Graves病合并自身免疫性肝病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃 蝶,張鑫赫,佟 靜,林旭勇,李異玲

甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致肝損傷的原因有甲狀腺激素增多引起的損傷、抗甲狀腺藥物治療引起的藥物性肝損傷(DILI)及可能合并的其他肝臟疾病等[1,2]。Graves病(Graves' disease,GD)是一種全身性自身免疫性疾病,也是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的表現(xiàn)形式。2010年一項研究報道,另一種自身免疫性疾病,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等在GD患者的發(fā)生率為9.7%,在橋本甲狀腺炎的發(fā)病率為14.3%[3]。近年來,部分文獻(xiàn)報道了GD合并自身免疫性肝病,尤其是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH),但合并原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)或合并重疊綜合征(overlap syndrome,OS)的情況還比較少見。本文報道了1例GD患者在治療期間反復(fù)出現(xiàn)肝功能異常,經(jīng)肝活檢組織病理學(xué)檢查證實其合并PBC-AIH OS,經(jīng)積極治療后病情明顯緩解。

1 病例摘要

患者女,68歲。主因“惡心嘔吐1月,皮膚眼黃半月”于2020年12月17日入院。

患者于1月前無明顯誘因出現(xiàn)惡心嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物,伴心悸、頭暈,無發(fā)熱,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療未見好轉(zhuǎn)。半月前出現(xiàn)眼黃和皮膚發(fā)黃,伴皮膚瘙癢,尿色加深,大便色淺,無乏力、腹痛,飲食睡眠差。近1月來體質(zhì)量減輕4 kg。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史,否認(rèn)高血壓、糖尿病病史,否認(rèn)飲酒和用藥史。查體：血壓148/82 mmHg。神志清楚,營養(yǎng)中等,皮膚及鞏膜黃染,無突眼,甲狀腺無腫大且未聞及血管雜音。心率102次/分,腹軟,無壓痛、反跳痛,肝脾肋下未觸及。實驗室檢查：血清AST 475 U/L,ALT 297 U/L,ALP 112 U/L,GGT 125 U/L,ALB 32 g/L,TBIL 324 μmol/L,DBIL 254 μmol/L;血清FT4 34 pmol/L,FT3 10 pmol/L,TSH 0.0093 mIU/L,TPOAb >1000 IU/mL,TGAb 140 IU/mL,TRAb 40 IU/L; PT 17 s (PTA 58%),APTT 43 s,INR 1.4;血常規(guī)、腎功能、腫瘤標(biāo)志物、免疫球蛋白(IgG/M/A)均未見異常;自身免疫抗原抗體譜和甲乙丙型肝炎病毒標(biāo)記物均為陰性。超聲檢查提示甲狀腺腺體回聲減低不均勻,肝實質(zhì)回聲粗糙,膽囊壁略增厚;肝臟硬度檢測(LSM)為19 kPa;MRI提示膽囊炎;膽道MRCP未見膽道梗阻。臨床診斷：GD,肝損傷原因待查。給予護(hù)肝、退黃、控制心率等治療。在住院治療第6天,因黃疸不退,行雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療1次,顯著降低了血清膽紅素水平。同時,給予甲強龍40 mg靜脈滴注3 d,再20 mg靜脈滴注3 d,血清TBIL 85 μmol/L,DBIL 68 μmol/L。住院18 d,患者癥狀好轉(zhuǎn),復(fù)查肝功能,血清AST 83 U/L,ALT 184 U/L,ALP 104 U/L,GGT 232 U/L,TBIL 65 μmol/L,DBIL 55 μmol/L,出院。出院后,繼續(xù)給予甲潑尼龍20 mg.d-1口服,每兩周減1片至停。另給予雙環(huán)醇和熊去氧膽酸口服治療。

針對甲狀腺素毒癥,內(nèi)分泌科醫(yī)師評估后建議待肝功能好轉(zhuǎn)后行131I治療。但是,患者出院后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受甲巰咪唑口服?；颊咴V服藥1個月后復(fù)查肝功能正常,甲狀腺素水平恢復(fù)正常?；颊呃^續(xù)服藥2個半月后復(fù)查肝功能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高而停用甲巰咪唑,口服護(hù)肝藥,2周和4周后再次復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶和甲狀腺素升高,患者遂于2021年4月21日第二次住入我院。查體無新的異常。血清AST 212 U/L,ALT 84 U/L,ALP 137 U/L,GGT 194 U/L,ALB 32 g/L,TBIL 30 μmol/L,DBIL 21 μmol/L;血清FT4 24 pmol/L,FT3 8 pmol/L,TSH 0.0009 mIU/L,TPOAb 183 IU/mL,TGAb 18 IU/mL;血常規(guī)、腎功能、腫瘤標(biāo)志物、免疫球蛋白、凝血功能均未見異常;自身抗體譜仍為陰性。肝膽脾超聲檢查未見明顯改變。入院第3天經(jīng)患者和家屬簽署知情同意書后,行肝活檢,病理學(xué)檢查提示大部分肝組織匯管區(qū)擴張,中度至重度界面炎,可見密集的淋巴細(xì)胞聚集,并包繞膽管。靜脈周圍(腺泡區(qū)3)細(xì)胞壞死,肝細(xì)胞板破裂,淋巴細(xì)胞浸潤。MUM1免疫組化染色顯示門脈區(qū)漿細(xì)胞浸潤明顯。CK7染色顯示門脈周圍肝細(xì)胞和匯管區(qū)發(fā)生強烈的膽管反應(yīng)(圖1)。根據(jù)臨床特征和肝組織學(xué)表現(xiàn),最后診斷為GD,AIH-PBC OS,給予熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療,即甲潑尼龍40 mg.d-1口服,每兩周減一片,最后4 mg維持。UDCA 0.25 g口服,3次/d。1個月后加入嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)0.5 g.d-1,患者無不適。2周后加量至0.75 g.d-1,最后1.0 g.d-1維持。在肝功能恢復(fù)以后,接受了放射性131I治療,1周后甲狀腺功能恢復(fù)正常?；颊呋謴?fù)良好,連續(xù)6個月復(fù)查肝功能均正常,甲狀腺功能基本正常,加用左甲狀腺素鈉片治療甲狀腺功能減退癥,目前仍在密切隨訪。

