中藥復方治療腰椎間盤突出癥的臨床隨機對照試驗證據(jù)圖

肖想玉 秦曉寬 楊克新,3 魏 戌,3 孫 凱,3 朱立國,3

(1 山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,濟南,250355; 2 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院,北京,100102; 3 中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點實驗室,北京,100102)

腰椎間盤突出癥(Lumbar Disc Herniation,LDH)是一種常見的脊柱退行性疾病,是由于各種原因引起的腰椎間盤纖維環(huán)破裂,髓核突出,進而壓迫神經(jīng)根而導致下腰痛和神經(jīng)根性腰腿痛的臨床綜合征[1]。1項流行病學調(diào)查顯示,LDH好發(fā)于25～55歲人群[2],且男性多發(fā)于女性,發(fā)病部位常為L4～5、L5～S1椎間隙[3]。近年來,隨著社會的發(fā)展和生活方式的改變,LDH的發(fā)病率逐年增高,且患者趨于年輕化[4],極大地影響著患者的工作和生活,也給社會造成了嚴重的經(jīng)濟負擔。

現(xiàn)代醫(yī)學防治LDH主要以緩解臨床癥狀,改善腰椎功能為主要目的,臨床常用的治療方式有手術(shù)治療和非手術(shù)治療[5],手術(shù)治療主要為通過髓核摘除、開窗減壓等方法以緩解神經(jīng)受壓的癥狀[6],但存在醫(yī)療費用較高,容易產(chǎn)生手術(shù)并發(fā)癥及有復發(fā)風險等不足之處[7];非手術(shù)治療則通常以口服藥物、手法整復、康復理療等治療手段為主,與手術(shù)治療比較,非手術(shù)治療創(chuàng)傷小、風險較低[8],患者更加容易接受。有研究表明,80%～90%的患者可通過保守治療治愈,因此目前多以非手術(shù)治療為主[8-9]。LDH屬于中醫(yī)學“腰痛”“痹證”等范疇,主要由于腎陰腎陽虧損而致筋脈失養(yǎng),血運乏力,瘀阻經(jīng)脈而成,故治療應(yīng)以補腎益精、活血化瘀、通經(jīng)止痛為原則[10]?？诜兴帯⒅兴幫夥?、針灸、推拿等均為中醫(yī)的特色治療手段,在保守治療LDH上發(fā)揮著重要作用,其中中藥復方基于整體觀及辨證論治,為患者提出具有針對性的個體化方案[11],具有獨特優(yōu)勢,已有研究證實中藥復方在緩解患者腰痛、改善腰椎功能方面療效肯定,在臨床得到了廣泛應(yīng)用[12],同時也開展了越來越多的相關(guān)隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),但是仍缺少對該領(lǐng)域研究證據(jù)的全面分析。證據(jù)圖是一種新的證據(jù)總結(jié)方法,通過系統(tǒng)總結(jié)所關(guān)注問題的研究的基本特征和結(jié)果,來展示該領(lǐng)域研究的全貌[13]。本研究通過對中英文8個數(shù)據(jù)庫中近十年發(fā)表的中藥復方治療LDH的RCT進行檢索和分析,以圖表的形式表現(xiàn)當前研究的現(xiàn)狀,了解中藥復方治療LDH的優(yōu)勢及存在的問題,以期為該領(lǐng)域后續(xù)研究提供數(shù)據(jù)方面的信息支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine,CBM)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science數(shù)據(jù)庫中中藥復方治療LDH的中英文文獻,檢索日期為2013年1月至2023年2月。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,中文檢索詞包括“腰椎間盤突出癥”“腰椎間盤”“腰腿痛”“腰痛”“腰痹”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”;英文檢索詞包括“Intervertebral Disc Displacement”“Intervertebral Disc Degeneration”“Intervertebral Disk Protrusion”“Traditional Chinese Medicine”“Decoction”“Formula”等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 RCT。

1.2.2 研究對象 符合LDH診斷標準的患者,對年齡、性別、病程、合并疾病、地域、種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組為口服中藥湯劑或中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療,對照組為空白對照、安慰劑對照或常規(guī)西醫(yī)治療對照。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的風險偏倚評估(ROB)1.0工具[14]，對最終納入的文獻進行方法學質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告偏倚等7個方面，分別作出“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”“高偏倚風險”的評價。

