物群改變的同時(shí),會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知能力下降和海馬突觸小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬[20]。而可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物,增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎功能,防止了小膠質(zhì)細(xì)胞的異常吞噬作用,進(jìn)而改善慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激導(dǎo)致類似抑郁的行為[21]。研究表明鼠李糖乳桿菌可減輕可卡因誘導(dǎo)的腸道氧化應(yīng)激和炎癥以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化和運(yùn)動(dòng)[22]。其次微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(Short-chain Fatty Acid,SCFA)與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)系廣泛,豐富的丁酸鹽、丙酸鹽和醋酸鹽可調(diào)節(jié)小鼠中的小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和免疫活化,減輕全身炎癥和氧化損傷[23]。以上均表明腸道微生物可通過免疫調(diào)節(jié)影響神經(jīng)系統(tǒng)。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis,HPA Axis)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分,腸道微生物通過HPA軸來調(diào)控機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),通過母體分離模型研究腸道微生物群在腸道功能受損和生活行為改變中的作用,結(jié)果顯示,母體分離誘導(dǎo)HPA軸改變是導(dǎo)致早期應(yīng)激反應(yīng)異常的關(guān)鍵因素[24]。微生物組成的改變會(huì)影響下丘腦室旁核的基因表達(dá),并在應(yīng)激事件后釋放更多的皮質(zhì)酮,這反過來又會(huì)影響HPA軸的發(fā)育[25]。同時(shí)研究表明壓力和焦慮程度的增高會(huì)影響感知應(yīng)激、胃腸道癥狀、HPA軸的反應(yīng)性[18]。調(diào)節(jié)的HPA軸,可進(jìn)一步改善PSD患者的抑郁癥狀[26]。在無菌小鼠和大鼠上進(jìn)行的研究表明,應(yīng)激不僅改變腸道微生物群,腸道微生物群也改變應(yīng)激反應(yīng)和大腦神經(jīng)化學(xué),使用益生元或益生降低了HPA軸對(duì)急性約束或強(qiáng)迫游泳壓力的反應(yīng)[27]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)有力地證明了腸道微生物群在HPA軸的活動(dòng)中發(fā)揮了重要作用,進(jìn)而影響應(yīng)激反應(yīng)。

微生物代謝產(chǎn)物SCFA可通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與代謝,特別在影響早期大腦發(fā)育、參與細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。其可能會(huì)誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)組蛋白巴豆酰化,影響大腦功能[28]。有學(xué)者提出糞便微生物群移植治療抑郁癥的方法,該方法的提出可能與SCFA有關(guān)[29]。研究表明,組蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDACs)與大腦發(fā)育和一系列神經(jīng)精神疾病有關(guān),包括抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病等[30],而丁酸、丙酸以及乙酸抑制HDACs的活性,促進(jìn)組蛋白的過度乙?；Ｍ瑫r(shí)增加SCFA水平,不僅可以緩解神經(jīng)炎癥,還可以通過抑制海馬神經(jīng)元凋亡改善認(rèn)知衰退和抑郁癥狀[31]。越來越多的證據(jù)支持SCFA在腦-腸軸信號(hào)中的關(guān)鍵作用,這種信號(hào)改變可能會(huì)導(dǎo)致從神經(jīng)發(fā)育障礙,神經(jīng)退行性疾病的中樞神經(jīng)紊亂[32]。

1.2 中醫(yī)理論 中醫(yī)認(rèn)為,人體是一個(gè)有機(jī)的整體,各個(gè)臟腑之間是密切相關(guān)的。脾、胃、腦、大腸、小腸等臟腑之間關(guān)系密切,在生理上、心理上相互協(xié)調(diào),病理上相互影響。腦位于人體上部,腸居于腹部,位于人體下部。

從經(jīng)絡(luò)循行上來看,《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·經(jīng)脈》載:“大腸手陽明之脈,起于大指次指之端……上出于柱骨之會(huì)上……屬大腸;其支抵胃,屬小腸;其支者,以缺盆循頸上頰,至目銳眥……至目?jī)?nèi)眥,斜絡(luò)于顴?！盵33]《難經(jīng)·四十七難》曰:“人頭者,諸陽之會(huì)也。”《重訂通俗傷寒論》云:“胃之支脈,上絡(luò)心腦,一有邪火壅閉,即堵其神明出入之竅,故昏不識(shí)人?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·動(dòng)輸》亦云:“胃氣上注于肺,其悍氣上沖頭者,循咽,上走空竅,循眼系,入絡(luò)腦?！薄饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·經(jīng)別》中也云:“足陽明之正……一上通于心,還系目系?！薄稏|垣試效方》更明確指出“足陽明之別絡(luò)于腦”。這些經(jīng)絡(luò)上的自然聯(lián)系奠定了心腦與腸之間聯(lián)系的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),同時(shí)經(jīng)氣周流全身,聯(lián)系腦腸,不斷進(jìn)行物質(zhì)信息的溝通。除了經(jīng)絡(luò)之外,尚有附屬的經(jīng)筋系統(tǒng)構(gòu)成二者之間的聯(lián)系,手陽明經(jīng)筋“上額角,絡(luò)頭部”,手太陽經(jīng)筋“連目外眥,上額,結(jié)于額角”,由此可見,腦與腸二者之間存在堅(jiān)實(shí)的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系。

