右美托咪定不同時(shí)段給藥對(duì)小兒開顱手術(shù)麻醉蘇醒質(zhì)量及炎癥反應(yīng)的影響分析

楊迎春，呂紅杰，史曉燕，劉晶晶

1.北京豐臺(tái)醫(yī)院麻醉科，北京 100071；2.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)北京市總隊(duì)醫(yī)院麻醉科，北京 100027

小兒開顱手術(shù)圍手術(shù)期尤其是麻醉恢復(fù)期常出現(xiàn)不配合、煩躁、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[1]；易導(dǎo)致顱內(nèi)高壓、再次出血等嚴(yán)重危害，甚至直接致殘、致死[2]。主要原因：首先患兒身智發(fā)育不全，配合能力差，對(duì)氣管內(nèi)導(dǎo)管耐受差，對(duì)分離焦慮敏感；其次手術(shù)為顱內(nèi)操作，易致顱內(nèi)高壓，表現(xiàn)出神經(jīng)精神等方面癥狀。預(yù)防措施主要為鎮(zhèn)靜下入室、家屬陪同入室及蘇醒、深麻醉下拔管、麻醉恢復(fù)室慢拔管、右美托咪定圍手術(shù)期應(yīng)用等[3]。

右美托咪定在小兒開顱手術(shù)中因應(yīng)用時(shí)機(jī)、應(yīng)用目的不同而有較大區(qū)別：誘導(dǎo)前使用目的主要是術(shù)前鎮(zhèn)靜，方便患兒入室；術(shù)中使用目的主要是術(shù)中喚醒；術(shù)后使用目的主要是橋接術(shù)后麻醉恢復(fù)室鎮(zhèn)靜[4-8]。因此在保障麻醉效果的同時(shí)，如何維持小兒開顱手術(shù)患者麻醉恢復(fù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及降低機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)是值得深入研究的問題。鑒于此，本研究選取200例在北京豐臺(tái)醫(yī)院接受小兒開顱手術(shù)患兒，分別于術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后靜脈泵注右美托咪定，并以生理鹽水作為對(duì)照，比較各組患兒的麻醉蘇醒質(zhì)量、炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)及不良反應(yīng)等指標(biāo)，以期對(duì)右美托咪定在小兒開顱手術(shù)中應(yīng)用的具體時(shí)機(jī)進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2022年8月在北京豐臺(tái)醫(yī)院接受小兒開顱手術(shù)的200例患兒進(jìn)行研究，采用隨機(jī)雙盲法分為4組。每組各50例。術(shù)前組男29例，女21例；年齡1～6歲，平均（4.73±1.07）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18～25kg/m2，平均（22.42±1.57）kg/m2；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)32例。術(shù)中組男27例，女23例；年齡1～6歲，平均（4.95±0.85）歲；BMI 17～25kg/m2，平均（22.37±1.62）kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)33例。術(shù)后組男29例，女21例；年齡1～6歲，平均（4.82±1.08）歲；BMI 18～25kg/m2，平均（22.52±1.38）kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)34例。對(duì)照組男27例，女23例；年齡1～6歲，平均（4.88±0.82）歲；BMI 17～25kg/m2，平均（21.67±1.36）kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)35例。4組患兒的一般資料均符合正態(tài)分布且均衡性良好（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京豐臺(tái)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（倫理審批號(hào)：2017-03-02），患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～6歲；②ASA分級(jí)為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)；③于北京豐臺(tái)醫(yī)院接受腦室引流術(shù)、顱內(nèi)血腫清除術(shù)、腦內(nèi)腫瘤摘除術(shù)、癲癇等手術(shù)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦死亡、腦疝晚期、雙瞳孔散大者；②術(shù)中心跳驟停、心肺復(fù)蘇者；③上呼吸道感染者；④腦干腫瘤和顱咽管瘤等計(jì)劃長(zhǎng)期保留氣管導(dǎo)管者；⑤長(zhǎng)期接受催眠藥物、麻醉性鎮(zhèn)痛藥物及抗焦慮藥物治療者；⑥伴有心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯者；⑦伴有嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能受損者；⑧伴有精神性疾病者；⑨對(duì)右美托咪定過敏者。