1.3 排除標準 重復發(fā)表的文獻;中醫(yī)護理相關(guān)文獻;無法獲得全文的文獻。

1.4 資料提取 由2名研究者按照文獻納排標準獨立進行文獻篩選、信息提取以及交叉核對,通過Note Express V3.7.0.9296文獻管理軟件進行文獻管理,閱讀文題和摘要進行初篩,排除與研究主題明顯不相關(guān)的文獻,再對剩下的文獻閱讀全文進行復篩,在此過程中,記錄排除原因,如遇分歧,由第三方協(xié)助解決,確定最終納入文獻。使用標準化信息提取表提取文獻信息,提取內(nèi)容包括:發(fā)表年份、作者、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標等。

1.5 統(tǒng)計分析 采用文字和圖表相結(jié)合的方式進行數(shù)據(jù)分析。文獻的年度發(fā)表趨勢描述采用折線圖,證據(jù)分布采用氣泡圖,類別比例分布使用餅狀圖及條形圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共獲得相關(guān)文獻12 981篇,通過初篩和復篩最終納入102篇文獻,其中101篇為中文文獻,1篇為英文文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 發(fā)文趨勢 分析2013年1月至2023年2月發(fā)表的102篇中藥復方治療LDH的RCT,文獻發(fā)表數(shù)量總體呈波動性增長的趨勢。見圖2。

圖2 年度發(fā)文趨勢(篇)

2.3 臨床研究規(guī)模 對納入的RCT樣本量進行統(tǒng)計,樣本量最小36例,最大350例。絕大部分研究的樣本量集中在50～100例,其次為100～200例。見表1。

表1 中藥復方治療LDH臨床RCT樣本量

2.4 文獻占比 102篇文獻中,共獲得64個中藥復方,其中關(guān)于獨活寄生湯的RCT最多,各中藥復方治療LDH的RCT發(fā)文量差異較大。見表2。

表2 中藥復方治療LDH的文獻量分析

2.5 研究人群特征 目前研究表明LDH可發(fā)生于各個年齡階段人群(15～90歲),但主要好發(fā)于中老年人,主要發(fā)病年齡集中在20～40歲。3篇研究關(guān)注中藥復方治療LDH合并其他疾病的治療,合并病癥分別為坐骨神經(jīng)痛、椎管狹窄癥、馬尾神經(jīng)損傷。

2.6 中醫(yī)辨證分型 共有64篇研究報告納入患者的證型。見圖3。其中52篇報告證型診斷標準,分別為《中醫(yī)病癥診斷療效標準》《中藥新藥治療腰椎間盤突出癥臨床研究指導原則》《中醫(yī)骨傷科學》《中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學》《中醫(yī)病癥診療標準與方劑選用》《中醫(yī)內(nèi)科學》《中醫(yī)治療腰椎間盤突出癥》《中醫(yī)外科學》《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(中醫(yī)疾病部分)》《腰椎間盤突出癥中醫(yī)診療方案(試行)》《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》《中醫(yī)骨傷科病證診斷療效標準》《中醫(yī)診斷學》《傷寒論》和《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術(shù)語》。

圖3 中藥復方治療LDH的證型分析

2.7 干預(yù)措施 納入的102篇文獻中,干預(yù)措施為單用中藥復方的有15篇,其中獨活寄生湯3篇,石氏理氣固腰湯1篇,石氏溫經(jīng)強腰湯1篇,自擬腰痛方1篇,除痹止痛湯1篇,加減蓯蓉牛膝湯1篇,補腎活血湯1篇,石氏加味逐痰通絡(luò)湯1篇,自擬活血通瘀湯1篇,加減腎附丸1篇,桂枝附子湯加減1篇,甘草附子湯1篇,章氏腰腿痛方1篇。其余87篇均為聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療,聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療根據(jù)使用頻次排序分別為手術(shù)治療25篇,非甾體抗炎藥23篇,牽引治療25篇,功能鍛煉21篇,營養(yǎng)神經(jīng)類藥物15篇,糖皮質(zhì)激素13篇,脫水類藥物12篇,物理因子治療9篇,抗生素類7篇,臭氧治療3篇,鹿瓜多肽注射液1篇,骨瓜提取物1篇,牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液1篇,單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉1篇,鹽酸乙哌立松片1篇。