腦與脾、胃、腸在精微運(yùn)化中也存在聯(lián)系。《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·經(jīng)脈篇》曰:“人始生,先成精,精成而腦髓生。”《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五癃津液別第三十六》曰:“五谷之津液,和合而為膏者,內(nèi)滲入于骨空,補(bǔ)益腦髓,而下流于陰股?！睆哪X的生理看,由先天精髓所化,同時(shí)也受后天腸所產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)所供養(yǎng),方可發(fā)揮正常生理功能,脾主運(yùn)化,胃主受納,小腸主津,大腸主液,最終精微營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收是在腸腑中完成的,這樣才可充養(yǎng)精髓,進(jìn)而補(bǔ)益于腦?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·靈蘭秘典論篇》曰:“脾胃者,食廩之官,五味出焉。大腸者,傳道之官,變化出焉。小腸者,受盛之官,化物出焉?！蹦c腑化物將所生精微營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過經(jīng)絡(luò)周流布達(dá)全身,充養(yǎng)腦髓[34]。

腦為元神之府、臟腑之主。具有主精神思維、感覺、運(yùn)動(dòng)、記憶和情志的功能,對(duì)五臟所主之神—神、魄、魂、意、志具有統(tǒng)帥作用,是協(xié)調(diào)、控制諸臟器,保持機(jī)體高度統(tǒng)一有序的高級(jí)中樞。心藏神,主神明,為“君主之官”“五臟六腑之大主”,腦代心統(tǒng)神,同時(shí)臟腑相應(yīng),心同時(shí)與小腸相表里,腦與腸共屬于廣義的神?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·宣明五氣論篇》曰:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志。”人體以五臟六腑為本,其中五臟又為根基,元神一分為五,各司五臟生理活動(dòng),以神統(tǒng)之。共同指揮,發(fā)揮正常功用,一統(tǒng)全身,這也是中醫(yī)整體觀念的體現(xiàn)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·平人絕谷》曰:“神者,水谷之精氣也。”闡述了“神”與“水谷”二者相互為用,神明共統(tǒng)的關(guān)系,同時(shí)間接證實(shí)了腦與腸的密切聯(lián)系。腦神不足,過度用腦,精神緊張或抑郁,則易致脾虛,思慮不斷,不思飲食,納食減少;反之,思慮過甚,則傷脾傷神,則令人遲寐、不寐,繼而損及五臟。