1.3 方法

術(shù)前組于麻醉誘導(dǎo)前30min靜脈泵注0.5μg/（kg·h）右美托咪定（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248，生產(chǎn)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：200μg/2ml），手術(shù)開始前停藥；術(shù)中組于手術(shù)開始后靜脈泵注0.5μg/（kg·h）右美托咪定，手術(shù)結(jié)束前30min停藥；術(shù)后組于手術(shù)主要步驟結(jié)束后靜脈泵注0.5μg/（kg·h）右美托咪定，術(shù)畢停藥；對(duì)照組于麻醉誘導(dǎo)前30min泵入同等容量的生理鹽水，所有麻醉操作均由同一組麻醉醫(yī)師執(zhí)行。具體措施：入室后將中心靜脈通路及有創(chuàng)動(dòng)脈監(jiān)測(cè)開放，密切監(jiān)測(cè)患兒各項(xiàng)生命體征及腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index，BIS）。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射0.5μg/kg舒芬太尼（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171，生產(chǎn)單位：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：50μg/ml）、0.04mg/kg咪達(dá)唑侖（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990027，生產(chǎn)單位：江蘇恩華藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5mg/ml）、2mg/kg丙泊酚（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010368，生產(chǎn)單位：西安力邦制藥有限公司，規(guī)格：500mg/50ml）、0.2mg/kg順苯磺阿曲庫(kù)銨（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060869，生產(chǎn)單位：上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：10mg/5ml），2min后接受氣管插管麻醉機(jī)機(jī)械通氣，將呼吸比設(shè)置為1∶2，呼吸頻率設(shè)為15～22次/min，潮氣量設(shè)為8ml/kg，呼氣末二氧化碳分壓（endtidal carbon dioxide tension，PETCO2）維持在30～40mmHg（1mmHg=0.133kPa），吸入氧濃度50%。麻醉維持：靶控輸注丙泊酚，血漿靶濃度控制在3～4μg/ml，瑞芬太尼（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030198，生產(chǎn)單位：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1mg/支）的血漿濃度為4～8μg/ml，BIS控制在40～50；術(shù)中按1∶1輸注羥乙基淀粉（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103690，生產(chǎn)單位：山東齊都藥業(yè)有限公司，規(guī)格：500ml/袋）、乳酸林格液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13023036，生產(chǎn)單位：石家莊四藥有限公司，規(guī)格：500ml/袋），維持中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）在8～10cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）；心率（heat rate，HR）超過基礎(chǔ)值30%給予艾司洛爾（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991059，生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：0.1g/10ml）0.5mg/kg；HR低于基礎(chǔ)值30%或低于50次/min給予阿托品（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020382，生產(chǎn)單位：天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5mg/ml）0.02mg/kg；平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）低于基礎(chǔ)值30%或60mmHg時(shí)，給予去氧腎上腺素（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021175，生產(chǎn)單位：上海禾豐制藥有限公司，規(guī)格：10mg/ml）0.05mg/次；MAP高于基礎(chǔ)值30%給予鹽酸烏拉地爾（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123353，生產(chǎn)單位：河北一品制藥股份有限公司，規(guī)格：25mg/5ml）2mg/次；根據(jù)術(shù)中變化每隔1.0～1.5h對(duì)動(dòng)脈血?dú)膺M(jìn)行復(fù)查，根據(jù)復(fù)查結(jié)果對(duì)潮氣量、呼吸頻率、電解質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，必要時(shí)輸注紅細(xì)胞懸液。完成頭皮縫合后停止丙泊酚及瑞芬太尼。術(shù)后入麻醉恢復(fù)室拔管。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 記錄4組患兒的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分及拔管時(shí)間 其中Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分判定標(biāo)準(zhǔn)：煩躁、不安靜計(jì)1分；安靜合作計(jì)2分；嗜睡但可聽從指令計(jì)3分；睡眠狀態(tài)但可喚醒計(jì)4分；睡眠狀態(tài)，較強(qiáng)刺激才可反應(yīng)且反應(yīng)遲鈍計(jì)5分；深睡狀態(tài)，呼喚不醒計(jì)6分[4]。拔管標(biāo)準(zhǔn)：①潮氣量≥6ml/kg；②呼吸節(jié)律正常，呼吸頻率≥13次/min；③咳嗽、吞咽反射恢復(fù)；④吸空氣10min以上血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）>90%；⑤呼之可睜眼。

1.4.2 血流動(dòng)力學(xué) 記錄4組患兒麻醉誘導(dǎo)前安靜狀態(tài)下（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后5min（T2）的MAP、HR。