2.8 療程 對納入的102篇文獻中常用中藥復方的療程進行分析發(fā)現(xiàn),其中98篇文獻報告了療程,多分布在1～4周時間段,可見中藥復方治療LDH的臨床隨機試驗療程普遍較短。見表3。其中有37項RCT進行了隨訪。

表3 中藥復方治療LDH的療程

2.9 結(jié)局指標 102篇文獻中結(jié)局指標過多且差異較大,為了便于分析,本研究將所有指標大致分為以下10類:1)疼痛類指標:視覺模擬評分法(Visual Analog Scale,VAS)評分、腰痛改良日本骨科學會(Modified Japanese Orthopaedic Association,mJOA)評分、麥吉爾疼痛問卷(McGill Pain Questionnaire Short-Form,SF-MPQ)評分量表、疼痛數(shù)字評分法(Numerical Rating Scale,NRS)評分、腰痛、腿痛、麻木刺痛感、腰部及下肢疼痛酸楚感消失時間。2)功能障礙指標:日本骨科協(xié)會評估治療(Japanese Orthopaedic Associationscores,JOA)評分、Oswestry功能障礙指數(shù)問卷表(Oswestry Disability Index,ODI)評分、國際脊髓損傷神經(jīng)分類標準表(American Spinal Injury Association,ASI-A2000)、腰部手術(shù)療效綜合評估標準(Low Back Outcome Scale,LBOS)、直腿抬高試驗、關(guān)節(jié)活動度、腰椎活動度、步態(tài)跛行、步行困難、運動功能評價(最大步行距離及無痛行走距離)、神經(jīng)根功能恢復情況。3)影像學指標。4)臨床療效。5)中醫(yī)證候評分/中醫(yī)癥狀積分。6)血液檢測指標:血清白細胞介素17、白細胞介素6、白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α、β-內(nèi)啡肽、C反應(yīng)蛋白;血清疼痛介質(zhì)內(nèi)皮素1、前列腺素E2、環(huán)氧合酶-2、5-羥色胺;血核因子κBp56,蛋白聚糖酶-4 mRNA表達、自由基代謝;全血黏度。7)安全性指標:不良反應(yīng)/不良事件、并發(fā)癥、三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。8)生命質(zhì)量指標:健康調(diào)查量表36(SF-36)、日常生活能力(ADL)評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、生命質(zhì)量測定量表(QOL)、疲勞量表-14(Fatigue Scale-14,FS-14)等。9)經(jīng)濟學指標:住院時間。10)復發(fā)率。

氣泡圖顯示,常見中藥復方治療LDH的臨床RCT對疼痛類指標、功能障礙指標、臨床療效、安全性指標等方面關(guān)注較多,而對于中醫(yī)證候評分/中醫(yī)癥狀積分、影像學指標、血液檢測指標、生命質(zhì)量指標、經(jīng)濟學指標及復發(fā)率方面關(guān)注較少。見圖4。

圖4 近十年中藥復方治療LDH的RCT臨床評價證據(jù)分布

2.10 文獻質(zhì)量評價 納入的文獻中有56篇采用正確的隨機分配方法,有4篇采用不合理的分組方案,如按就診、入院先后順序等方式,其余文獻僅提及隨機分組,未描述具體方案。所有文獻均未描述分配隱匿方案。所有文獻均未說明盲法,2組治療方案存在較大差異。所有的文獻均報告了預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標,部分文獻報告了失訪、退出等研究的情況。納入的文獻中有1篇文獻報告了樣本量的計算方法。納入的文獻研究質(zhì)量普遍不高,隨機序列的產(chǎn)生風險偏高,分配隱匿方案不清楚,盲法設(shè)計方面存在高風險,絕大多數(shù)文獻無法判斷是否有其他偏倚。見圖5。

圖5 中藥復方治療LDH的RCT偏倚

3 討論

本研究通過對近10年中藥復方治療LDH的RCT進行檢索,最終納入102篇文獻,采用證據(jù)圖的方法,對納入文獻的基本特征、臨床RCT研究樣本量及療程、文獻質(zhì)量評價、辨證分型情況、結(jié)局指標分布等方面進行較為全面的分析,展示中藥復方治療LDH的證據(jù)情況,供后續(xù)中醫(yī)藥臨床試驗參考借鑒。