2 基于MGBA理論探討PSD發(fā)病機(jī)制進(jìn)展

PSD可誘導(dǎo)腸道微生物的種類及豐度發(fā)生改變,以及微生物代謝產(chǎn)物同樣發(fā)生差異[35]。關(guān)于PSD的研究也越來越聚焦在腸道微生物,以及MGBA在PSD的異常。妙煒等[36]通過將腦卒中抑郁患者的腸道菌群移植至正常SD大鼠,發(fā)現(xiàn)與移植正常人的糞便菌群比較,移植腦卒中患者腸道菌群的大鼠體質(zhì)量下降、快感缺失、活動(dòng)減少等抑郁癥狀更明顯。因此MGBA通路的紊亂可能是導(dǎo)致PSD患者神經(jīng)行為出現(xiàn)的原因。但PSD的發(fā)病是諸多因素共同作用于人體的結(jié)果,其產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜,尚無明確定論?，F(xiàn)有提出的關(guān)于PSD的發(fā)病主要包括生物學(xué)和社會(huì)心理學(xué)兩大機(jī)制[37]。主要包括神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、炎癥反應(yīng)及腦-腸肽等方面[38-39]。目前研究PSD與生物學(xué)因素有相關(guān)性集中于神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及炎癥反應(yīng)等方面[40],包括減少的單胺類物質(zhì)、谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)變化、HPA軸異常、前額皮層回路異常、神經(jīng)可塑性及炎癥介質(zhì)的增多[41-44]。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元主要存在于腦干,神經(jīng)元的軸突經(jīng)過丘腦和基底節(jié)到達(dá)左側(cè)腦葉皮質(zhì),該通路主要調(diào)節(jié)情感功能,腦卒中損傷上述部位可導(dǎo)致單胺類神經(jīng)元的損傷,從而導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少,引起抑郁。研究表明5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(Noradrenalin,NE)水平的降低引起抑郁發(fā)生,5-HT與NE的失調(diào)是抑郁障礙發(fā)生的主要原因[45]。PSD大鼠模型的5-HT、NE、多巴胺(Dopamine,DA)水平下降[46],而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的低水平NE可導(dǎo)致抑郁[47]。臨床上已逐漸將此類遞質(zhì)水平變化作為抑郁障礙診斷生物標(biāo)志物。KRONENBERG等[48]研究發(fā)現(xiàn)針刺治療PSD的可能作用機(jī)制是通過激活“邊緣系統(tǒng)-中腦功能環(huán)路”,上調(diào)杏仁核、下丘腦及海馬等與情緒相關(guān)部位5-HT、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量,進(jìn)而預(yù)防和治療PSD。5-HT再攝取抑制劑治療亦能促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù),使抑郁癥狀迅速改善,縮短PSD病程[49]。腦卒中時(shí)釋放大量谷氨酸(Glutamate,Glu),激活其受體并與之結(jié)合,導(dǎo)致Glu興奮性毒性增強(qiáng),使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增加導(dǎo)致鈣超載,進(jìn)而破壞神經(jīng)元導(dǎo)致抑郁發(fā)生[50]。研究發(fā)現(xiàn)PSD患者Glu水平的升高與抑郁程度成正比[51]。紀(jì)倩等[52]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為,電針可通過增加海馬區(qū)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá),改善Glu循環(huán),維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)Glu生理濃度及清除細(xì)胞外過量Glu,發(fā)揮抗抑郁作用。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)廣泛存在于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),以海馬、大腦皮質(zhì)、小腦等部位含量最高,其能促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)、分化及營(yíng)養(yǎng),從而提高單胺遞質(zhì)水平(如DA、5-HT),促進(jìn)神經(jīng)再生,對(duì)動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知功能具有重要作用[53]。在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn),PSD大鼠海馬內(nèi)BDNF含量明顯降低。而針刺能通過提高BDNF含量,提高患者日常生活能力,改善抑郁癥狀[54-55]。陳韜等[56]發(fā)現(xiàn)PSD造模成功后的大鼠BDNF、原肌球蛋白相關(guān)激酶B(Tropomysin Related Kinase B,TrkB)陽性細(xì)胞數(shù)是顯著減少的;與模型組比較,四關(guān)穴組、太沖穴組及合谷穴組BDNF、TrkB陽性細(xì)胞數(shù)均顯著增高。張英杰等[57]在針刺治療PSD模型大鼠后,其海馬BDNF的表達(dá)明顯增多。

研究迷走通路的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在一些動(dòng)物模型中刺激迷走神經(jīng)可以增加成年海馬神經(jīng)發(fā)生,調(diào)節(jié)與焦慮和抑郁相關(guān)的腦區(qū)NE、DA、5-HT的釋放,以及增加海馬BDNF的表達(dá),改善慢性束縛應(yīng)激動(dòng)物的抑郁樣行為[58]。

炎癥介質(zhì)是參與免疫炎癥反應(yīng)的一類細(xì)胞因子,參與PSD的發(fā)病發(fā)展,如血清超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)、TNF-α、血清IL等[59-60]。拮抗炎癥介質(zhì)表達(dá)或補(bǔ)充外源性抗炎因子,有益于PSD癥狀緩解,而抗PSD治療可引起血清炎癥介質(zhì)變化[61]。各炎癥介質(zhì)通過與自身受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、神經(jīng)遞質(zhì)或HPA軸等相互作用,參與PSD發(fā)病發(fā)展[62]。腦卒中后炎癥介質(zhì)釋放增多并被激活,導(dǎo)致額葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)中的5-HT含量降低,導(dǎo)致PSD的發(fā)病[63]。汪洋等[64]發(fā)現(xiàn)與PSD組比較,電針組和氟西汀給藥組炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-6、TNF-α含量減少;BDNF含量增加,神經(jīng)元明顯增多。

