中醫(yī)藥治療腰椎間盤突出癥的臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析

秦曉寬 孫 凱,2 孫傳睿 肖想玉,3 魏 戌,2 朱立國,2

(1 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院,北京,100102; 2 中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點實驗室,北京,100102; 3 山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,濟南,250355)

腰椎間盤突出癥(Lumbar Disc Herniation,LDH)是在腰椎間盤突出的病理基礎上,由突出的椎間盤組織刺激和(或)壓迫神經(jīng)根、馬尾神經(jīng)所導致的臨床綜合征,表現(xiàn)為腰痛、下肢放射痛、下肢麻木、下肢無力、大小便功能障礙等[1-3]。因其有致殘的風險,導致缺勤、醫(yī)療資源負擔和其他社會成本顯著增加,給人民帶來了巨大的經(jīng)濟負擔和精神負擔。中醫(yī)藥在減輕LDH患者疼痛、改善功能方面具有獨特優(yōu)勢,且日益受到世界各國的關注[4],相關研究數(shù)量不斷增長,但仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù),阻礙中醫(yī)藥國際化推廣應用。

2005年,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)成立了國際臨床試驗注冊平臺,強調(diào)所有臨床研究在招募首個受試者前均應進行注冊,接受方法學和倫理學的雙重審查,注冊不僅可發(fā)現(xiàn)研究中潛在的問題,從而提高研究質(zhì)量,還可減少不必要的重復[5]。中國臨床試驗注冊中心[6](Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)和美國臨床試驗注冊中心[7](ClinicalTrials.gov)均為國際臨床試驗注冊平臺認證的一級注冊機構(gòu),也是中醫(yī)藥臨床研究注冊的主要平臺。有研究表明,隨著政府對中醫(yī)藥的重視,以及中醫(yī)藥國際影響力上的提升,中醫(yī)藥臨床研究注冊數(shù)量呈增多趨勢[8]。本研究基于ChiCTR和ClinicalTrials.Gov平臺注冊的中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗情況,分析總結(jié)基本特征和報告質(zhì)量,明確中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗注冊現(xiàn)狀,探討如何更好地實現(xiàn)LDH中醫(yī)藥臨床試驗的規(guī)范化,為進一步開展相關臨床試驗提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以ChiCTR和ClinicalTrials.gov2個數(shù)據(jù)庫為檢索平臺。收集與中醫(yī)藥治療LDH相關的臨床注冊研究,中文檢索詞包括:腰椎間盤突出癥、腰突癥、中醫(yī)、中醫(yī)藥、針刺、推拿、中成藥、拔罐、艾灸等;英文檢索詞包括:lumbar disc herniation,Traditional Chinese medicine,TCM,acupuncture,tuina,Chinese patent medicine,cupping,moxibustion等。檢索方式采用基本檢索結(jié)合人工篩選,檢索時間為建庫至2023年5月31日。

1.2 納入標準 1)受試者為LDH確診病例;2)研究類型不限定,干預措施或暴露因素需包含中醫(yī)藥療法;3)發(fā)表語言為中文或英文;4)所屬國家、招募情況等不限定。

1.3 排除標準 1)注冊信息有誤;2)在不同注冊平臺重復注冊的研究僅保留信息較完整的1項;3)注冊已撤回或注銷。

1.4 資料提取 由2名研究者獨立篩選所注冊研究并提取資料,如遇分歧則共同討論或通過與第三方協(xié)商解決。研究篩選時首先通過閱讀題目排除明顯不符合要求的注冊信息,進一步閱讀全文明確是否可以納入。資料提取內(nèi)容包括3方面。1)注冊研究的基本信息:研究題目、注冊號、注冊時間、注冊國家地區(qū)、注冊機構(gòu)、經(jīng)費來源。2)研究內(nèi)容:研究設計類型、研究對象、干預措施、對照措施、主要結(jié)局指標、次要結(jié)局指標、隨機方式、盲法、研究中心數(shù)量、樣本量。3)其他:注冊狀態(tài)、倫理審查等。利用Microsoft Excel 2019錄入數(shù)據(jù),并進行整理統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到相關研究179項,經(jīng)逐級篩選,最終納入的研究為87項,其中在ChiCTR注冊的研究為78項,在ClinicalTrials.Gov注冊的研究有9項。見圖1。臨床試驗均應在開始征募受試者前或納入第1例受試者之前申請注冊,在此之后申請注冊均為補注冊,納入研究中補注冊共6項。