通過分析納入的文獻,發(fā)現(xiàn)近10年以來,相關(guān)臨床研究發(fā)文量總體呈波動性增長趨勢,且在2020年達到高峰,2023年文獻數(shù)量較少的原因是未納入1年的文獻。說明隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展,中藥臨床研究日益受到重視,中藥復方治療LDH始終保持著較高的關(guān)注度。本研究共獲得64種治療LDH的中藥復方,其中使用頻次最高的為獨活寄生湯加減,其次為身痛逐瘀湯加減、金匱腎氣丸加減等,提示經(jīng)典名方具有良好的臨床使用價值,在緩解LDH癥狀上療效肯定,得到了廣泛應(yīng)用;部分為自擬方且使用頻率較低,且多來源于不同學術(shù)流派產(chǎn)生的秘方、驗方、協(xié)定處方及臨床科研方[15],這些復方都能有效緩解LDH的臨床癥狀,但由于其相關(guān)臨床研究較少,方法學質(zhì)量較低,仍需要更多臨床研究來驗證。這64種中藥復方治療方案中,單個中藥湯劑的研究數(shù)量較少,中西醫(yī)結(jié)合治療占據(jù)所有研究的85%左右,研究的內(nèi)容主要為藥物的有效性和安全性問題,102篇文獻中只有44%既報告了有效性,又報告了安全性指標,且安全性事件的報告不夠規(guī)范,對不良反應(yīng)的發(fā)生情況、處理措施關(guān)注較少,導致難以提供準確的安全性證據(jù)[16],因此,必須重視及規(guī)范臨床RCT安全性研究,才能更科學地指導臨床用藥。

通過對其臨床研究的規(guī)模進行分析,發(fā)現(xiàn)其樣本量多集中在50～100例,占總文獻量的66.67%,未來需要更多大規(guī)模臨床研究來驗證中藥復方治療LDH的療效。同時藥物治療的療程和用藥時長是貫穿治療過程的核心問題之一[17],有研究指出多數(shù)LDH患者經(jīng)保守治療6～12周后癥狀能夠得到改善[18-20],因此指南建議對無顯著神經(jīng)損傷的患者一般推薦保守治療時間為6～12周[21],對納入研究的療程進行分析發(fā)現(xiàn),4篇文獻未明確報告藥物使用療程,76%的研究療程集中在1～4周,表明中藥復方治療LDH相關(guān)RCT療程普遍較短。

本文對102篇文獻進行了方法學質(zhì)量評價,發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量普遍較低。正確實施隨機分組是避免選擇性偏倚的保證[22],納入的文獻中有41%未具體描述隨機序列的產(chǎn)生方法,4%的文獻采用了錯誤的隨機分配方法,隨機序列的產(chǎn)生風險較高;有研究表明,使用不充分的隱匿方法或者隱匿方案不清楚的臨床試驗結(jié)果可能會夸大37%的效應(yīng)估計值[23],本研究納入文獻的分配隱匿均不清楚,也會導致一定的偏倚風險;盲法的使用在一定程度上能夠減少干預(yù)措施實施過程中和結(jié)局指標測量時產(chǎn)生的主觀偏倚[24],納入的文獻中均未提及盲法的使用,對臨床研究的真實性產(chǎn)生了較大影響;對樣本量進行正確的估算可使研究結(jié)果更加真實可靠[25],納入文獻中僅1篇文獻報告進行了樣本量的估算,忽視樣本量的計算,可能會造成假陽性或假陰性的結(jié)果。因此,在臨床研究中需要規(guī)范RCT的設(shè)計,提高中藥復方治療LDH的RCT質(zhì)量,促進中醫(yī)藥國際化推廣。