HPA軸是調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的重要通路,與機(jī)體攝食、心理、行為等生命活動(dòng)關(guān)系密切。HPA軸亢進(jìn)導(dǎo)致PSD發(fā)病。腦卒中使炎癥介質(zhì)釋放增多,進(jìn)而刺激HPA軸釋放糖皮質(zhì)激素,使血漿皮質(zhì)醇分泌增加,造成大腦神經(jīng)元持續(xù)損害,進(jìn)而對(duì)患者的情緒、思維等造成影響,誘發(fā)PSD的發(fā)病[65]。肖夏等[66]認(rèn)為抑郁大鼠HPA軸呈激活亢進(jìn)狀態(tài),針刺可下調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮水平,干預(yù)中樞和外周HPA軸的各環(huán)節(jié),進(jìn)而產(chǎn)生良好的抗抑郁作用。而腸道微生物群在HPA軸的活動(dòng)中發(fā)揮了重要作用,進(jìn)而影響應(yīng)激反應(yīng)來調(diào)控PSD的發(fā)病。

因此,MGBA理論能通過各種通路參與PSD的發(fā)病,且與中醫(yī)腦、脾胃、大腸、小腸等臟腑間的聯(lián)系相符,引進(jìn)MGBA理論也可以更全面地闡明PSD的發(fā)病機(jī)制,更符合中醫(yī)的整體觀,更具科學(xué)性、可行性。

3 基于MGBA探討PSD的治療方法

目前對(duì)于PSD的治療,主要有口服抗抑郁藥物、聯(lián)合心理治療等療法。但長(zhǎng)期應(yīng)用抗抑郁藥物會(huì)引起不同程度的嗜睡、全身無力、胃腸道癥狀等不良反應(yīng),且藥物的禁忌證也未得到明確把控。因此,尋求安全有效、穩(wěn)定持久、不良反應(yīng)小的治療方法受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。MGBA近年來在PSD中占據(jù)關(guān)鍵位置,人們?cè)絹碓疥P(guān)注通過調(diào)節(jié)腸道微生物的平衡來治療PSD的手段。

益生菌是一種對(duì)宿主有益的活性微生物,主要有酵母菌、益生芽孢菌、丁酸梭菌、乳桿菌、雙歧桿菌、放線菌等腸道菌群,攝入益生菌可改善腸道菌群的組成和功能,通過相應(yīng)的作用機(jī)制改善機(jī)體。研究發(fā)現(xiàn)益生菌干預(yù)后,眶額皮層接受廣泛的感覺輸入增加,并反過來向涉及情緒處理的區(qū)域投射[67]。通過補(bǔ)充益生菌來對(duì)癲癇[68]、抑郁[69]等神經(jīng)精神疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。其有可能可通過降低TNF-α、IL-6、一氧化氮等炎癥介質(zhì)水平和增加神經(jīng)因子的活性來調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[70],或通過作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸的激活[71],而PSD的發(fā)病與神經(jīng)炎癥、HPA軸的激活、SCFA的變化密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),腦卒中抑郁患者在益生菌治療聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激,其抑郁狀態(tài)、認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能均明顯改善,表明益生菌聯(lián)合低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦PSD確有良好療效[72]。

除此之外,糞便微生物群移植(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)是一種調(diào)節(jié)宿主微生物群的方法,近來臨床研究常使用FMT作為治療疾病的方法[73]。如抑郁癥[74]、代謝綜合征或肥胖、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病、孤獨(dú)癥譜系障礙和帕金森癥等。CHEN等[75]發(fā)現(xiàn),缺血性腦卒中后,腸內(nèi)SCFA水平降低;移植富含SCFA的糞便細(xì)菌,調(diào)整腸道菌群并補(bǔ)充丁酸,是治療缺血性腦卒中的有效方法。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)通過改變腸道微生物群和SCFA可以改善抑郁癥狀[76]。鄭劼等[77]發(fā)現(xiàn)將通過甘麥大棗湯治療后抑郁小鼠的糞便移植到無菌小鼠中,無菌小鼠腦內(nèi)的5-HT水平顯著升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)FMT在短期治療后大大降低了患者的焦慮和抑郁癥狀,并能維持較長(zhǎng)時(shí)間[78]。其有可能通過抑制炎癥反應(yīng)達(dá)到治療效果[79]。

4 小結(jié)

越來越多的證據(jù)表明MGBA的失衡可以影響大腦的發(fā)育和功能,為PSD的發(fā)病機(jī)制及治療方法研究提供了新視角,具有很好的指導(dǎo)價(jià)值,這可能是臨床治療PSD的潛在新靶點(diǎn)[80-83]。目前關(guān)于MGBA與PSD的發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)還有待進(jìn)一步研究。未來可以利用改善胃腸道環(huán)境,調(diào)節(jié)腸道菌群,促進(jìn)脾胃功能的途徑治療PSD,從而減少藥物的使用,雖然目前益生菌、糞便微生物群移植仍處于起步階段,但其可能成為PSD治療的新里程碑。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。