圖1 篩選流程

2.2 納入研究

2.2.1 注冊時間 中醫(yī)藥治療LDH相關臨床試驗注冊數(shù)量偏少,但整體呈上升趨勢。第1個相關研究于2009年在ChiCTR上進行注冊(注冊號:ChiCTR-TRC-09000519)。2010、2011年均無相關臨床研究注冊,2012—2018年注冊量較少但穩(wěn)中有升,2019年起注冊量逐步上升,2021年注冊量較2020年略有下降,2022年注冊數(shù)量最多(18項)。見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗注冊時間分布

2.2.2 注冊地區(qū)及機構(gòu) 87項納入的研究中,7項為韓國研究者注冊,其余均為中國研究者注冊。國內(nèi)共涉及17個省級行政區(qū),其中注冊研究數(shù)量最多的是上海市(28項)和北京市(17項)。見圖3。研究實施機構(gòu)為高校及其附屬醫(yī)院者占78.16%(68/87),其中注冊數(shù)量≥4項的有5家單位:上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(13項)、上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院(6項)、甘肅省中醫(yī)院(5項)、中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院(4項)、北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院(4項)。

圖3 中國中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗注冊地區(qū)分布

2.2.3 經(jīng)費資助 納入研究中有83項獲得經(jīng)費資助,來源主要為地方財政。見圖4。國家財政涉及國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、國家中醫(yī)藥管理局資金;地方財政涉及各省/市衛(wèi)健委、科學技術(shù)委員會、科技廳、中醫(yī)藥管理局及上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心經(jīng)費;有2項研究僅說明來源于課題經(jīng)費,未指出具體來源。

圖4 中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗經(jīng)費資助情況(項)

2.3 納入研究具體特征和質(zhì)量

2.3.1 研究設計類型 納入的87項研究中以干預性研究為主(78項),另有9項觀察性研究。隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)是占比最高(78/87,89.66%)的研究設計類型,另有4項隊列研究,5項單臂研究。

2.3.2 單/多中心和樣本量 納入的87項研究中單中心研究占70.11%(61/87),另有4項研究為2個中心,11項研究為4個中心,5個及9個中心的研究各3項,1項研究為13個中心,此外有4項研究未報告中心數(shù)量。

各研究樣本量為20～1 092例,樣本量≥400例的研究占8.05%(7/87)。見表1。

表1 中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗樣本量分布

2.3.3 干預措施 納入的87項研究干預措施涉及單純手法、針刺、電針、中藥復方口服、中成藥(腰痹通膠囊、金天格膠囊、追風透骨膠囊)、針刀、牽引、中醫(yī)傳統(tǒng)功法、拔罐、艾灸及其組合或聯(lián)合西藥,對照措施主要有西藥(非甾體抗炎藥、腺苷鈷胺)、中成藥、安慰劑、手法、針刺、假針刺等。

2.3.4 結(jié)局指標 納入的87項研究結(jié)局指標可分為7類:1)疼痛或不適:腰痛、腿痛,采用視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)、營養(yǎng)風險篩查(Nutritional Risk Screening,NRS)、簡化McGill疼痛詢問量表測量;2)腰部功能障礙評分:Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry Disability Index,ODI)、日本骨科協(xié)會(Japanese Orthopaedic Association,JOA)評分、改良日本骨科協(xié)會(modified Japanese Orthopaedic Association,mJOA)評分、Roland-Morris功能障礙調(diào)查表(Roland-Morris Disability Questionnaire,RMDQ)。3)影像相關指標:采用X線、CT、MRI測量。4)中醫(yī)相關指標:中醫(yī)證候積分。5)生命質(zhì)量評分:健康調(diào)查量表12(12-item Short Form Health Survey,SF-12)評分、健康調(diào)查量表36(36-item Short Form Health Survey,SF-36)評分。6)抑郁、焦慮情況評估:采用漢密爾頓焦慮量表、Zung焦慮自評量表、Zung抑郁自評量表測量。7)健康狀態(tài):采用歐洲五維健康量表(European Quality of Life Five Dimension Five Level Scale Questionnaire,EQ-5D-5L)測量。此外,部分研究有安全性指標,包括血尿糞常規(guī)、肝腎功能等。