1.4 3 炎癥反應(yīng) 于不同時(shí)間點(diǎn)取患兒靜脈血4ml，離心5min（3000轉(zhuǎn)/min，半徑6cm），取上清液用于檢測(cè)，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，儀器選用雅培C8000型全自動(dòng)生化分析儀；白細(xì)胞介素（interleukin）-6利用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，儀器選用貝克曼DXI800化學(xué)發(fā)光分析儀。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察并記錄4組患兒是否出現(xiàn)呼吸抑制、心動(dòng)過緩、惡心嘔吐等不適癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism 8.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，總體間比較采用單因素方差分析，組間比較采用Tukey檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分及拔管時(shí)間比較

術(shù)前組、術(shù)中組、術(shù)后組患兒T0時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)前組、術(shù)中組患兒不同時(shí)點(diǎn)的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分及拔管時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后組患兒T1、T2時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均比T0時(shí)點(diǎn)高，且比同期術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組高，拔管時(shí)間長(zhǎng)于術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖1。

圖1 4組患兒不同時(shí)點(diǎn)的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分及拔管時(shí)間比較

2.2 血流動(dòng)力學(xué)比較

4組患兒T0時(shí)點(diǎn)的MAP、HR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組患兒不同時(shí)點(diǎn)的MAP、HR相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后組患兒T1、T2時(shí)點(diǎn)的MAP、HR均比T0時(shí)點(diǎn)低，且比同期術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見圖2。

圖2 4組患兒不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)比較

2.3 炎癥反應(yīng)比較

4組患兒T0時(shí)點(diǎn)的CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組患兒不同時(shí)點(diǎn)的CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后組患兒T1、T2時(shí)點(diǎn)的CRP、TNF-α、IL-6水平均比T0時(shí)點(diǎn)高，且比同期術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖3。

圖3 4組患兒不同時(shí)點(diǎn)炎癥反應(yīng)比較

2.4 不良反應(yīng)

4組患兒不良反應(yīng)總體發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且及時(shí)給予對(duì)癥處理后癥狀均緩解或消失，見表1。

表1 4組患兒不良反應(yīng)情況比較[n（%），n=50]

3 討論

正常情況下，腦血管可通過自行調(diào)節(jié)、改變血管阻力維持腦灌注壓在一定范圍內(nèi)，從而維持穩(wěn)定的腦血流量，但在手術(shù)、麻醉、創(chuàng)傷、藥物等因素影響下，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能逐漸降低或喪失，腦灌注壓發(fā)生改變，一定程度上破壞血-腦脊液屏障，增高顱內(nèi)壓，損傷腦組織[9]。

右美托咪定具有高效的鎮(zhèn)靜催眠作用，且患者可被言語(yǔ)刺激喚醒，在鎮(zhèn)靜催眠過程中無(wú)明顯呼吸抑制；同時(shí)具有降低炎癥反應(yīng)、多器官保護(hù)功能，在神經(jīng)外科、麻醉科、ICU都得到非常廣泛的應(yīng)用[10-11]。右美托咪啶屬于高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑之一，可通過作用于藍(lán)斑核α2受體及激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，使患者維持非快動(dòng)眼Ⅲ期自然睡眠狀態(tài)，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、降低應(yīng)激反應(yīng)等作用[12]；其分布半衰期為5～10min，清除半衰期為2～3h。本研究中，術(shù)前組、術(shù)中組、術(shù)后組患兒T0、T1、T2時(shí)點(diǎn)的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分均比對(duì)照組高，可見相比生理鹽水，圍手術(shù)期使用右美托咪定有助于抑制因氣管拔管誘發(fā)的躁動(dòng)。術(shù)前組、術(shù)中組患兒不同時(shí)點(diǎn)的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分及MAP、HR比較未見明顯差異，但術(shù)后組患兒T1、T2時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分較高，拔管時(shí)間較長(zhǎng)，MAP、HR較低，表明在患兒開顱手術(shù)的術(shù)前、術(shù)中右美托咪定對(duì)麻醉恢復(fù)期血流動(dòng)力學(xué)影響較小，蘇醒質(zhì)量及鎮(zhèn)靜質(zhì)量較佳，但術(shù)后會(huì)延長(zhǎng)拔管時(shí)間，影響蘇醒質(zhì)量。右美托咪定可抑制氣管拔管造成的應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制在于其可選擇性地興奮中樞孤束核突觸后α2受體，降低交感神經(jīng)張力，提高壓力感受性反射及迷走神經(jīng)心臟反射，減少及抑制去甲腎上腺素的釋放，進(jìn)而降低血漿中兒茶酚胺水平，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)，降低神經(jīng)元損傷[13-15]。右美托咪定發(fā)揮鎮(zhèn)靜效果的可能機(jī)制[16-20]：①通過G蛋白介導(dǎo)產(chǎn)生3種效應(yīng)：a.阻礙神經(jīng)末梢鈣離子內(nèi)流，降低及避免遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而促進(jìn)突觸前抑制的產(chǎn)生；b.激活鉀離子通道，加快鈣離子的外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，進(jìn)而誘發(fā)突觸后抑制；c.阻礙腺苷酸環(huán)化酶及細(xì)胞內(nèi)cAMP聚集。②降低交感神經(jīng)活性程度，抑制交感神經(jīng)張力，抑制去甲腎上腺素的分泌及釋放，減弱突觸后膜的興奮性，減少中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出。