圖1 肝組織病理學(xué)表現(xiàn)A：肝組織匯管區(qū)擴張,中度至重度界面炎,可見密集的淋巴細(xì)胞聚集,并包繞膽管(HE,200×);B：靜脈周圍(腺泡區(qū)3)壞死,肝細(xì)胞板破裂,淋巴細(xì)胞浸潤(HE,200×);C：門脈區(qū)漿細(xì)胞浸潤明顯(MUM1染色,200×);D：門脈周圍肝細(xì)胞和匯管區(qū)發(fā)生強烈的膽管反應(yīng)(CK7染色,200×)

2 討論

肝功能異常在新診斷和未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者較為常見,其發(fā)生率為15%～78%[4-6],可發(fā)生于各年齡段,女性多見。AIH是一種復(fù)雜的免疫功能紊亂介導(dǎo)的慢性炎癥性肝病,主要發(fā)生于中年女性。AIH患病率逐漸升高。最近的一項薈萃分析總結(jié)了AIH的全球患病率為17.44/10萬[7]。AIH的臨床特點包括血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高、高IgG血癥、血清自身抗體陽性,組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤和界面性肝炎[8]。GD與AIH關(guān)系密切,兩者合并時抗核抗體通常呈陽性[9]。肝酶升高水平會因甲狀腺疾病而差異很大。如果最初的肝酶異常歸因于甲狀腺功能亢進(jìn),那么AIH的診斷可能會延遲[10,11],可能在免疫抑制治療周期停止后或治療過程中才變得明顯[12]。研究發(fā)現(xiàn),10.2%～13.6%AIH患者自身抗體陰性,約10% IgG水平正常[13]。所以,自身抗體陰性和IgG正常也不能排除AIH,這極大地增加了AIH的診斷難度,通常需要肝組織穿刺活檢才能明確。

PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病,其特征是慢性和破壞性的小膽管肉芽腫性淋巴細(xì)胞性膽管炎,血清學(xué)標(biāo)志是抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies,AMA)陽性和IgM升高[14]。據(jù)報道16.3%甲狀腺疾病與PBC相關(guān)。PBC患者橋本甲狀腺炎患病率為10.2%～20.4%,GD患病率為1.6%～3.2%,但甲狀腺疾病的存在并不影響肝臟疾病的發(fā)生或PBC的自然史[15,16]。甲狀腺疾病與AMA陰性的PBC患者相關(guān)性顯著高于AMA陽性的PBC患者[15]。當(dāng)GD合并膽汁淤積性黃疸時,PBC的存在應(yīng)當(dāng)考慮[17]。這時,AMA可能為陰性[9]。另外AIH是PBC最常見的肝內(nèi)合并癥,AIH患者存在膽汁淤積時,應(yīng)排除OS的可能性[18]。PBC、AIH和GD的發(fā)病機制都是系統(tǒng)性免疫功能紊亂、遺傳因素和環(huán)境因素之間相互作用造成的,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4可能在三種疾病發(fā)病機制中起重要作用[19-21]。然而,具體機制尚不清楚,需要進(jìn)一步的研究和探討。

當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并嚴(yán)重的肝損傷時,血液濾過吸附治療和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有助于對重度甲狀腺功能亢進(jìn)癥的控制和肝病的恢復(fù),從而能夠安全的使用131I治療。131I是肝功能不全患者的首選治療方法[22],同時也是治療抗甲狀腺藥物引起的嚴(yán)重肝毒性患者的有效方法[23]。手術(shù)是甲狀腺毒癥伴肝功能不全患者的可接受的治療方案,手術(shù)后患者甲狀腺功能正常狀態(tài)的恢復(fù)比放射性碘治療更快,但根據(jù)肝功能不全的嚴(yán)重程度,可能會增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險[24]。本例患者在充分改善肝功能后進(jìn)行了131I治療,目前甲狀腺功能亢進(jìn)癥已治愈。糖皮質(zhì)激素是AIH的一線治療藥物,MMF已被證明在誘導(dǎo)和持續(xù)緩解方面作為一線治療是安全有效的,但目前它主要作為對一線藥物治療應(yīng)答不完全或不耐受的二線治療[8,25]。UDCA適用于所有肝臟生化水平升高的PBC患者[26]。本例患者在接受糖皮質(zhì)激素、MMF和UDCA治療后癥狀得到明顯的緩解,隨訪發(fā)現(xiàn)恢復(fù)良好。

綜上所述,當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者出現(xiàn)肝功能不全或膽汁淤積,尤其是反復(fù)出現(xiàn)時,需要首先排除其他原因,例如藥物、病毒性疾病。即使血清自身抗體陰性,也應(yīng)該早期考慮可能伴隨的自身免疫性肝病,并盡早行肝活檢,以便更好地診斷和治療。