2.3.5 報告質(zhì)量評價 納入的87項臨床研究均有唯一的注冊號,基本填寫了試驗注冊日期、主要次要負責人聯(lián)系方式、注冊標題和研究課題的正式科學名稱、研究類型、納排標準、目標樣本量等信息,相對較完整。有5項研究尚未獲得倫理委員會批準。87.36%(76/87)的研究未報告干預措施的應用頻率及時間,僅22.64%(23/87)的研究報告了主要結(jié)局指標測量的時間點,27.42%(17/62)的研究報告了次要結(jié)局指標測量的時間點,40.23%(35/87)的研究報告了結(jié)局指標的測量方法。

2.3.6 方法學質(zhì)量 納入的RCT中,報告的隨機方法有中央隨機系統(tǒng)法、隨機數(shù)字表法。產(chǎn)生隨機數(shù)字的方式有SPSS軟件、SAS軟件、Microsoft Excel、查隨機數(shù)字表等。5項研究未指出具體隨機方法。盲法方面,有6項研究采用三盲(其中5項研究盲受試者、結(jié)局評價者與統(tǒng)計師,1項研究盲治療師、受試者與結(jié)局評價者),8項研究采用雙盲(盲結(jié)局評價者和統(tǒng)計師或受試者和結(jié)局評價者,1項研究未指出雙盲對象),15項研究為單盲(盲受試者或結(jié)局評價者或統(tǒng)計師),有4項研究說明未使用盲法,49項研究未說明盲法使用情況。

3 討論

3.1 臨床研究基本特征 本研究結(jié)果表明,最早的1項中醫(yī)藥治療LDH的臨床研究注冊于2009年,起步較滯后,注冊總數(shù)僅為87項,數(shù)量偏少,但近年來注冊研究數(shù)量呈上升趨勢,可能與研究數(shù)量增多和研究者臨床試驗注冊意識增強有關。腰痛是全球生產(chǎn)力損失的首要原因,是全球致殘首因[9],而LDH是腰痛最常見的原因之一,據(jù)統(tǒng)計,LDH的發(fā)病率為1%～3%[10],隨著人們工作方式和生活習慣的改變,本病發(fā)病率逐年增高并趨于年輕化。80%～85%的患者首先考慮保守治療,中醫(yī)藥是保守治療的重要組成部分[4],加強中醫(yī)藥相關臨床研究對于改善LDH患者健康具有重要意義。

從注冊區(qū)域來看,目前注冊國家僅有中國和韓國,海外開展中醫(yī)藥治療LDH的研究較少,且國內(nèi)注冊地和研究實施地點主要集中在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū),如上海市、北京市,其他省份雖有注冊,但數(shù)量較少。研究實施負責單位中高校及其附屬醫(yī)院占主體,絕大多數(shù)為中醫(yī)院,可積極與西醫(yī)院進行合作,以促進交流及推廣應用。此外,鼓勵不同地域、不同級別的研究機構(gòu)進行合作,可提高臨床試驗設計、執(zhí)行和解釋結(jié)果的水平,使眾多研究者相互合作、集思廣益,取長補短提高設計方案的科學性和適用性,試驗結(jié)果更加科學、真實、可靠。研究經(jīng)費方面,一半以上的資金來源于政府支持,可見國家對于中醫(yī)藥振興發(fā)展的重視。

從注冊目的來看,納入研究主要評價中醫(yī)藥治療LDH的療效與安全性,今后可在明確中醫(yī)藥安全有效的基礎上,多開展闡釋機制、提高臨床療效方面的研究,以促進中醫(yī)藥國際化推廣應用。從研究類型來看,89.66%為RCT,可見研究者較重視通過更嚴謹?shù)难芯吭O計來獲取高質(zhì)量循證證據(jù),然而需要指出的是設計差、偏倚風險高的RCT結(jié)果可信度不一定優(yōu)于設計、實施良好的觀察性研究。