近年來(lái)，隨著神經(jīng)外科手術(shù)的不斷發(fā)展及加速康復(fù)外科的普及，對(duì)開顱手術(shù)麻醉管理也提出越來(lái)越高的要求。小兒開顱手術(shù)麻醉管理包含術(shù)前鎮(zhèn)靜、術(shù)中神經(jīng)檢測(cè)、術(shù)中喚醒、無(wú)嗆咳拔管、術(shù)后鎮(zhèn)靜等要點(diǎn)。即使采取優(yōu)質(zhì)的麻醉管理、微創(chuàng)的手術(shù)操作，小兒開顱手術(shù)仍無(wú)可避免地造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，促使大量炎性因子產(chǎn)生，同時(shí)破壞血-腦脊液屏障，部分炎癥因子可募集外周血中的炎癥細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)聚集，且血-腦脊液屏障的破壞進(jìn)一步加重這一進(jìn)程，最終導(dǎo)致中樞神經(jīng)細(xì)胞受損、死亡，加重腦水腫及顱內(nèi)炎癥反應(yīng)。CRP是一種炎癥反應(yīng)蛋白，可清除機(jī)體壞死組織并清除機(jī)體異物，炎癥反應(yīng)早期呈高表達(dá)，可作為反映炎癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)；TNF-α是中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，多由活化的巨噬細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的生成、聚集及釋放；IL-6可破壞血-腦脊液屏障，誘發(fā)腦水腫，增加腦損傷程度，參與炎癥性損害過程。CRP、TNF-α及IL-6等炎性因子的急性時(shí)相反應(yīng)程度變化與腦組織受損程度呈正相關(guān)，可反映繼發(fā)性腦損傷程度。本研究中，術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組患兒不同時(shí)點(diǎn)的CRP、TNF-α及IL-6水平比較未見明顯差異；術(shù)后組患兒T1、T2時(shí)點(diǎn)的CRP、TNF-α及IL-6水平均比T0時(shí)點(diǎn)高，且比同期術(shù)前組、術(shù)中組、對(duì)照組高，可見術(shù)前、術(shù)后使用右美托咪定有利于抑制開顱手術(shù)患兒的炎性應(yīng)激反應(yīng)，改善腦代謝紊亂狀態(tài)，這歸因于右美托咪定可避免因有害刺激而造成的機(jī)體交感興奮，利于激活膽堿能抗炎通路，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，避免過度分泌炎性介質(zhì)，減低海馬組織中凋亡蛋白酶caspase-3含量，進(jìn)而發(fā)揮降低顱內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用。從安全角度而言，術(shù)前組、術(shù)中組、術(shù)后組不良反應(yīng)總體發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以惡心、嘔吐為主，均未見呼吸抑制，且及時(shí)給予對(duì)癥處理后癥狀均緩解或消失，可見右美托咪定的用藥安全性較高，患者可耐受。

綜上所述，于小兒開顱手術(shù)不同時(shí)段給予右美托咪定均未見明顯不良反應(yīng)，術(shù)前、術(shù)中給予右美托咪定對(duì)麻醉恢復(fù)期血流動(dòng)力學(xué)、炎癥反應(yīng)影響較小，蘇醒質(zhì)量及鎮(zhèn)靜質(zhì)量較佳，但術(shù)后泵注可延長(zhǎng)拔管時(shí)間。