辨證論治是運用中醫(yī)理論對患者的病癥及舌脈象進行全面分析,辨別疾病的部位及性質(zhì)后,再以此來確立治療方法[26]。在納入的文獻中有64篇報告了患者的中醫(yī)證型,包括26個中醫(yī)證型,其中氣滯血瘀、肝腎虧虛、寒濕型、腎虛血瘀等證型文獻量排名靠前,說明氣血及臟腑功能的失調(diào)與腰痛可能有著密切關(guān)系,腰為腎之府,腎與腰痛聯(lián)系最為緊密[27];其中有52篇文獻在納入標準中明確了證型診斷標準,涉及15個不同的證型診斷標準,其余文獻均未提及證候相關(guān)內(nèi)容,對中藥復方治療不同辨證分型的LDH臨床效果難以明確,所以需要在中醫(yī)藥理論指導下,引用合適的證型診斷標準,對受試者的證型進行嚴格的納入及排除,以便準確判斷在辨證論治條件下中藥復方治療LDH的有效性及安全性,促進中醫(yī)藥研究的規(guī)范性及更好發(fā)展。

臨床研究中,結(jié)局指標的選擇對療效評估有著重要作用。結(jié)局指標主要是指能夠反應(yīng)患者主觀感覺、生理功能變化以及與生存狀態(tài)相關(guān)的指標[28],選擇合適的“有效性試驗核心結(jié)局指標”能夠減少臨床研究的選擇性偏倚,增加研究的一致性及研究價值[29]。在納入的102篇文獻中,對腰腿部疼痛程度、疼痛癥狀消失時間等疼痛類結(jié)局指標,以及腰部和雙下肢的功能障礙指標,目前缺乏統(tǒng)一的評價標準,故難以對其效應(yīng)量進行合并分析,建議臨床科研人員參照COMET提供的相關(guān)核心指標集來選擇結(jié)局指標及指標評價標準,若尚無核心指標集,應(yīng)加快核心指標集的研制工作。

在中醫(yī)藥臨床試驗中,中醫(yī)證候評分/中醫(yī)癥狀積分作為重要的結(jié)局指標之一,本研究納入的文獻中僅有28篇報告了這一結(jié)局指標。隨著中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展,我們提出了病證辨治的科學診療模式,“病”即現(xiàn)代西方醫(yī)學的疾病名稱,“證”即中醫(yī)學的某一證候[30],病證結(jié)合進行中醫(yī)學方藥治療,極大地豐富了現(xiàn)代西方臨床醫(yī)學治療技術(shù),也拓寬了中醫(yī)學辨證論治的視野[31],因此,我們應(yīng)該注重中西醫(yī)結(jié)合的臨床診療方式,關(guān)注中醫(yī)證候?qū)W改善,重視與中醫(yī)證候相關(guān)的結(jié)局指標,為中醫(yī)藥治療方式的臨床療效提供依據(jù),更好凸顯中醫(yī)藥治療優(yōu)勢。此外,納入文獻中大多集中在短期療效上,僅3篇將復發(fā)率作為結(jié)局指標之一,37篇文獻進行了隨訪,對于LDH的遠期療效及預(yù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)注較少,在未來的研究中應(yīng)該對中藥復方治療LDH的復發(fā)率及遠期療效進行評價,增加隨訪時間,進一步評價該治療的有效性及時效性。

4 不足與展望

目前,證據(jù)圖主要集中在少數(shù)幾個發(fā)達國家,在證據(jù)圖的關(guān)注度方面,我國與西方發(fā)達國家還存在很大的差距,尤其是與中醫(yī)藥有關(guān)的證據(jù)圖研究方法,具有很大的發(fā)展?jié)摿32]。本研究首次使用證據(jù)圖的研究方法對中藥復方治療LDH隨機對照試驗研究現(xiàn)狀進行了分析與展示,為優(yōu)化中藥復方防治LDH的方案優(yōu)化提供了參考依據(jù)。本研究仍存在以下不足:1)限定了檢索時間,僅納入近十年的研究進行分析,未通過臨床試驗注冊平臺等其他途徑進行文獻補充,且只針對了RCT,未納入隊列等研究,對研究的結(jié)果以及對結(jié)果的推斷具有一定局限性;2)本研究僅納入了中藥復方治療LDH的相關(guān)臨床研究進行分析,忽視了中醫(yī)藥其他治療手段的研究現(xiàn)狀,對中醫(yī)藥防治LDH的證據(jù)評估不夠全面;3)證據(jù)圖展示內(nèi)容有限,未來需要進一步規(guī)范證據(jù)圖的制作流程,探索更多的呈現(xiàn)方式,使研究內(nèi)容更加全面充實,以及搭建網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫,以便于查找及溯源,促進中醫(yī)藥循證研究的科學性。

利益沖突聲明:無。