3.2 臨床研究具體信息 納入的87項研究(91.95%)的樣本量在400例以下,以單中心研究為主。多項研究干預措施為幾種中醫(yī)藥療法疊加,綜合治療屬于復雜干預,研究難度比單一療法大,建議在明確綜合療法中每種療法療效基礎上進行組合,此外綜合療法中單一療法的起效權(quán)重、加入時機也是需要重視的問題。對照組除使用西藥、安慰劑外,不少研究選用中醫(yī)療法,通常合理的對照包括陽性對照(肯定有效且效果已知的干預措施)和陰性對照(肯定無效的治療措施),效果不明的對照結(jié)果將無法解釋。中醫(yī)藥的安全性也是國內(nèi)外關注的重點,然而僅少部分研究設置安全性指標進行評估。

3.3 方法學和報告質(zhì)量 目前注冊的中醫(yī)藥治療LDH臨床研究主要為RCT,其方法學設計和注冊信息的完整性及規(guī)范性有待進一步提升。RCT是公認的評價干預措施的金標準[11]。隨機分組是在人群研究中獲得組間可比性最可靠的方法,只有隨機分組聯(lián)合分組隱匿,才是真正意義上的隨機分組[12],然而多數(shù)研究僅報告了隨機方法,未描述分組隱匿相關信息。盲法是一種蒙蔽治療分組的措施,可以避免患者和試驗人員在評價治療結(jié)果時的主觀因素和偏倚以及安慰劑效應,對主觀結(jié)局如疼痛進行評價時盲法的使用尤為重要,有些研究無法對研究者設盲,但可對結(jié)局評價者及統(tǒng)計師設盲,總之盡可能對所有參與研究的人員使用盲法[13],一半以上的研究未報告盲法使用情況,可能研究者設計時未考慮到或注冊時未仔細填寫。干預措施方面,中醫(yī)藥治療方案多種多樣,多數(shù)研究僅注明干預措施名稱,未指出具體方案,如干預的頻率、持續(xù)時間、療程等,建議參考相關規(guī)范[14-15]詳細報告干預措施細節(jié)。結(jié)局指標方面,十余項研究設置多個結(jié)局指標而無次要結(jié)局指標,臨床試驗中的主要結(jié)局指標一般只有1個,整個臨床試驗應當圍繞這個主要結(jié)局指標來設計,首先要保證主要結(jié)局的分析具有最高的科學性,因此樣本量應當基于主要結(jié)局指標來計算,以保證主要結(jié)局分析具有足夠的把握度[16]。另外主要結(jié)局指標的分析要對假陽性率進行嚴格控制,例如主要結(jié)局指標有多個,或者設置期中分析時,要對顯著性水平α進行校正[17]。部分研究結(jié)局指標描述非常簡略,僅提供結(jié)局名稱,未報告測量工具和測量時間。這些不完整、不規(guī)范的注冊信息無法向其他研究者和公眾公告臨床試驗信息,最終難以實現(xiàn)透明化及提高臨床試驗科學性的目的。

4 結(jié)語

提高中醫(yī)藥治療LDH的循證醫(yī)學證據(jù)質(zhì)量是制訂行業(yè)標準、促進成果轉(zhuǎn)化、臨床推廣應用以及獲得國際認可的必經(jīng)之路[18-19]。臨床試驗注冊作為規(guī)范研究的起始環(huán)節(jié),對于促進臨床試驗質(zhì)量發(fā)揮著關鍵作用[20]。值得一提的是,國際傳統(tǒng)醫(yī)學臨床試驗注冊平臺(International Traditional Medicine Clinical Trial Registry,ITMCTR)于2023年2月正式被世界衛(wèi)生組織臨床試驗注冊平臺接受為一級注冊機構(gòu)[21],相信該平臺的建立將為全球傳統(tǒng)醫(yī)學臨床研究規(guī)范發(fā)展做出重要貢獻。

綜上所述,目前中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗注冊數(shù)量呈上升趨勢,但整體數(shù)量仍偏少,方法學和報告質(zhì)量偏低。因此,呼吁研究者增強注冊意識,優(yōu)化研究方案,完善注冊細節(jié),切實做到中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗信息真實、完整,提高整體臨床試驗質(zhì)量,為推進中醫(yī)藥在LDH應用方面提供高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)。

利益沖突聲明:無。